L hypoglycémie chez le patient non diabétique

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1 ARTICLE DE REVUE MIG 681 Démarche diagnostique et causes L hypoglycémie chez le patient non diabétique Dr méd. Bénédicte de Kalbermatten a, Dr méd. Sarah Malacarne a, Dr méd. Christel Tran b, Dr méd. Jaafar Jaafar a, Prof. Dr méd. Jacques Philippe a a Service d endocrinologie, diabétologie, hypertension et nutrition, Département de spécialités de médecine, Hôpitaux universitaires de Genève b Centre des maladies métaboliques moléculaires, Département médico-chirurgical de pédiatrie, Centre hospitalier universitaire vaudois Un deuxième article sur «L hypoglycémie chez le patient diabétique» paraîtra dans le prochain numéro du FMS. L évaluation d une hypoglycémie non diabétique passe en premier lieu par une anamnèse précise et détaillée auprès du patient. Une fois suspectée, l hypoglycémie doit absolument être documentée par la triade de Whipple. Les médicaments, l insuffisance hépatique, rénale, cardiaque et surrénalienne, la dénutrition, le sepsis et la chirurgie bariatrique sont les étiologies les plus fréquentes. Une démarche diagnostique structurée est indispensable. Introduction Dans la pratique quotidienne l hypoglycémie est la plupart du temps iatrogène sur prise d insuline ou d antidiabétiques oraux; sa reconnaissance ainsi que son traitement sont bien connus. Les hypoglycémies spontanées chez le patient non diabétique sont plus rares et représentent un défi diagnostique. En effet, s il est aisé d identifier les symptômes végétatifs (pâleur, palpitation, tremblement, anxiété, faim, transpiration, asthénie, ) puis neuroglycopéniques (trouble cognitif, agitation, amnésie, trouble de l état de conscience, convulsion, coma, ) de l hypoglycémie, il l est beaucoup moins d en déterminer sa cause en l absence de traitement hypoglycémiant. Les hypoglycémies répétées et prolongées sont grevées d une morbidité et d une mortalité élevées [1]. L identification de cette pathologie est donc fondamentale. Comme nous le verrons c est uniquement une approche progressive et structurée qui permet un diagnostic conclusif et par conséquent une prise en charge thérapeutique adaptée. Bénédicte de Kalbermatten Mécanismes de contre-régulation et définition Le glucose est le principal substrat métabolique nécessaire au fonctionnement du cerveau en condition physiologique: 150 gr d hydrates de carbone par jour en sont nécessaires. Les réserves en glycogène étant faibles, un apport continu depuis la circulation est indispensable à son fonctionnement. De multiples mécanismes de contre-régulation préviennent et corrigent rapidement toute hypoglycémie en situation normale. Les étapes de cette contre-régulation sont chronologiquement, une inhibition de la sécrétion d insuline, une sécrétion de glucagon et de catécholamines puis, en cas d hypoglycémie prolongée, d hormone de croissance (GH) et de cortisol. Cette adaptation physiologique permet de rétablir l euglycémie. Compte tenu de la multitude des mécanismes physiologiques de

2 ARTICLE DE REVUE MIG 682 défense, l hypoglycémie chez le non diabétique doit par conséquent être considérée comme un «red flag» et son évaluation méticuleuse est nécessaire [1, 3]. Stricto sensu l hypoglycémie est définie par une valeur de glucose suffisamment basse pour causer des signes/ symptômes glycopéniques. Ceux-ci sont cependant peu spécifiques, tout comme une glycémie plasmatique peut être artéfactuelle. Chez l individu sain, les premiers symptômes végétatifs poussant à l ingestion de sucres surviennent vers 3 mmol/l et les symptômes neuroglycopéniques dès 2,8 mmol/l [4]. Dès lors, la sécrétion endogène d insuline est supprimée. Néanmoins, bien qu utilisées comme telles, ces valeurs ne sont qu indicatives et varient d un individu à l autre. En conséquence, il est difficile de déterminer avec exactitude une valeur unique définissant catégoriquement l hypoglycémie. Pour ces raisons, la documentation d une triade dite «de Whipple» associant une glycémie veineuse anormale à jeun (définie comme <2,8 mmol/l), des symptômes d hypoglycémie et leur résolution avec la prise de glucides, est donc indispensable au diagnostic de l hypoglycémie non diabétique. En l absence de cette dernière, le patient peut être exposé à des investigations inutiles, coûteuses, potentiellement compliquées et non diagnostiques [3]. A noter que seule la valeur plasmatique de la glycémie est fiable; les glucomètres capillaires étant souvent imprécis à des valeurs de glycémie basses. A noter qu une glycémie supérieure à 3,9 mmol/l en présence de symptômes végétatifs indique que ceux-ci ne sont pas dûs à une hypoglycémie [3]. D autre part, un abaissement asymptomatique de la glycémie à jeun (entre 3 et 4 mmol/l) chez le patient sain non diabétique est fréquent et n est pas à considérer comme pathologique. Démarche diagnostique et étiologie Devant la suspicion clinique d une hypoglycémie non diabétique, il convient en premier lieu d obtenir une anamnèse détaillée et un examen physique dirigé auprès du patient. L historique doit notamment déterminer l horaire des hypoglycémies: à jeun, en postprandial (réactives) ou lors d exercice? Cette démarche initiale va aider le clinicien à catégoriser son patient en individu «malade» ou «apparemment sain» [3]. Patient «malade» Ce premier sous-groupe réunit les patients chez qui l histoire et l examen physique détaillés font ressortir une maladie intercurrente sous-jacente. L hypoglycémie dans cette population est souvent multifactorielle et est un marqueur de mauvais pronostic et de mortalité augmentée [1, 4]. La prise en charge repose sur un apport suffisant en glucose et le traitement de la pathologie sous-jacente. La première cause à évoquer est la prise de médicaments ou toxiques hypoglycémiants. Hormis les antidiabétiques hypoglycémiants usuels, de nombreux autres médicaments ont été décrit à l origine d hypoglycémies. Cependant l évidence solide de ces associations est sujette à caution (tab. 1). Une consommation d alcool est également à rechercher. En effet, l alcool inhibe la néoglucogenèse et non la glycolyse exposant ainsi le patient, diabétique ou non, à un risque accru d hypoglycémies particulièrement lors d une période de jeûne prolongée, le maintien de la glycémie dépendant essentiellement de la néoglucogenèse; c est une cause relativement fréquente d hypoglycémie aux urgences. Le bilan doit ensuite rechercher une maladie aiguë sévère telle une insuffisance rénale, hépatique ou cardiaque, un sepsis de toute cause et une dénutrition. La défaillance hépatique inhibe la gluconéogenèse hépatique et provoque typiquement des hypoglycémies à jeun, tandis que dans l insuffisance rénale la clairance de l insuline est diminuée tout comme la mobilisation de précurseurs nécessaires à la gluconéogenèse. Le mécanisme de l hypoglycémie dans la défaillance cardiaque n est lui pas élucidé [1]. Le cortisol et le GH sont impliqués dans le mécanisme de contre-régulation de l hypoglycémie durant le jeûne prolongé; une insuffisance cortico-surrénalienne ainsi qu une carence en GH doivent donc également être suspectées et recherchées. Heureusement, le florilège d autres symptômes associés à ces pathologies nous oriente dans le diagnostic [1]. Dans les causes rares d hypoglycémies non diabétiques retrouvées chez le sujet «malade» mentionnons encore les tumeurs extra-pancréatiques («non-islet cell tumor [NICT]») sécrétant de la «big insulin-like growth factor II» (Big-IGF-II). Ces tumeurs sont la plupart du temps solides, de grande taille et d origine mésenchymateuse ou épithéliale. L hypoglycémie résulte de l ac- Tableau 1: Causes médicamenteuses d hypoglycémies. 1. Insuline ou insulino-sécrétagogues (sulfonylurée, glinide) 2. Médicaments autres Certitude d association modérée: quinine, pentamidine, gatifloxacine, cibenzoline, indométacine, glucagon (lors d endoscopie) Certitude d association faible: lithium, chloroquineoxaline sulfonamide, propoxyphène/ dextropropoxyphène Certitude d association très faible: IEC, sartan, bêta-bloquant, lévofloxacine, mifépristone, disopyramide, sulfaméthoxazole/triméthoprime, héparine, 6-mercaptopurine Abréviation: IEC = inhibiteurs de l enzyme de conversion.

3 ARTICLE DE REVUE MIG 683 tivité «insulin-like» de la Big-IGF-II par stimulation des récepteurs à l insuline. La sécrétion de GH étant inhibée les taux sanguin d IGF-I sont bas [1, 3, 6]. La production endogène d insuline est elle supprimée avec donc une constellation biologique d hypoglycémie hypoinsulinique (fig. 1). Sa prise en charge relève de l oncologue. La survenue de malaises neuro végétatifs postprandiaux, sans triade de Whipple confirmée, indique un désordre fonctionnel qui n est généralement pas dû à une hypoglycémie. Celui-ci est nommé syndrome postprandial idiopathique (anciennement «hypoglycémie réactive») et son origine est encore inconnue. Aucun test complémentaire n est nécessaire et sa prise en charge est symptomatique par le biais de modifications diététiques (fractionnement des repas, éviction d alcool et d aliments à index glycémique élevé) [3]. Patient «apparemment sain» Après exclusion des étiologies citées ci-dessus, l individu sera classifié comme «apparemment sain» et l utilisation de tests et démarches diagnostiques spécifiques fera rechercher un hyperinsulinisme endogène versus exogène. Tests diagnostiques Les dosages veineux de la glycémie, de l insuline, du C-peptide et de la proinsuline (prouvant tous deux une sécrétion endogène d insuline), des β-hydroxybutyrates (corps cétoniques confirmant le jeûne), des sulfony l urées (et glinides si disponible) et des anticorps anti- insuline sont nécessaires. Si l hypoglycémie survient spontanément ceux-ci doivent être effectués à ce moment, sinon un test de jeûne de 72 h (tab. 2) doit être fait. Si l hypoglycémie ne survient pas durant ce- Pas d investigations complémentaires et prise en charge diététique uniquement Syndrome postprandial idiopathique Triade de Whipple non confirmée Suspicion d hypoglycémie non diabétique 1 re étape: Status et anamnèse détaillée Triade de Whipple confirmée = Hypoglycémie non diabétique vraie confirmée Médicaments/alcool Insuffisance d organe (rénale, hépatique ou cardiaque) Sepsis Dénutrition Insuffisance hormonale (cortisol, IGF-I) Tumeurs extra-pancréatiques sécrétant de l IGF-II Individu «apparemment sain» Individu «malade» 2 e étape: Evaluation complexe de l hypoglycémie avec dosage veineux: glucose, insuline, C-peptide, proinsuline, -hydroxybutyrate, insulinosécrétagogues et ± Ac anti-insuline Hypoinsulinisme ( insuline, C-peptide, proinsuline) Hyperinsulinisme endogène ( insuline, C-peptide et proinsuline) Hyperinsulinisme exogène Insulinome (détection de la lésion à l imagerie) Syndrome d hypoglycémie pancréatique non insulinome (hypoglycémies postprandiales, pas d insulinome localisé mais hyperinsulinisme diffus au SPACI) Hypoglycémie auto-immune (Ac antiinsuline positifs) Hypoglycémie post bypass gastrique (pas de lésion d insulinome, hypoglycémies postprandiales et s/p bypass) Prise d agents oraux insulinosécrétagogues ( insuline, C-peptide et proinsuline mais screening médicamenteux positif) Prise exogène d insuline (discordance entre insuline et C-peptide et proinsuline Hypoinsulinisme et investigations toutes négatives: pourrait-il s agir d une erreur innée du métabolisme? Figure 1: Démarche diagnostique. Abréviations: SPACI = «selective pancreatic arterial calcium injection», Ac = anticorps, IGF = «insulin-like growth factor», s/p = status post.

4 ARTICLE DE REVUE MIG 684 Tableau 2: Test de jeûne, proposition de protocole. Indication Suspicion d hypoglycémie non diabétique n ayant pas pu être prouvée durant un épisode d hypoglycémie spontanée. Procédure Durée 72 h Hydratation suffisante (boissons non caloriques uniquement), arrêt de tout médicament non essentiel et s assurer que le patient est actif durant les heures de veille du test. Doit être fait en milieu hospitalier sous surveillance médicale. La mise à jeun peut déjà débuter au domicile du patient dans la soirée précédant l hospitalisation. Glycémie capillaire aux 2 h Glycémie veineuse aux 6 h jusqu à une glycémie <3,3 mmol/l. Dès que la glycémie veineuse est <3,3 mmol/l faire les prélèvements aux 2 h ou plus précocement en cas de symptômes cliniques. Dès que la glycémie veineuse est <3,3 mmol/l doser également: insuline, C-peptide, proinsuline, β-hydroxybutyrate et sulfonylurées (± glinides) Arrêt du test: 3 conditions! Présence de signes/symptômes neuroglycopéniques sévères (perte de conscience, convulsion, confusion): arrêt du test sans attendre le résultat de la dernière glycémie veineuse. Dans la mesure du possible effectuer un dernier dosage veineux (glycémie, insuline, C-peptide, proinsuline, β- hydroxybutyrate) avant l administration de sucre. Glycémie <2,5 mmol/l (plutôt 3 mmol/l selon recommandation américaines) + signes/symptôme évocateurs d une hypoglycémie. Glycémie <2,2 mmol/l malgré l absence de signes/symptôme évocateurs d une hypoglycémie Selon le contexte clinique une recherche d anticorps anti-insuline peut être effectuée. Tableau 3: Repas test, proposition de protocole. Indication Suspicion d hypoglycémie non diabétique postprandiale n ayant pas pu être prouvée durant un épisode d hypoglycémie spontanée ou durant un test de jeûne. Procédure Le lendemain du test de jeûne ingestion au petit déjeuner mixte contenant 80 g d hydrates de carbone. Glycémie veineuse + prélèvement insuline, C-peptide, proinsuline aux 30 minutes durant 5 h. lui-ci il faut enchaîner avec un repas test à la recherche d une hypoglycémie postprandiale (tab. 3). Ces examens permettront d objectiver l hypoglycémie organique et de déterminer sa cause. Le tableau 4 nous guide dans l interprétation diagnostique. A signaler toutefois que les normes des valeurs décrites ci-dessus sont sujettes à caution dans la littérature. En effet, elles ont été établies chez des cohortes de patients sains. De plus les consensus américains et européens diffèrent notamment sur la valeur seuil d hypoglycémie à considérer (respectivement 3 mmol/l versus 2,5 mmol/l) [5]. Retenons néanmoins que le diagnostic est établi lorsque la glycémie est <3 mmol/l avec une insulinémie >3 microu/ml (rapport insulinémie/glycémie >1). Les médicaments pouvant influencer la sécrétion d insuline devraient être arrêtés avant le test dans la mesure du possible. A titre indicatif 65 85% des insulinomes sont diagnostiqués dans les 24 premières heures du test, et 90 à 100% dans les 48 h [5]. L utilisation d autres tests, tel une stimulation au glucagon après test de jeûne ou une hyperglycémie provoquée par voie orale (HGPO), est marginale et non recommandée en première intention [1, 5]. L hyperinsulinisme: les causes Chez le patient sain, la prise factice d agents hypoglycémiants conduira à une hypoglycémie hyperinsulinique exogène (insuline élevée). En cas de prise d insuline exogène le C-peptide et la proinsuline seront supprimés (discordance) et lors de prise d insulino-sécrétagogues le C-peptide et la proinsuline seront élevés. Tableau 4: Interprétation biologique chez patient avec hypoglycémie spontanée, durant test de jeun ou repas test. Symptômes et/ou signes d hypoglycémie Glycémie veineuse* (mmol/l) Insuline (mui/l) C-peptide (pmol/l) Proinsuline (pmol/l) β-hydroxybutyrate (mmol/l) Présence de sulfonylurée (± glinide) Anticorps anti-insuline Interprétation Non <3 <3 <200 <5 >2,7 Non Négatif Normal Oui <3 >>3 <200 <5 2,7 Non Négatif Prise exogène d insuline (hyperinsulinisme exogène) Oui < ,7 Non Négatif Insulinome, NIPHS, post bypass gastrique (hyperinsulinisme endogène) Oui < ,7 Oui Négatif Prise d agents oraux hypoglycémiants (hyperinsulinisme exogène) Oui <3 >>3 >>200 >>5 2,7 Non Positif Auto-immunité (hyperinsulinisme endogène) Oui <3 <3 <200 <5 2,7 Non Négatif Probablement tumeur sécrétant de l IGF-II (hypoglycémie hypoinsulinique) Oui <3 <3 <200 <5 >2,7 Non Négatif Situation de l individu «malade» (hypoglycémie hypoinsulinique non médiée par IGF-II) Abréviations: NIPHS = «non insulinoma pancreatogenous hypoglycemia syndrome», IGF = «insulin-like growth factor». * Selon les recommandations européennes un seuil de glycémie <2,5 mmol/l est utilisé pour qualifié l hypoglycémie. Les anticorps anti-insuline peuvent être retrouvée si le patient à été exposé à de l insuline exogène. Cependant à la différence de l hypoglycémie auto-immune, le C-peptide et la proinsuline seront bas dans cette situation.

5 ARTICLE DE REVUE MIG 685 Bien que l hypoglycémie hyperinsulinique endogène soit rare, elle peut être causée, par de nombreuses pathologies dont la plus fréquente est l insulinome. Elles impliquent toutes un taux d insuline inadéquatement élevé par rapport à la glycémie. L hyperinsulinisme endogène est confirmé par un taux plasmatique d insuline >3 mui/l, un C-peptide >200 pmol/l et une proinsuline >5 pmol/l; ceci en présence d une glycémie veineuse <3 mmol/l (vs 2,5 mmol/l pour recommandations européennes) [1, 5]. L insulinome est une tumeur pancréatique rare (1/ patient/année) dérivée des cellules β et sécrétant de l insuline de manière autonome, indépendamment de la glycémie. Elle survient dans tous les groupes ethniques et à tout âge. Typiquement l hypo glycémie se manifeste à jeun (73%) bien qu elle puisse également survenir en postprandial (6%) [1]. Sa localisation est essentielle au traitement mais n est pas toujours aisée puisque 90% des insulinomes sont <2 cm. Les techniques d imagerie standard (CT, IRM) ont une bonne sensibilité de détection (80% et 85%) et la combinaison de ces dernières à l US pancréatique avoisine un taux de 100%. L écho-endoscopie combinée à une ponction est invasive mais a montré une sensibilité de plus de 90% [3]. L insulinome est la cause la plus fréquente de l hypoglycémie hyperinsulinique endogène. Enfin, lorsque ces examens sont négatifs, on peut recourir à une stimulation artérielle pancréatique sélective par le calcium («selective pancreatic arterial calcium injection [SPACI]»). Celle-ci consiste à localiser la lésion par un prélèvement veineux hépatique avec dosage de l insuline après cathétérisme et injection sélective de calcium (agent sécrétagogue) dans l artère splénique, gastroduodénale et mésentérique supérieur. La scintigraphie à l octréotide (analogue marqué de la somatostatine) a une sensibilité de 80% et est utile pour détecter des lésions métastatiques en cas de suspicion. D autres imageries fonctionnelles ( 18 F-DOPA PET, 68-Ga-DOTA- TOC, scintigraphie au GLP-1, ) sont prometteuses et également utilisées dans des centres spécialisés [1, 2, 3]. L insulinome est dans la grande majorité des cas bénin et son traitement curatif est chirurgical. Dans l attente, ou en cas de contre-indication à cette dernière, le recours à des traitements inhibant la sécrétion d insuline est possible (diazoxide, octréotide). Dans tous les cas une modification des habitudes alimentaires, dans le but de prévenir les périodes de jeun prolongé, est nécessaire. Les formes malignes, métastatique ou associées à une néoplasie endocrinienne multiple de type 1 sont rares (10%). L approche est alors multidisciplinaire (chirurgien, endocrinologue, oncologue) [1]. Le syndrome d hypoglycémie pancréatique non lié à un insulinome («non insulinoma pancreatogenous hypoglycemia syndrome [NIPHS]») est une entité clinique décrite pour la première fois en 1999 [1]. C est une cause rare d hypoglycémie persistante de l adulte caractérisée par un hyperinsulinisme endogène survenant principalement en postprandial (prédominant chez l homme). Les anomalies histologiques retrouvées suggèrent une dysrégulation de la fonction des cellules β (hyperplasie diffuse combinée à une hypertrophie et une prolifération anormale des îlots appelée nésidioblastose). La cause chez l adulte n est pas connue (ce qui diffère de l enfant ou des causes génétiques ont été identifiées) et son diagnostic définitif est uniquement histologique. En effet, cliniquement et biologiquement il n est pas possible de le distinguer d un insulinome. L imagerie classique est souvent négative et ce n est finalement que lors d une SPACI que l hyperinsulinisme pancréatique diffus peut être révélé (vs localisé en cas d insulinome non détecté auparavant). Le traitement est généralement chirurgical par pancréatectomie subtotale [2, 8]. Les récidives postopératoires sont fréquentes tout comme la survenue de diabète postopératoire. Des traitements par diazoxide, octréotide, corticoïdes ou anticalciques ont été décrits [8]. Les hypoglycémies réactionnelles postprandiales faisant suite à une chirurgie bariatrique (aussi nommé «dumping syndrome» tardif) sont également à évoquer. Bien que rares, elles sont très invalidantes et leur traitement est souvent difficile. Elles surviennent typiquement 1 à 3 ans après la chirurgie. Les hypothèses physiopathologiques sont débattues et probablement multiples. Il faut évoquer une hyperfonction des cellules β (nésidioblastose constatée histologiquement), une exagération de l effet incrétine en réponse au repas, une sur-sécrétion d insuline après élévation rapide de la glycémie sur vidange gastrique accélérée et une diminution de l insulinorésistance liée à la perte pondérale [7]. Ces hypoglycémies répondent à des mesures diététiques (repas fractionnés avec des aliments à index glycémique bas) ainsi qu à l utilisation d inhibiteur de l α-glucosidase (acarbose). Des traitements par diazoxide, octréotide, anticalciques ou analogue du GLP-1 (pour inhiber la vidange gastrique) ont également montré des réponses partielles [7]. Dans des cas extrêmes des réversions de bypass ont été effectués tout comme des pancréatectomies partielles. A noter que cette entité est à distinguer du «dumping syndrome» classique précoce. Ce dernier est caractérisé par la survenue postprandiale immédiate (15 30 minutes) de diaphorèse, faiblesse, vertige et palpitations consécutifs à une diminution du volume intravasculaire post ingestion de quantité importante

6 ARTICLE DE REVUE MIG 686 Correspondance: Prof. Dr méd. Jacques Philippe Service d endocrinologie, diabétologie, hypertension et nutrition, Hôpitaux universitaires de Genève Rue Gabrielle-Perret-Gentil 4 CH-1211 Genève jacques.philippe[at]hcuge.ch d hydrates de carbone et non pas par une hypoglycémie directement. L hypoglycémie hyperinsulinique auto-immune causée par des anticorps anti-insuline endogène est une maladie rare, prédominante chez les japonais et les coréens. Le lupus érythémateux disséminé, le myélome multiple et la recto-colite ulcéro-hémorragique (RCUH) en sont des facteurs prédisposant [1]. Après le repas on note initialement une hyperglycémie en raison de la liaison des anticorps à l insuline. L hypoglycémie est postprandiale tardive lorsque l insuline endogène est à son pic et que les anticorps se liant à cette dernière la relâchent indépendamment de la glycémie. Biologiquement on retrouve des taux très élevés d insuline, de C-peptide et de proinsuline en présence d une glycémie basse. Cette constellation doit faire rechercher des anticorps anti-insuline. Dans les formes peu graves le traitement repose sur des adaptations alimentaires mais dans les formes plus sévères les options sont plus limitées (corticothérapie, immunosuppression). Les raretés A noter encore les hypoglycémies hyperinsulinique congénitales causées par des anomalies de gènes régulant la sécrétion d insuline (ABCC8/KCNJ11) ou des mutations activatrices de GLUT1, par exemple. Celles-ci sont généralement diagnostiquées et traitées dans l enfance et ne font pas l objet de cette revue. Pour finir, il est essentiel de tenir compte des erreurs innées du métabolisme (EIM) dans le diagnostic différentiel des hypoglycémies non diabétiques. Les EIM sont dues à des mutations de gènes codant pour des enzymes du métabolisme et répondent à des traitements spécifiques d où l importance d en faire le diagnostic. Même si rare, l hypoglycémie peut être la 1ère manifestation d une EIM chez l adulte. Certains symptômes et signes cliniques clés vont orienter la démarche diagnostique, tels que 1) la survenue de l hypoglycémie (à jeun ou en postprandial), 2) l association avec l atteinte d autres systèmes (ex: hépatomégalie, hypo gonadisme, intolérance à l effort avec éventuelle rhabdomyolyse, dysmorphie) et 3) l identification à l anamnèse de facteurs contributifs tels que les triggers cataboliques (ex: fièvre, jeûne prolongé, infection, effort intense). Parmi les causes connues d EIM pouvant engendrer des hypoglycémies, nous citons les troubles du métabolisme des hydrates de carbone (ex: intolérance héréditaire au fructose, glycogénose, défaut de la gluconéogénèse), des lipides (ex: défaut de l oxydation des acides gras) et plus rarement, des mutations de gènes codant pour le «monocarboxylate transporter 1», nécessaire au transport de pyruvate et lactate, causent des hypoglycémies induites par l exercice. La suspicion d une EIM requiert les compétences d un centre spécialisé afin d entreprendre la démarche diagnostique adéquate et éventuelle mise en place d un traitement spécifique. Depuis 2013, il existe en Suisse Romande une consultation dédiée à la prise en charge des patients adultes avec EIM coordonnée par un médecin endocrinologue établi sur deux sites (Centre hospitalier universitaire vaudois [CHUV] et Hôpitaux Universitaires de Genève [HUG]). Il est dès lors préconisé de référer à cette consultation les patients avec hypoglycémie non diabétique dont la cause reste indéterminée après les investigations de première ligne (fig. 1) [9]. Adresses utiles pour consultation des maladies métaboliques de l adulte Référant Dresse Christel Tran Service d endocrinologie, diabétologie, hypertension et nutrition, HUG Centre des maladies métaboliques moléculaires, Département médico-chirurgical de pédiatrie, CHUV L essentiel pour la pratique L hypoglycémie non diabétique (nommée également organique) est rare mais représente un défi diagnostic. Le diagnostic d hypoglycémie repose inconditionnellement sur la présence d une triade de Whipple comprenant: une glycémie veineuse <2,8 mmol/l + signes/symptômes neuroglycopéniques + résolution de ceux-ci après prise de sucre. Les étiologies les plus fréquentes restent une défaillance organique chez un patient malade, l insuffisance surrénalienne, les status après chirurgie digestive et l insulinome. En présence d hypoglycémies non diabétique prouvées mais sans pathologie sous-jacente retrouvée, il est important de penser aux erreurs innées du métabolisme (EIM) et de référer son patient à un centre spécialisé dans le diagnostic et la prise en charge de ces patients. Disclosure statement Les auteurs n ont déclaré aucun lien financier ou personnel en rapport avec cet article. Crédit photo Molécule de la glucose, Ollaweila Dreamstime.com Références recommandées Martens P, Tits J. Approch to patient with spontaneous hypoglycemia. Eur J Intern Med Jun;25(5): Arya VB. Hyperinsulinemic hypoglycaemia. Horm Metab Res 2014; 46: Cryer PE. Evaluation and Management of Adult Hypoglycemic Disorder: An endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2009, 94(3): Dufey A. Hypoglycémie non diabétique:diagnostic et prise en charge. Revue Médical suisse 2013; 9: La liste complète et numérotée des références est disponible en annexe de l article en ligne sur

7 LITERATUR / RÉFÉRENCES Online-Appendix Références 1 Martens P, Tits J. Approch to patient with spontaneous hypoglycemia. Eur J Intern Med Jun;25(5): Arya VB. Hyperinsulinemic hypoglycaemia. Horm Metab Res 2014; 46: Cryer PE. Evaluation and Management of Adult Hypoglycemic Disorder: An endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2009, 94(3): Dufey A. Hypoglycémie non diabétique:diagnostic et prise en charge. Revue Médical suisse 2013; 9: Agin A. Fast test: Clinical practice and interpretation. Ann Endocrinol (Paris). 2013;74(3): Thibaud Koessler. Schweitzer Krebsbulletin. Nr 1/2016: Vilarrasa N. Hyperinsulinemic Hypoglycemia after Bariatric Surgery: Diagnosis and management Experience from a spanish Multicenter Register. Obes Facts. 2016; 9: Dravecka I, Lazurova I.. Nesidioblastosis in adults. Neoplasma. 2014;61( 3): Douillard C. Hypoglycaemia related to inherited metabolic diseases in adult. Orphanet J Rare Dis. 2012;7:26. SWISS MEDICAL FORUM