Oncologie prédictive. [Colloques scientifiques_service de phamacie_hug_ ] Dr Pierre CHAPPUIS, PD

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1 [Colloques scientifiques_service de phamacie_hug_ ] Oncologie prédictive Dr Pierre CHAPPUIS, PD Service d oncologie Service de médecine génétique HUG

2 Pierre-Paul BROCA neurologue, chirurgien, anthropologue le cancer est-il héréditaire?

3 Sommaire Cancer, génétique et hérédité mutations somatiques mutations germinales (constitutionnelles) Antécédents familiaux Dépistage génétique en oncologie principes du conseil génétique (aux HUG) Syndrome du cancer du sein héréditaire dépistage de prédispositions BRCA1/BRCA2 mesures de surveillance et de prévention

4 Cancer, génétique et hérédité

5 CANCERS : Des maladies fréquentes [Registre Genevois des Tumeurs; ]

6 CANCERS : Des maladies génétiques Gènes de réparation de l ADN Protooncogènes Gènes de suppression tumorale des mutations acquises

7 CANCERS : Facteurs de risque Âge Antécédents familiaux - nombre de parent(e)s - degré de parenté - âges au diagnostic [Pharaoh et al. Int J Cancer 1997] [Armstrong et al. N Engl J Med 2000]

8 CANCERS : Des maladies complexes

9 CANCERS : Des maladies complexes CANCERS HÉRÉDITAIRES CANCERS FAMILIAUX CANCERS SPORADIQUES Génétique constitutionnelle Environnement Mode de vie

10 CANCERS : Distribution dans la population Agrégations ( clusters ) SPORADIQUE ~ 75% FAMILIAL ~ 20% HÉRÉDITAIRE ~ 5% carcinogènes de l environnement gène(s) à faible pénétrance Syndromes héréditaires autosomal dominant (50%) personnes à haut risque non liés au sexe

11 SYNDROMES de CANCERS HÉRÉDITAIRES Syndromes Gènes Chromosomes Cancer du sein/ovaire héréditaire Syndrome de Lynch ou cancer colorectal sans polypose héréditaire (HNPCC) BRCA1 BRCA2 MSH2 MLH1 MSH6, PMS2 17q 13q 2p 3p 2p, 7p Polypose adénomateuse familiale (FAP) APC / MUTYH 5q / 1p Li-Fraumeni TP53 17p Rétinoblastome RB1 13q Néoplasie endocrinienne multiple (MEN) 2 RET 10q von Hippel-Lindau VHL 3p Mélanome familial CDKN2 CDK4 9p 12q Cancer gastrique familial CDH1 16q Maladie de Cowden PTEN 10q Peutz-Jeghers STK11 19p

12 Altérations génétiques constitutionnelles M P M P M : allèle maternel P : allèle paternel 2 allèles wild type 1 allèle wt 1 mutation germinale Toute cellule

13 Altérations génétiques constitutionnelles M P M P M P M : allèle maternel P : allèle paternel 2 allèles wild type 1 allèle wt 1 mutation germinale Toute cellule 1 mutation germinale 1 mutation somatique Tumeur 1 er allèle altéré 2 e évènement génétique = prédisposition génétique abolition de la fonction du gène

14 Anamnèse familiale

15 The most important step leading to the diagnosis of a hereditary cancer syndrome is the compilation of a thorough family history of cancer. HT. Lynch, A. de la Chapelle [N Engl J Med 2003]

16 Anamnèse familiale ESSENTIELLE Identification des syndromes de prédisposition génétique au cancer Quand référer un patient ou sa famille à la consultation d oncogénétique? Évaluation du risque de développer un cancer Quelles mesures de surveillance/prévention pour les autres membres de la famille?

17 Anamnèse familiale Branche maternelle et paternelle Au moins 3 générations Types de cancer Ages au diagnostic Liens de parenté 1 er degré : père/mère, frère(s)/sœur(s), enfant(s) 2 ème degré : oncle(s)/tante(s), grands-parents, neveu(x)/nièce(s) 3 ème degré : cousin(e)s, fratrie des grands-parents,

18 Importance des antécédents familiaux [Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer, Lancet 2001]

19 Dépistage génétique en oncologie

20 Dépistage génétique en oncologie Indications 1) Antécédents personnels ou familiaux suggestifs d une prédisposition génétique au cancer ; 2) Dépistage peut être adéquatement interprété ; 3) Résultat sera utile au diagnostic ou influencera la prise en charge médicale ou chirurgicale du patient ou de membre(s) de sa famille à risque de cancer héréditaire. American Society of Clinical Oncology [J Clin Oncol 2003]

21 Evaluation oncogénétique : Pour qui? Susceptibilité "individuelle" si cancers : multiples ou bilatéraux diagnostiqués à un jeune âge < 40 ans pour le cancer du sein < 50 ans pour le cancer colorectal < 55 ans pour le cancer de la prostate à un site ou sexe inhabituel (cancer du sein chez ) cancer de l ovaire (trompe ou péritoine) de haut grade, de type séreux si 15 polypes colorectaux adénomateux (10-14 < 60 ans)! origines ethno-géographiques particulières

22 Evaluation oncogénétique : Pour qui? Agrégation familiale de cancer suggestive, dans la même branche parentale, si : plusieurs cancers de même localisation observés dans 2 générations d apparition précoce identifiés c/o sexe où habituellement il est rare associés à d autres cancers (sein/ovaire, colorectal/endomètre, mélanome/pancréas, ) ou syndromes génétiques (NF1, ) dans un contexte ethno-géographique particulier

23 CONSEIL GÉNÉTIQUE La consultation d oncogénétique PREMIÈRE CONSULTATION CONSENSUS PLURIDISCIPLINAIRE DEUXIÈME CONSULTATION Risque élevé Dépistage génétique disponible Risque faible/modéré Pas d indication au dépistage génétique DÉPISTAGE GÉNÉTIQUE TROISIÈME CONSULTATION Dépistage refusé Mesures de surveillance et de prévention

24 Unité d'oncogénétique et de prévention des cancers_hug Bilan d activité ( ) familles vues en consultation 150 familles avec des variants pathogéniques identifiés 270 personnes portant des mutations constitutionnelles 310 individus identifiés comme non porteurs 50 familles avec des variants génétiques (classes 2-3)

25 Dépistage génétique en oncologie BÉNÉFICES Évaluation précise du risque Concentrer les mesures de surveillance/prévention chez les porteurs (meilleure compliance) Rassurer les non-porteurs Risque de transmission à la descendance précisé INCONVÉNIENTS Impact psychologique potentiellement négatif (anxiété, dépression) Sentiment de culpabilité chez les (non-)porteurs Risques de discrimination Perturbation des liens familiaux Levée de l incertitude ( right to know )

26 Personnes à haut risque : OPTIONS SURVEILLANCE CHIRURGIE PROPHYLACTIQUE Chimioprévention Modifications de l hygiène de vie?

27 Syndromes du cancer du sein et de l ovaire héréditaire

28 Synd. du cancer du sein/ovaire héréditaire Pas de définition épidémiologique ou clinique jeune âge au diagnostic ( Ca sein < 45 ans) 3 cas 2 générations bilatéral ou multifocal Ca ovaire, trompe [BRCA1] Ca prostate, sein chez, pancréas [BRCA2] certaines caractéristiques histopathologiques origine ethnique transmission de type autosomale dominante

29 Gènes BRCA1/BRCA2 17q21 13q % des cancers du sein mode de transmission autosomal dominant centaines de mutations distinctes mutations récurrentes dans certaines populations caractéristiques histopathologiques et d expression génique tumorales Population caucasienne Population juive ashkénaze [Fackenthal & Olopade. Nat Rev Cancer 2007] BRCA1 BRCA2 1/800 1/800 1/85 (185delAG, 5382insC) 1/75 (6174delT)

30 EMBRACE (Epidemiological Study of Familial Breast Cancer) Etude prospective Cohorte de femmes (978 BRCA1+ ; 909 BRCA2+) 988 : indemnes au départ : sans cancer de l ovaire 651 : avec un cancer du sein unilatéral Suivi par questionnaires + vérification des diagnostics de cancer à 2, 5 et 10 ans (Office for National Statistics) (si annexectomie bilatérale, stop follow-up) [Mavaddat et al. J Natl Cancer Inst 2013]

31 BRCA1/BRCA2 : Risques de cancer à 70 ans BRCA1 BRCA2 Ca sein: 60 % (95% CI, 44-75) Ca sein: 55 % (95% CI, 41-70) Ca ovaire: 59 % (95% CI, 43-76) Ca ovaire: 16.5 % (95% CI, ) Ca sein controlatéral: 83 % (95% CI, 69-94) Ca sein controlatéral: 62 % (95% CI, ) [Mavaddat et al. J Natl Cancer Inst 2013]

32 Femmes à haut risque de cancer du sein Recommandations de surveillance Mesures Autopalpation Examen clinique Mammographie US IRM Dès ans 25 ans ans 25 ans Intervalle 1x / mois 2-3x / an 1x / an 1x / an Impact sur la mortalité? [Guillem et al. ASCO Review. J Clin Oncol 2006]

33 Femmes à haut risque de cancer du sein et/ou de l ovaire Chirurgie prophylactique RÉDUCTION Ca sein du RISQUE Ca ovaire Mastectomie bilatérale % - Annexectomie %* % * si chirurgie avant la ménopause (dès ans) + impact sur la survie! [Domchek et al. JAMA 2010] [Klaren et al. J Natl Cancer Inst 2003; Guillem et al. J Clin Oncol 2006 Rebbeck et al. J Natl Cancer Inst 2009]

34 Perspectives Next Generation Sequencing NGS allows simultaneous, or massively parallel sequencing of extremely large numbers of DNA templates analytic sensitivity / specificity detection of all types of variant (except large del) costs time 1) Complete genome ( 3.2 Gbp) 2) Targeted genome Exome (>200'000 exons ; 50 Mbp) Panel of genes

35 Conclusion Les cancers ne sont pas HEREDITAIRES, mais des prédispositions génétiques au cancer le sont. Elles sont responsables d un haut risque de développer certains cancers. ANAMNESE FAMILIALE est essentielle Évaluation du risque de développer un cancer Évaluation d un syndrome de prédisposition génétique Évaluation de l indication au conseil génétique/testing Choix de mesures de dépistage et de prévention Dépistage génétique dans un cadre clinique Prise en charge pluridisciplinaire

36 Enjeux de l oncologie prédictive Médecine de probabilité Multiples domaines restent à explorer impact émotionnel : anxiété, culpabilité, compréhension : perception du risque, impact sur les relations familiales impact socio-professionnel : emploi, assurances, Questions éthiques Impact sur l adhésion aux mesures de surveillance et de prévention

37 Pour toute information complémentaire Unité d oncogénétique et de prévention des cancers (UOPC) Service d oncologie_hug

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