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Jean-Michel Henry
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ULTIMATE - UCBG 105 - BIG 16-01 Etude internationale de phase II, évaluant la combinaison du durvalumab à l hormonothérapie comme traitement néoadjuvant du cancer du sein invasif RO+/ Her2-, chez des

Ouvert Objectif principal Evaluer l efficacité du durvalumab combiné avec l exémestane sur la réponse pathologique à la chirurgie chez des patients avec des lymphocytes T CD8+ au sein de la tumeur

1 ULTIMATE - UCBG BIG Etude internationale de phase II, évaluant la combinaison du durvalumab à l hormonothérapie comme traitement néoadjuvant du cancer du sein invasif RO+/ Her2-, chez des patients qui présentent une infiltration de cellules T CD8+ après 4 à 6 semaines de traitement immuno-attractant Phase : II Type d'essai : Interventionnel Classe d'âge : Adultes Etat de l'essai : Ouvert Objectif principal Evaluer l efficacité du durvalumab combiné avec l exémestane sur la réponse pathologique à la chirurgie chez des patients avec des lymphocytes T CD8+ au sein de la tumeur après une phase d attraction des lymphocytes. Objectifs secondaires Critère d efficacité : Evaluer la capacité de différentes approches d attraction des lymphocytes T pour augmenter les lymphocytes T CD8+ sur le site tumoral et de déterminer le meilleur «immuno-attractant». La capacité à attirer les lymphocytes T CD8+ dans la tumeur sera évaluée en comparant le taux de lymphocytes T CD8+ après traitement de la partie 1 par rapport au taux de lymphocytes T CD8+ à l entrée dans l étude. Evaluer l efficacité de la thérapie combinée du durvalumab + exémestane pendant 6 mois sur des cancers du sein RO+/Her2- présentant des lymphocytes T CD8+ après 4-6 semaines d exposition aux traitements d attraction des lymphocytes T sur les critères secondaires. Evaluer si le durvalumab accroit les lymphocytes intratumoraux. Toxicité : - Evaluer la toxicité de chacun des traitements (partie 1 et partie 2). Moléculaire et exploratoire : Evaluer la valeur prédictive de la charge mutationnelle, l expression PDL1 sur l efficacité de la combinaison durvalumab + hormonothérapie. Identifier les biomarqueurs prédictifs mesurés par les données de mutation, d expression et de nombre de copies pour l efficacité de la combinaison durvalumab + hormonothérapie.

2 Explorer la pcr après six mois de durvalumab + exemestane en fonction du traitement d attraction lymphocytaire. Evaluer les lymphocytes CD8+ dans la pièce opératoire des patientes sans pcr. Corréler l intensité d infiltrat immun avec la proportion de cellules tumorales exprimant PD-L1. Résumé / Schéma de l'étude Critères d'inclusion 1 Age 18 ans, ménopausée selon un des critères suivants : 1. Age > 60 ans. 2. Ovariectomie bilatérale. 3. Age 60, avec un utérus et présentant une aménorrhée de plus de 12 mois. 4. Age 60, sans utérus et FSH > 20 IU/L. 2 Cancer du sein invasif confirmé histologiquement, éligible à un traitement néo-adjuvant endocrinien suite à la réunion de concertation multidisciplinaire. Note: Les tumeurs multicentriques/multifocales sont autorisées si elles présentent toutes les même caractéristiques ct2-t4, Tout N; ct2 sont éligibles uniquement si la taille de la tumeur est > 3cm. Non métastatique, M0 (stadification clinique). Récepteurs oestrogènes positifs (RO+) défini par IHC et évalué localement. Her2-négatif par test IHC (score 0 ou 1+) et/ou FISH/CISH négatif évalué localement. 7 Infiltration de lymphocytes T CD8+ définie comme > 10 % de cellules colorées avec un anticorps monoclonal anti-cd8 par IHC à la biopsie des 3 semaines (applicable seulement pour inclusion dans la partie 2) Disponibilité d échantillons tumoraux de la biopsie de diagnostic. Statut de performance de 0 ou 1 à l inclusion (OMS/ECOG). Fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse tel que défini ci- dessous : 1. Hémoglobine.0 g/dl 2. Nombre absolu de neutrophiles /L 3. Numération plaquettaire /L 4. Bilirubine sérique 1.5 LSN. Cela ne sera pas applicable aux patients qui ont un syndrome de Gilbert confirmé qui seront acceptés en accord avec leur médecin traitant. 5. ALAT et ASAT 2.5 LSN. 6. Clairance de la créatinine calculée > 50 ml/min comme déterminé par Cockcroft-Gault (utilisant le poids corporel réel).

3 11 Souhait et capacité à se conformer aux visites planifiées, schéma de traitement, examens de laboratoire et autres procédures de l essai. 12 Consentement éclairé écrit obtenu antérieurement à toutes procédures liées au protocole incluant les évaluations de sélection. Critères de non-inclusion 1 Pas d exposition antérieure à un traitement à médiation immunitaire, mais non limité à des anticorps anti-ctla-4, anti-pd-1, anti-pd-l1, anti-ligand 2 de mort cellulaire programmée (anti-pd-l2), excluant les vaccins anticancéreux. 2 Toute chimiothérapie concurrente, médicament expérimental (ME), traitement biologique pour le traitement du cancer Traitement antérieur par radiothérapie de plus de 30% de la moelle osseuse. Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l Investigateur) dans les 28 jours avant la première dose. Antécédent de transplantation d un organe allogénique. 6 Troubles inflammatoires ou auto-immuns antérieurs documentés ou actifs (incluant des maladies inflammatoires intestinales [i.e. colites ou maladie de Crohn], diverticulite à l exception de la diverticulose, maladie cœliaque ou autres maladies chroniques gastrointestinales graves associées à la diarrhée), lupus érythémateux systémique, syndrome de sarcoïdose, ou le syndrome de Wegener (granulomatose avec polyangéite), maladie de Graves, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc. dans les 3 années avant le début du traitement. Les exceptions à ce critère sont les suivantes : Patients avec un vitiligo ou alopécie, patients avec une hypothyroïdie (i.e. après un syndrome de Hashimoto) stable avec un traitement hormonal substitutif ou psoriasis ne nécessitant pas un traitement systémique. 7 Toute condition qui, selon l avis de l Investigateur, pourrait interférer dans l évaluation du médicament à l étude ou l interprétation de la sécurité des patients ou des résultats de l étude, comprenant les infections actives ou en cours, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension non contrôlée, angine pectorale instable, arythmie cardiaque, maladie pulmonaire interstitielle, ou maladie psychiatrique/problèmes sociaux qui pourrait limiter le respect des requis de l étude, augmenter de façon substantielle le risque d apparition d évènements indésirables dû aux médicaments expérimentaux, ou compromettre la capacité du patient à donner son consentement éclairé écrit. 8 La moyenne de l intervalle QT corrigée de la fréquence cardiaque en utilisant la formule de Fridericia (QTcF) 470 ms. 10 Antécédent d immunodéficience primaire active; Antécédent connu de tuberculose active. Infection active incluant l hépatite B, l hépatite C et le virus de l immunodéficience humaine (VIH). 11 Usage actuel ou antérieur de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours avant la première dose. Les exceptions à ce critère sont les suivantes : Stéroïdes topiques, inhalés ou par voie intranasale ou injections locales de stéroïdes (i.e. injection intra articulaire); corticostéroïdes systémiques à dose physiologique n excédant pas 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent; stéroïdes comme prémédication à des réactions d hypersensibilité (i.e. prémédication dans le cadre d un scanner). 12 Injection d un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédents la première dose de ME. Note : Les patients, si inclus, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant durant l essai et jusqu à 30 jours après la dernière dose de ME. 13 Allergie connue ou hypersensibilité au ME ou tout excipient. Calendrier prévisionnel Lancement de l'étude : Janvier 2017 Fin des inclusions : Janvier 201 Nombre de patients à inclure : 240 Etablissement(s) participant(s)

4 > Centre Antoine Lacassagne (CAL) (06) ALPES-MARITIMES Pr. Jean-Marc FERRERO Investigateur principal > Institut Paoli-Calmettes (IPC) (13) BOUCHES-DU-RHÔNE Dr. Carole TARPIN Investigateur principal Coordonnateur(s) Pr. Fabrice ANDRE Gustave Roussy - CLCC Villejuif Téléphone : fabrice.andre@gustaveroussy.fr Promoteur(s) UNICANCER Mr. Jérôme LEMONNIER Chef de Projet Téléphone : j-lemonnier@unicancer.fr Dernière mise à jour le 13 février 2017

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