Le psoriasis vulgaire: de la pathogenèse au traitement

Transcription

1 CABINET Forum Med Suisse 2006;6: Le psoriasis vulgaire: de la pathogenèse au traitement Nikhil Yawalkar, Lasse R. Braathen Clinique et policlinique de dermatologie, Hôpital de l Isle, Berne Quintessence Le psoriasis est une maladie inflammatoire fréquente, chronique, qui évolue par poussées, et qui touche non seulement la peau, mais peut également provoquer des atteintes unguéales et articulaires. Cette affection peut constituer un fardeau considérable pour les patients, aussi bien du point de vue physique que psychosocial. En plus d une prédisposition génétique, des mécanismes immunologiques couplés à un trouble de la prolifération des kératinocytes, ainsi que de nombreux facteurs déclenchants exogènes et endogènes, tels que des infections, des médicaments, des traumatismes et le stress, jouent un rôle essentiel dans son étiopathogénie. Le tableau clinique est caractérisé par la présence de plaques érythématosquameuses bien délimitées, situées surtout aux faces d extension des articulations des extrémités, dans le cuir chevelu, dans la région sacrée et au niveau ombilical. Le diagnostic se pose sur la base de l aspect caractéristique des lésions cutanées et de leur distribution typique aux sites de prédilection, sur les altérations unguéales et sur la présence, le cas échéant, d une anamnèse familiale positive. En cas d incertitude, l examen histologique et mycologique permettra de poser le diagnostic différentiel avec les autres dermatoses inflammatoires et infectieuses (par ex. plaques d eczéma ou dermatomycoses). Le traitement ambulatoire fait essentiellement appel, dans les atteintes légères, aux corticostéroïdes topiques et aux analogues de la vitamine D 3 en monothérapie, ou le plus souvent dans le cadre d un traitement combiné. La corticothérapie topique sera dans toute la mesure du possible «intense et brève». Dans les cas sévères ou résistants au traitement, on a recours à la photothérapie, ainsi qu aux médicaments systémiques, en particulier aux rétinoïdes, au méthotrexate ou encore à la ciclosporine. Les progrès réalisés dans la connaissance de l immunopathogenèse ont donné lieu au développement de toute une série de nouvelles options thérapeutiques, qui sont cependant extrêmement coûteuses. Il s agit des «biologiques», parmi lesquels on peut citer l adalimumab, l aléfacept, l éfalizumab, l étanercept ou l infliximab. Summary Psoriasis vulgaris: from pathogenesis to therapy Psoriasis is a common chronic relapsing inflammatory skin disease which also affects the nails and joints. It can cause considerable physical and psychosocial suffering. Apart from genetic predisposition, immunological mechanisms coupled with a disturbance of keratinocyte proliferation and numerous exogenous and endogenous triggering factors, such as infections, drugs, trauma and stress, play a decisive role in pathogenesis. Introduction Le psoriasis est une maladie inflammatoire de la peau fréquente, caractérisée par une évolution exanthémateuse aiguë ou chronique, récidivante, dont l étiologie n est toujours pas entièrement élucidée. Dans les pays occidentaux, sa prévalence se situe aux environs de 2% avec cependant des différences considérables d une région géographique à l autre et d un groupe ethnique à l autre [1]. Cette affection peut engendrer un important handicap physique et constituer un lourd fardeau sur le plan psychosocial [2]. Le psoriasis peut apparaître à n importe quelle période de la vie. On distingue deux formes (type I et type II) en fonction de l âge d apparition, des antécédents familiaux et de la constellation sousjacente du système HLA. Dans le type I («early onset» début précoce), qui concerne environ 75% des patients psoriasiques, la maladie débute au cours de la 2 e 3 e décennie. Il existe une anamnèse familiale positive et une forte association avec certains allèles HLA (surtout Cw6 et DR7). Le type II («late onset» début tardif) ne se manifeste qu à un âge plus avancé (5 e 6 e décade) et se distingue par rapport au type I par un contexte familial moins marqué, par une association plus faible avec les allèles HLA, ainsi que par une évolution moins sévère. L étiopathogénie Au-delà de la prédisposition génétique, des mécanismes immunologiques couplés à un trouble de la prolifération des kératinocytes, ainsi que de nombreux facteurs déclenchants exogènes et endogènes, dont les infections, certains médicaments, les traumatismes ou encore le stress, jouent un rôle essentiel dans l étiopathogénie et le tableau clinique de la maladie [4, 5]. Des études familiales et des travaux sur les jumeaux ont montré l importance de la composante héréditaire dans le psoriasis (probablement sur un mode d hérédité polygénique complexe). La probabilité de souffrir d un psoriasis est de 15% si un seul membre de la famille est touché mais elle peut atteindre 50% si les deux parents sont atteints de la maladie [1]. A l heure actuelle, neuf différents gènes associés au pso- Vous trouverez les questions à choix multiple concernant cet article à la page 537 ou sur internet sous

2 CABINET Forum Med Suisse 2006;6: The most common clinical features are sharply demarcated erythrosquamous plaques which are mainly localized at the extensor surfaces of the extremities, the scalp, the sacral region and the umbilicus. Diagnosis is based on the typical morphology, characteristic predilection sites and nail lesions as well as a positive family history if present. If the diagnosis is uncertain, histological or mycological tests may be of assistance in differentiating the condition from other inflammatory or infectious dermatoses (e.g. discoid eczema or tinea). For ambulant treatment of mild cases particularly topical corticosteroids and vitamin D 3 derivatives are given as monotherapy or frequently as combined therapy. Topical corticosteroid should be used in a short and potent manner. In severe or therapy-resistant cases the main treatment, apart from phototherapy, consists of systemic drugs such as retinoids, methotrexate or cyclosporine. Advances in the immunopathogenesis have lead to the development of biologicals and many new though highly expensive treatment options, such as adalimumab, alefacept, efalizumab, etanercept or infliximab. (Auto-)Antigène Molecular mimicry Par ex. antigènes des streptocoques Figure 1 Schéma simplifié de l immunopathogénie du psoriasis. = cellule présentatrice de l antigène, CT = cellule T riasis (PSORS1 9) ont pu être identifiés [6]. Le PSORS1, situé sur le chromosome 6, semble particulièrement important, notamment parce qu il est le siège principal du complexe d histocompatibilité (par ex. HLA-Cw6) et qu il semble jouer un rôle important dans la présentation de l antigène et dans la stimulation du système immunitaire. Parmi les gènes de cette région, on dénombre aussi d autres candidats, comme ceux de la cornéo-desmosine ou de l HCR (alpha helical coiled-coil rod), qui pourraient être impliqués dans un trouble de la différentiation des kératinocytes [5]. «Danger signals» (infections, traumatismes, stress) TNF-a, interféron CT Activation des cellules T de type 1 (IFN-g, TNF-a ++) Stimulation de la prolifération des kératinocytes IFN-g TNF-a CT Reactivation + médiateurs pro-inflammatoires L immunopathogénie De nombreuses données publiées ces dernières années suggèrent que des mécanismes immunologiques passant par les cellules T joueraient un rôle important dans la pathogenèse [7] (fig. 1 x). L hypothèse a été émise que les cellules T seraient stimulées par un antigène encore non identifié, situé dans les kératinocytes (peut-être en relation avec le HLA-Cw6) et donneraient ainsi le signal de départ au processus pathologique. On discute à ce propos de réactions croisées entre certaines protéines dans les kératinocytes (surtout la kératine) et des antigènes bactériens (les protéines M- des streptocoques) ou viraux [5]. Il est possible que certains signaux de danger («danger signals»), comme les infections ou les traumatismes (cf. facteurs déclenchants), induisant eux-mêmes des cytokines pro-inflammatoires (par ex. le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-a), l interféron [IFN]) ainsi que des molécules de co-stimulation et d adhésion (par ex. CD2/LFA-3, LFA-1:ICAM-1) soient nécessaires au préalable pour déclencher une réponse activatrice significative des cellules T. On peut déduire des effets thérapeutiques des immunosuppresseurs de type ciclosporine, qui provoquent surtout une inhibition de l activation des cellules T, l existence d une pathogenèse initiale de type immunologique. Les approches thérapeutiques très récentes, basées par exemple sur les anticorps monoclonaux dirigés contre les cellules T, confirment le rôle central joué par ces cellules. La réaction inflammatoire s accompagne d une libération par des cellules aussi bien résidantes que migrantes (cellules T, cellules dendritiques, macrophages, mastocytes, kératinocytes, cellules endothéliales, cellules neuronales) de toute une série de cytokines pro-inflammatoires (par ex. IL-1, IL-6, TNF-a, IFN-g), de chimiokines (par ex. IL-8), de facteurs de croissance (par ex. le facteur de croissance vasculaire endothélial = VEGF) et de neuropeptides. Une partie de ces facteurs augmente l activité proliférative des kératinocytes de la couche basale (l activité mitotique est très fortement augmentée), tandis que d autres entraînent le recrutement d autres cellules pro-inflammatoires, en particulier des neutrophiles. Il est remarquable de constater que le psoriasis s accompagne d une activation spécifique de certaines cytokines, notamment l IL-12/ IL-23 et l IL-18, qui stimulent à leur tour surtout des cytokines de type 1, telles que le TNF-a ou l IFN-g [7, 8]. De nouvelles stratégies thérapeutiques, visant à bloquer l action de l IL-12/IL-23 ou du TNF-a, ont donné des résultats impressionnants et suggèrent du même coup que ces cytokines jouent un rôle clé dans la maladie [8, 9].

3 CABINET Forum Med Suisse 2006;6: Facteurs déclenchants Figure 3 Sites de prédilection du psoriasis. De nombreux facteurs déclenchants endogènes et exogènes sont impliqués dans l apparition d un psoriasis ou d une poussée de la maladie [10]. Certains facteurs physiques jouent un rôle particulièrement important, notamment les traumatismes, la pression ou le grattage, qui peuvent déclencher la survenue de nouveaux foyers par un effet d irritation dit isomorphe (phénomène de Köbner). Les infections cutanées locales (par ex. pyodermite, infections herpétiques), mais aussi les infections oto-rhino-laryngologiques ou dentaires à streptocoques peuvent également jouer un rôle. On connaît aussi des cas de première manifestation d un psoriasis, de péjoration d un psoriasis existant ou de résistance particulière au traitement chez les patients HIV positifs. En ce qui concerne les médicaments, ce sont surtout les bêtabloquants, la chloroquine/hydroxychloroquine, le lithium, l interféron et, dans une moindre mesure, les inhibiteurs de l ECA et les AINS qui sont les principaux agents déclenchants. Les abus d alcool et de nicotine sont parfois également évoqués, ce dernier surtout lors de psoriasis pustuleux palmoplantaire. Un travail publié tout récemment laisse entendre qu un indice élevé de masse corporelle constituerait un facteur de risque pour le psoriasis, au même titre que l abus de tabac et le stress [11]. Dans ce contexte, les premières données disponibles sur une possible association entre le psoriasis et un syndrome métabolique méritent d être relevées [12]. Figure 2 Lésion érythématosquameuse typique d un psoriasis vulgaire. Tableaux cliniques Le psoriasis vulgaire est la forme clinique la plus fréquente et représente environ 85% des cas. Le tableau clinique est marqué par la présence de papules érythémateuses bien délimitées et de plaques recouvertes le plus souvent de squames blanchâtres caractéristiques (fig. 2 x). Les endroits de prédilection sont les faces d extension des articulations des membres (en particulier les coudes et les genoux), le cuir chevelu et les régions ombilicale et sacrée (fig. 3 x). En cas d atteinte des plis de flexion (en particulier des creux axillaires et des plis inguinaux) ou de la paume de la main et de la plante du pied, on parle de psoriasis inversé (fig. 4A, B x). Comme mentionné précédemment, on observe parfois, après une infection streptococcique, le développement d un psoriasis érythémateux en gouttes, qui se caractérise par l apparition soudaine de petites papules et plaques inflammatoires légèrement desquamantes (env. 1 2 cm) (fig. 4C x). Les lésions psoriasiques fortement inflammatoires peuvent provoquer un prurit et parfois même des douleurs chez le patient. En cas de généralisation des lésions psoriasiques sur l ensemble de la surface du corps, on parle d érythrodermie psoriasique. Le psoriasis pustuleux généralisé (type Zumbusch) constitue une autre forme de psoriasis, plus rare, mais sévère, qui s observe par exemple après l arrêt d une corticothérapie systémique (fig. 4D x). Les nombreuses pustules stériles sur fond érythémateux s accompagnent d une altération de l état général avec température élevée, vitesse de sédimentation accélérée et leucocytose. Le psoriasis pustuleux palmoplantaire (PPP) avec atteinte de la paume

4 CABINET Forum Med Suisse 2006;6: A B feste par des douleurs, des épanchements ou des douleurs à la pression touchant des articulations isolées, en général de manière asymétrique, provoquant une perte de mobilité et une raideur matinale. Ce sont souvent les articulations périphériques qui sont affectées, typiquement les articulations interphalangiennes distales d un rayon. L atteinte axiale avec participation de la colonne vertébrale est plus rare. La forme la plus sévère de l arthrite psoriasique est mutilante et peut entraîner des destructions articulaires invalidantes. C D Diagnostic différentiel Le psoriasis vulgaire ne pose habituellement aucun problème de diagnostic dans sa forme classique touchant les sites de prédilection. Dans certains cas (par ex. en cas de lésions isolées des ongles ou de psoriasis inversé) il s agira cependant d exclure une mycose ou d autres dermatoses inflammatoires (par ex. un eczéma chronique). Management du psoriasis E F G Figure 4 Formes cliniques particulières: A, B) Psoriasis inversé, C) Psoriasis en gouttes, D) Psoriasis pustuleux généralisé, E) Ongles «en dé à coudre», F) «taches d huile», G) Onycholyse distale. des mains et de la plante des pieds constitue une autre forme localisée avec formation de pustules, de même que l acrodermatite continue suppurante (Hallopeau) qui est rare et dans laquelle les pustules sont essentiellement situées à l extrémité des doigts et des orteils avec également une atteinte des ongles. Un critère important pour l aide au diagnostic a trait aux atteintes unguéales (fig. 4E G x), qui se présentent typiquement sous forme de points blancs sur les ongles, de «taches d huile» (taches jaunâtres dans la lame de l ongle), d onycholyse et d onychodystrophie. Une atteinte des ongles est spécialement fréquente (60 90%) dans l arthrite psoriasique et constitue à ce titre un signal d alarme. L incidence de l arthrite psoriasique se situe généralement vers 5 10%, mais pourrait, selon certains auteurs toucher jusqu à 34% des patients psoriasiques [13]. Chez environ 2/3 des patients, les lésions cutanées caractéristiques précèdent les atteintes articulaires de plusieurs mois ou années. L arthrite psoriasique se mani- L anamnèse recherchera non seulement l âge d apparition des premières manifestations et l évolution caractéristique de la maladie, mais aussi et surtout la présence éventuelle de l un ou l autre des facteurs déclenchants mentionnés cidessus. Dans l optique d une photothérapie, on s informera sur la réaction des lésions lors de l exposition au rayonnement solaire (amélioration en été). Si l on envisage un traitement systémique, il sera utile de poser quelques questions sur les aspects de planning familial (prudence avec les rétinoïdes et le méthotrexate!), les habitudes de vie (nicotine/alcool), ainsi que sur la présence éventuelle de maladies concomitantes et de comorbidités, telles que l arthrite psoriasique, l hypertension artérielle, les maladies rénales et hépatiques, les infections (par ex. tuberculose, hépatite, HIV) et les néoplasies. On interrogera en outre toujours le patient sur l existence dans la famille d autres cas de psoriasis. A l examen clinique, on sera attentif à l extension des lésions, à la localisation typique et à la morphologie particulière (par ex. pustules) des foyers, ainsi qu à une atteinte des ongles et des articulations. Un autre indice important en faveur d un psoriasis est l existence des phénomènes psoriasiques. Il s agit d abord du phénomène de la tache de bougie après grattage des lésions à l aide d une curette (chute de squames blanc argenté rappelant de la cire de bougie), ensuite du phénomène de la dernière peau (fine lame de peau brillante, subsistant après le grattage des squames) et enfin le phénomène de la rosée sanglante (petits points hémorragiques). Une disposition linéaire des foyers psoriasiques (par ex. phénomène de Köbner après un traumatisme)

5 CABINET Forum Med Suisse 2006;6: Hyperparakératose Micro-abcès de Munro Absence de couche granuleuse Allongement des papilles épidermiques en forme de massue et chorion contenant des vaisseaux allongés et dilatés Acanthose psoriasiforme Infiltrat périvasculaire à prédominance lymphocytaire Figure 5 Caractéristiques histologiques typiques du psoriasis. fournit un autre indice en faveur d un psoriasis. En cas de doute, la biopsie permettra de confirmer le diagnostic. Les critères histologiques les plus importants comprennent l hyperparakératose, l absence de couche granuleuse, l acanthose avec parfois un allongement des papilles épidermiques en forme de massue et un chorion contenant des vaisseaux allongés et dilatés. Il existe un infiltrat à prédominance lymphocytaire, ainsi qu une exocytose de neutrophiles qui forment des micro-abcès de Munro dans la couche cornée (fig. 5 x). Traitement Le choix du traitement dépend d une série de facteurs, tels que la morphologie (plaques érythématosquameuses, pustules), l extension et localisation des lésions, la réponse aux thérapies antérieures et leurs effets indésirables, les facteurs déclenchants (infections), les comorbidités et le contexte social (profession, lieu de domicile). Il existe fondamentalement trois stratégies thérapeutiques: le traitement local, la photothérapie et le traitement systémique. Elles peuvent être utilisées en monothérapie ou sous forme de traitements combinés [14, 15]. Dans les cas légers, on commence par l élimination des squames (par ex. avec de la vaseline salicylée à 5 10% ou de l huile), puis on procède habituellement à l application de corticostéroïdes topiques de classe III IV. Certaines préparations combinées, contenant des corticostéroïdes et de l acide salicylique ou du calcipotriol, un analogue de la vitamine D 3, ont également fait leurs preuves. On tiendra compte des effets indésirables des corticostéroïdes topiques (surtout l atrophie cutanée, qui touche préférentiellement les régions où la peau est mince, donc le visage et les organes génitaux) et du fait que leur interruption est souvent suivie d une récidive rapide. Les corticoïdes locaux devraient donc être appliqués sur de courtes pério- des, si possible par intermittence, et pas de manière isolée. Les traitements topiques de longue durée, en particulier avec les analogues de la vitamine D 3 (calcipotriol, tacalcitol ou calcitriol) sont donc des alternatives intéressantes. Un schéma qui a fait ses preuves consiste à les utiliser durant la semaine et à appliquer, si nécessaire, des corticostéroïdes topiques le week-end. On se rappellera aussi que les analogues de la vitamine D 3 ne doivent pas être associés à l acide salicylique. Les applications sur le visage et sur les parties intertrigineuses peuvent entraîner des irritations, tandis qu un surdosage comporte un risque d hypercalcémie. L utilisation de rétinoïdes topiques (tazaroten) ne s est pas imposée en raison du potentiel irritant de ces substances. Le dithranol et le goudron offrent d autres possibilités de traitement topique. Ces options thérapeutiques plus anciennes mais largement éprouvées, disparaissent toutefois peu à peu du domaine des traitements ambulatoires, notamment pour des raisons de compliance (problèmes d odeurs et de dyscolorations). Le traitement local peut d autre part être complété par des soins de peau et des bains de sel marin, de souffre ou d huiles. En cas de réponse insuffisante au traitement local ou d extension des lésions (par ex. plus de 20% de surface corporelle touchée), il est souhaitable d adresser le patient à un dermatologue, par exemple pour une photothérapie [15]. La photothérapie UV-B à spectre étroit (longueur d onde 311 nm) s est avérée particulièrement efficace et elle bénéficie de l association avec les analogues de la vitamine D 3 topique. La combinaison de bains de sels suivis d une photothérapie UV-B (thérapie Sole-Photo) est également bénéfique. Une option thérapeutique très efficace est la thérapie dite de Goeckermann (goudron avec UV-B), mais elle nécessite une hospitalisation de trois à quatre semaines. La PUVAthérapie (Psoralon [utilisable en systémique ou en topique] + UV-A) est une autre forme de photothérapie, également très efficace, mais qui fait figure de second choix en raison de ses contre-indications, de ses effets indésirables (carcinomes spinocellulaires) et de sa complexité. La thérapie climatique a elle aussi une action favorable bien connue (sites balnéaires ou de haute altitude). Dans les formes sévères et résistantes au traitement (env. 20%) ou en cas de contre-indications à la photothérapie, on peut envisager une thérapie systémique, par exemple avec des rétinoïdes (acitrétine), le méthotrexate (MTX) ou la cyclosporine A [15]. L acitrétine peut aussi être utilisée avec la photothérapie (UV-B à spectre étroit ou PUVA) pour réduire la dose totale d UV administrée. L administration correcte de ces médicaments, par ex. à des doses optimales, nécessite une expérience pratique suffisante et suppose une bonne connaissance des contre-indications et des effets indésirables. Les recommandations

6 CABINET Forum Med Suisse 2006;6: LFA-3 ICAM-1 Alefacept Efalizumab CD2 LFA-1 Infliximab Adalimumab Figure 6 Points d attaque des médicaments «biologiques» dans le traitement du psoriasis. concernant leur emploi peuvent être trouvées dans le travail de Spuls et al. [15] ou à l adresse La corticothérapie systémique est en revanche vivement déconseillée, notamment en raison du risque de phénomènes de rebond avec évolution vers une forme pustuleuse du psoriasis. Les connaissances actuelles de l immunopathogénie, en particulier au sujet du rôle central joué par les cellules T et la cytokine TNF-a dans le psoriasis, ont conduit très récemment au développement de nouvelles options thérapeutiques dites «biologiques», comme par exemple l administration d adalimumab, d aléfacept, d éfalizumab, d étanercept ou l infliximab [16]. Il s agit là soit d anticorps monoclonaux (adalimumab, éfalizumab, d infliximab), soit de protéines de fusion (aléfacept, étanercept). Si l aléfacept (structure cible: CD2) et l éfalizumab (structure cible: LFA-1 resp. CD11a) inhibent l activation, respectivement le recrutement des cellules T, l adalimu- CT TNF-a Etanercept mab, l étanercept et l infliximab sont des antagonistes du TNF-a (fig. 6 x). En Suisse, l aléfacept, l éfalizumab et Enbrel sont admis pour le traitement du psoriasis en plaques sévère, lors de résistance aux traitements classiques ou en cas de contre-indication à la photothérapie ou à un traitement systémique (acitrétine, MTX ou cyclosporine A). L efficacité de ces médicaments, au demeurant très chers (coût annuel du traitement: env à francs/an), est très variable et va d une absence pratiquement totale de réponse à des rémissions subtotales, voire complètes. En ce qui concerne la sécurité, on pensera au risque d infections, surtout pour les antagonistes du TNF-a. On notera aussi que la relation bénéfice/risques (par ex. développement de cancers) n est pas encore clairement établie pour des applications de longue durée et qu il faudra encore davantage de données sur la sécurité et l efficacité de ces traitements. Nous pensons donc qu à l heure actuelle ces médicaments devraient être réservés à des patients «en détresse», atteints d un psoriasis sévère et chez qui les autres alternatives de traitement n entrent plus en ligne de compte. Finalement, on soulignera encore l importance d un bon suivi sur le plan psychosocial (par ex. transmission des informations, méthodes de relaxation, groupes d entraide). Une instruction soigneuse aux patients est proposée par le service et la policlinique de dermatologie de l Hôpital de l Isle de Berne ( Une autre adresse très utile est celle de la Société Suisse du Psoriasis et du Vitiligo, la SSPV ( (Traduction Dr R. W. Bielinski) Correspondance: Prof. Nikhil Yawalkar Clinique et policlinique de Dermatologie Hôpital de l Isle Freiburgstrasse 10 CH-3010 Berne nikhil.yawalkar@insel.ch Références 1 Schon MP, Boehncke WH. Psoriasis. NEJM 2005;352: Krueger G, Koo J, Lebwohl M, Menter A, Stern RS, Rolstad T. The impact of psoriasis on quality of life: results of a 1998 National Psoriasis Foundation patient-membership survey. Arch Dermatol 2001;137: Christophers E. Epidemiologie. In: Christophers E, Mrowietz U, Sterry W. eds. Psoriasis. Vol. 2. Oxford: Blackwell Publishing Ltd; p Christophers E. Pathogenese. In: Christophers E, Mrowietz U, Sterry W. eds. Psoriasis. Vol. 2. Oxford: Blackwell Publishing Ltd; p Prinz JC. Neues zur Pathogenese der Psoriasis. JDDG 2004; 6: Campalani E, Barker JNWN. The Clinical Genetics of Psoriasis. Current Genomics 2005;6: Nickoloff BJ, Nestle FO. Recent insights into the immunopathogenesis of psoriasis provide new therapeutic opportunities. J Clin Invest 2004;113: Rosmarin D, Strober BE. The potential of interleukin 12 inhibition in the treatment of psoriasis. J Drugs Dermatol 2005;4: Tobin AM, Kirby B. TNF alpha inhibitors in the treatment of psoriasis and psoriatic arthritis. Bio Drugs 2005;19: Wiedow O. Provokationsfaktoren. In: Christophers E, Mrowietz U, Sterry W. eds. Psoriasis. Vol. 2. Oxford: Blackwell Publishing Ltd; p Naldi L, Chatenoud L, Linder D, Belloni Fortina A, Peserico A, et al. Cigarette smoking, body mass index, and stressful life events as risk factors for psoriasis: results from an Italian case-control study. J Invest Dermatol 2005;125: Christophers E. Psoriasis epitheliale Abwehr und die Entwicklung des Metabolischen (Insulin-Resistenz-) Syndroms. Akt Dermatol 2004;30: Gisondi P, Girolomoni G, Sampogna F, Tabolli S, Abeni D. Prevalence of psoriatic arthritis and joint complaints in a large population of Italian patients hospitalised for psoriasis. Eur J Dermatol 2005;15: Lebwohl MA. Clinician s paradigm in the treatment of psoriasis. J Am Acad Dermatol 2005;53(Suppl 1):S Spuls PI, Bossuyt PM, van Everdingen JJ, Witkamp L, Bos JD. The development of practice guidelines for the treatment of severe plaque form psoriasis. Arch Dermatol 1998; 134: Sterry W, Barker J, Boehncke WH, Bos JD, Chimenti S, et al. Biological therapies in the systemic management of psoriasis: International Consensus Conference. Br J Dermatol 2004;151(Suppl 69):3 17.