de la leucémie myéloïde chronique

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1 Leucémie myéloïde chronique Chronic myeloid leukemia L. Legros* * Service d hématologie clinique, hôpital de l Archet, Nice Cedex 3. L imatinib est toujours leader dans le traitement de première ligne de la leucémie myéloïde chronique Efficacité, toxicité, disparition de l allogreffe L ASH 2006 nous confirme cette année encore la suprématie de l imatinib en première ligne de traitement de la leucémie myéloïde chronique (LMC) en phase chronique (PC), avec maintenant un recul de 5 ans (session éducationnelle). En effet, l étude IRIS randomisant imatinib (400 mg/j) [n = 553] versus interféron (5 MU/m 2 /j) + aracytine (20 mg/m 2 /j) 10 jours/mois (n = 553) dans les LMC en PC confirme la supériorité de l imatinib sur l interféron et l aracytine. Le taux cumulé de meilleure réponse continue d augmenter avec le temps. À 60 mois, le taux de rémission cytogénétique complète (RCC) est de 87 % et le taux de rémission moléculaire majeure (RMM) de 70 % (tableau I). Le risque de progression, quant à lui, continue de diminuer avec le temps (0,6 % de progression à 5 ans) [tableau II]. Ainsi, le taux de survie sans progression (PFS) et la survie globale à 5 ans sont respectivement de 93 % et 89,4 %. La PFS est encore meilleure lorsqu une RCC est obtenue à 18 mois (PFS à 60 mois de 99 %), ce d autant plus qu elle s accompagne d une RMM (PFS à 60 mois de 100 %) [tableau III]. Il est intéressant de noter que des résultats similaires sont observés chez les patients ayant bénéficié de l imatinib en deuxième intention après le crossing-over pour inefficacité ou intolérance à l interféron + aracytine (F. Guilhot et al., Poitiers. Abstract 2137 ; J. Kaeda et al., Londres, Royaume-Uni. Abstract 2139). Cette efficacité remarquable après 5 années de traitement ne présage pas de la possibilité d arrêter l imatinib pour le moment. Ce traitement doit donc, a priori, être poursuivi à vie. Se pose donc le problème de la tolérance à moyen et à long terme. Un rapport récent évoquait notamment la possible cardiotoxicité de l imatinib, qui Tableau I. Étude IRIS : taux cumulé de meilleure réponse sous imatinib. Meilleure réponse À 12 mois À 60 mois RCH RCMaj RCC RMM RCH : réponse hématologique complète. RCMaj : réponse cytogénétique majeure. RCC : réponse cytogénétique complète. RMM : réponse moléculaire majeure ( bcr-abl 3 log). Tableau II. Étude IRIS : taux d'événements et de progression sous imatinib. Année de traitement Événements* Progression** 1 3,3 1,5 2 7,5 2,8 3 4,8 1,6 4 1,5 0,9 5 0,9 0,6 * Événements : perte de RCH, de RCMaj, progression, décès. ** Progression : vers les phases accélérées et blastiques. Tableau III. Étude IRIS : devenir des patients après 60 mois d'imatinib en fonction de leur réponse à 18 mois. EFS PFS OS RCC RCC + RMM RCC-RMM RCp < RCMaj RCC : réponse cytogénétique complète. RMM : réponse moléculaire majeure ( bcr-abl 3 log). RCp : réponse cytogénétique partielle. RCMaj : réponse cytogénétique majeure. 46

2 Actualités thérapeutiques induirait une insuffisance cardiaque congestive (R. Kerkelä et al. Nat Med 2006;12:908-16). Cela n est pas confirmé par les données présentées à l ASH portant sur patients atteints de LMC toutes phases confondues. En effet, sur 87 événements cardiopulmonaires (douleurs thoraciques, dyspnée, arythmie) de grade 3 ou 4 documentés, 22 ont été en relation avec une insuffisance cardiaque congestive. De plus, la majorité des patients (18 sur 22) avait des antécédents cardiaques connus. Cette incidence est similaire à celle observée dans la population générale. Il faut surtout retenir que la survenue d une telle complication est liée à l âge (0 % incidence chez les patients inférieure à 45 ans versus 9,3 % chez les patients de 76 à 85 ans) [E. Atallah et al., Houston, États-Unis. Abstract 2146]. Ces résultats sont confirmés par ceux de l étude 106. Chez des patients en PC tardive sans antécédents de cardiopathie, on observe seulement 0,8 % de cardiotoxicité de grade 3 ou 4 (H.M. Kantarjian et al., Houston, États-Unis. Abstract 428). Pour les autres effets indésirables extrahématologiques, il en est de même ; leur fréquence et leur grade s atténuent avec le temps, comme le montre le tableau IV (H.M. Kantarjian et al., Houston, États- Unis. Abstract 2136). Tableau IV. Étude IRIS : taux de survenue d'effets indésirables tous grades confondus chez les patients traités par imatinib en première ligne. Événements indésirables Après 2 ans de traitement Après 4 ans de traitement Rétention hydrosodée 20,2 5,6 Nausées 15,4 3,4 Crampes musculaires 22,8 7,3 Douleurs musculo-squelettiques 20,8 6,1 Diarrhées 23,0 5,1 Éruptions cutanées, fatigue 13,8 2,4 Asthénie 11,4 2,9 Céphalées 12,1 3,4 Douleurs abdominales 15,4 3,4 Douleurs articulaires 9,2 2,0 Rhinopharyngites 14,3 3,7 Hémorragies 14,3 5,1 Myalgies 4,6 1,5 Vomissements 9,2 3,7 Toux 7,7 3,4 L imatinib est donc un traitement efficace, bien toléré à long terme et si certains se posaient encore la question de l allogreffe en première intention, ils ne se la poseront définitivement plus au vu des résultats de cette étude allemande portant sur 356 patients atteints de LMC en PC de novo et potentiellement allogreffables (R. Hehlmann et al., Mannheim, Allemagne. Abstract 427). La randomisation était génétique ; les patients sans donneur intrafamilial identifié bénéficiaient du meilleur traitement médical disponible sur le moment (interféron puis imatinib ou imatinib d emblée). La survie à 5 ans est clairement en faveur du traitement médical (73 % versus 60 % pour les patients allogreffés). Surveillance biologique Les résultats de l étude IRIS (cf. supra) confirment l importance du suivi biologique des patients par biologie moléculaire ± cytogénétique conventionnelle en fonction du temps de traitement et de la réponse à l imatinib. Cette année 2006 a été l avènement d une grande révolution biologique puisque des recommandations internationales ont été publiées sur la quantification des transcrits bcr-abl de façon à harmoniser le rendu des résultats (T. Hughes et al. Blood 2006). Un des points très intéressants de ce congrès, pour lequel les Français ont été pionniers dans ce domaine, est l intérêt majeur du dosage plasmatique de l imatinib. En effet, l AMM de l imatinib ne prévoit pas d ajustement de dose au poids et à l âge du patient. Or, dès l année dernière, les Bordelais montraient l intérêt de ce dosage pour des adaptations de dose. Cette année, cette notion a été reprise et confirmée par l analyse pharmacologique réalisée chez les patients de l étude IRIS. Elle montre que le taux plasmatique d imatinib est significativement plus élevé dans le groupe de patients en réponse moléculaire complète (63 % de RMM à 2 ans dans le groupe des taux plasmatiques 647 ng/ml versus 86 % si ce taux est ng/ml) [S. Picard et al., Bordeaux. Abstract 2141 ; R.A. Larson et al., Chicago, États-Unis. Abstract 429]. Le dosage plasmatique d imatinib, déjà réalisé en routine dans certains CHU, prend ainsi tout son intérêt dans les suspicions de mauvaise compliance au traitement ou d interactions médicamenteuses, dans les réponses insuffisantes ou dans les effets indésirables anormalement sévères. 47

3 Les résistances à l imatinib Devant ces résultats sans précédent dans la LMC, les efforts thérapeutiques doivent maintenant se porter sur les patients résistants à l imatinib. Deux stratégies peuvent être envisagées. La première consiste à renforcer l efficacité de l imatinib au moment de sa mise en route chez les patients LMC nouvellement diagnostiqués. Pour cela, des stratégies d augmentation de dose ou d association thérapeutique sont testées. C est l objet notamment du protocole SPIRIT (C. Preudhomme et al., Lille. Abstract 2150 ; C. Roche-Lestienne et al., Lille. Abstract 2151). Quatre cent quatre-vingt-douze patients ont été inclus au 1 er mai 2006, randomisés dans quatre bras (imatinib 400 mg/j versus imatinib 600 mg/j versus imatinib 400 mg/j + aracytine [20 mg/m 2 /j] 14 jours par mois versus imatinib 400 mg/j + interféron pégylé α-2a). Nous attendons avec impatience les résultats des réponses moléculaires par bras de traitement car, pour le moment, seul le résultat tous bras confondus nous a été communiqué : 41 % de RMM à 12 mois de traitement juste de quoi nous mettre l eau à la bouche! La deuxième stratégie concerne l utilisation d inhibiteurs de tyrosine kinase de deuxième génération (TKI). Il en existe d ores et déjà deux à un stade avancé de développement : le nilotinib et le dasatinib. Le nilotinib est né par modification de la structure de l imatinib. Certains acides aminés formant des liaisons hydrogènes ont été modifiés, permettant ainsi un meilleur accès de l AMN107 à la kinase bcr-abl. In vitro, il inhibe l activité tyrosine kinase de bcr-abl 20 cinquante fois plus que l imatinib. Il se lie à bcr-abl en conformation inactive et il est efficace contre la plupart des formes mutantes de l oncoprotéine en dehors du mutant T315I. Un essai de phase II de 316 patients atteints de LMC, d âge médian 58 ans en PC résistants (70 %) ou intolérants (30 %) à l imatinib, propose une dose initiale de nilotinib de 400 mg x 2/j (P. le Coutre et al., Berlin, Allemagne. Abstract 165). Sur les 316 patients inclus, 132 sont évaluables, avec un suivi minimal de 10 mois. Le taux de RCH et celui de RCC sont respectivement de 69 % et 32 %. La toxicité est avant tout hématologique, avec moins de 30 % de neutropénie et de thrombopénie grade 3-4 (tableau V). Un allongement du QT n a été observé que chez 1 % des patients et aucune torsade de pointe n est à déplorer. Il est intéressant de noter qu il n y a pas de d intolérance croisée entre le nilotinib et l imatinib (tableau VI). Tableau V. Événements indésirables chez les patients traités par nilotinib. Effets indésirables Hématologiques Tous grades anémie 50 9 thrombopénie neutropénie Extrahématologiques rash cutané 34 2 nausées 31 1 céphalées 30 3 prurit 29 1 asthénie 28 1 diarrhée 22 3 vomissements 21 < 1 constipation 20 < 1 arthralgie 18 2 toux 17 < 1 myalgie 14 2 Biologiques ASAT 47 1 ALAT 63 4 bilirubine 61 8 créatinine 20 3 hypocalcémie 20 3 hypomagnésémie 43 2 hypophosphorémie lipase hyperglycémie Tableau VI. Proportion d'intolérance croisée entre nilotinib et imatinib. Raison de l intolérance à l imatinib Toxicité cutanée 0/23 Rétention hydrique 0/18 Gastro-intestinale 1/16 Hépatique 1/13 Musculaire/articulaire 0/10 48

4 Actualités thérapeutiques L autre TKI de deuxième génération est le dasatinib, commercialisé sous le nom de Sprycel, qui vient d avoir son AMM en France. Il inhibe à la fois abl (conformation active et inactive) et les kinases Src impliquées dans certains mécanismes de résistance à l imatinib. Les études in vitro montrent qu il est au moins 300 fois plus puissant que l imatinib. Il est actif sur la majorité des mutations du domaine kinase d abl décrites, excepté sur la mutation T315I. L étude START C, un essai de phase II, proposait à 387 patients atteints de LMC en PC et résistants (298 patients) ou intolérants (99 patients) à l imatinib un traitement par dasatinib à la dose initiale de 70 mg x 2/j (M. Baccarani et al., Bologne, Italie. Abstract 164). La médiane du suivi était de 15,2 mois. Une incidence plus élevée de mutation de bcr-abl a été retrouvée chez les patients résistants (52 %) comparativement aux patients intolérants (21 %). Tous patients confondus, le taux de réponse hématologique complète (RCH) et le taux de réponse cytogénétique complète (RCC) sont respectivement de 90 % et 49 % (tableau VII). Ces réponses sont durables après un suivi médian de 15,2 mois. Le taux de réponse cytogénétique est meilleur chez les patients intolérants et chez ceux ayant déjà eu une réponse sous imatinib (tableau VIII). En effet, les patients ayant eu Tableau VII. Taux de réponse chez les patients en phase chronique traités par dasatinib. Total Intolérants Résistants RCH RCC RCMaj RCp RCH : réponse hématologique complète. RCC : réponse cytogénétique complète. RCMaj : réponse cytogénétique majeure. RCp : réponse cytogénétique partielle. Tableau VIII. Taux de réponse chez les patients en phase chronique traités par dasatinib en fonction de leur réponse antérieure à l'imatinib et de la présence ou non d'une mutation. Antécédent Oui Non de réponse à l'imatinib RCH RCyt Mutation RCH : réponse hématologique complète. RCyt : réponse cytogénétique. une réponse cytogénétique sous imatinib ont 71 % de réponse cytogénétique, versus 42 % chez les autres. La toxicité est hématologique (50 % de neutropénie et 50 % de thrombopénie grade 3-4) ainsi qu extrahématologique, avec 30 % d épanchements pleuraux et péricardiques (tableau IX). Cette toxicité induit dans 83 % des cas une interruption du traitement et dans 73 % une réduction de dose du dasatinib, conduisant finalement à une moyenne de dose journalière effectivement reçue d environ 100 mg/j au lieu des 140 mg/j prévus initialement (tableau X). D ailleurs cette question, pertinente, de la bonne dose et du bon rythme d administration est posée dans une étude où quatre schémas de doses sont comparés en termes de tolérance et d efficacité : 70 mg x 2/j versus 140 mg x 1/j versus 50 mg x 2/j versus 100 mg x 1/j (A. Hochhaus et al., Mannhein, Allemagne. Abstract 166). Ainsi, de Tableau IX. Événements indésirables chez les patients traités par dasatinib pour une LMC en PC. Effets indésirables Hématologiques Tous grades anémie - 27 thrombopénie - 48 neutropénie - 48 Cardiopulmonaires épanchement 27 6 pleural œdèmes 18 0 défaillance 5 3 cardiaque épanchement 4 < 1 péricardique Autres diarrhée 37 3 céphalée 32 1 asthénie 31 2 dyspnée 30 5 rash cutané 26 < 1 nausée 25 < 1 fièvre 16 1 toux 13 0 arthralgies 8 < 1 49

5 par sa meilleure tolérance, tant hématologique que cardiopulmonaire, le schéma en prise unique à 100 mg/j permet un maintien de dose sans pour autant rogner sur l efficacité (tableau XI). Enfin, un troisième acteur entre en jeu : le SK-606, un inhibiteur d abl mais également des sarc kinases. Son développement est moins avancé et ses premiers résultats de phase I/II (48 patients) sont encourageants (J. Cortes et al., Houston, États- Unis. Abstract 168). En effet, le taux de RCH est de Tableau XI. Événements indésirables et réponses selon quatre schémas de dose du dasatinib. EI hématologiques grade mg x 1/j 50 mg x 2/j 140 mg x 1/j 70 mg x 2/j anémie neutropénie thrombopénie EI cardiopulmonaires grade 3-4 épanchements pleuraux épanchements péricardiques insuffisance cardiaque congestive Réduction de dose Réponse à 6 mois Tableau X. Ajustements de dose de dasatinib. Total Intolérants RCH RCMaj RCC EI : événements indésirables. RCH : réponse hématologique complète. RCMaj : réponse cytogénétique majeure. RCC : réponse cytogénétique complète. Résistants Réduction Interruption Augmentation Dose moyenne dasatinib/jour % et le taux de réponse cytogénique majeure (RCMaj), évaluable chez seulement 21 patients, est de 52 % (33 % de RCC et 19 % de réponse cytogénétique partielle [RCp]) mais le recul est trop court (3,1 mois de durée médiane de traitement) pour juger de la durabilité des réponses. Tous grades confondus, les effets indésirables se caractérisent essentiellement par des diarrhées (69 %), des nausées (44 %), des vomissements (19 %) et des douleurs abdominales (21 %). Les effets indésirables de grade 3-4 sont des rashes cutanés (6 %) et des thrombopénies (6 %). Cas particulier de la mutation T315I La T315I apparaît comme celle ayant le plus mauvais pronostic puisque le taux de progression vers la phase accélérée ou blastique de la maladie est de 100 % (F.E. Nicolini et al., Lyon. Abstract 2190). Mais l espoir renaît avec de nouveaux inhibiteurs tels que le VX 680 (MK 0457), un inhibiteur des kinases aurora (N.P. Shah et al., San Francisco, États-Unis. Abstract 2175 ; T. Tauchi et al., Tokyo, Japon. Abstract 1358 ; J.R. Pollard et al., Oxford, Royaume-Uni. Abstract 1368), qui est actif également sur la mutation T315I. La présentation orale de cette molécule portant sur 6 patients traités vient en complément des premiers résultats déjà publiés dans la revue Blood (Druker BJ). Cette molécule est efficace et, bien qu elle cible JAK2, une kinase ubiquitaire dans la cellule, elle ne s accompagne pas de myélotoxicité majeure. Conclusion Dans le domaine de la LMC, ce congrès, qui n a pas amené de grand scoop, confirme la suprématie de l imatinib, ainsi que l efficacité du dasatinib et du nilotinib chez les patients résistants ou intolérants à l imatinib. L étape suivante sera de définir la nouvelle stratégie thérapeutique qu implique la venue de ces thérapeutiques innovatrices ciblées. Il reste à souhaiter qu une démarche de recherche clinique soit effectivement développée de manière raisonnée et que des essais académiques voient le jour afin d éviter toute dérive commerciale dans ce petit créneau de patients atteints d une maladie orpheline. 50