Techniques de désensibilisation. Gwenaelle Roussey, CHU Nantes

Transcription

1 Techniques de désensibilisation Gwenaelle Roussey, CHU Nantes APNP, Paris 2015

2 Introduction Désensibilisation = épurer des anticorps toxiques pour une greffe Quels anticorps? antia/ antib: pour une greffe ABO incompatible Anti HLA Classe I: antia, antib Classe II: anti DR antidq APNP octobre 2015

3 Effets des anticorps? Ac naturels antia ou antib> rejet vasculaire hyperaigu Greffe avec Ac anti HLA préformés: (cross match positif) => rejet vasculaire hyperaigu ou aigu

4 Historique du CrossMatch lymphocytaire 57 receveurs immunisés Devenir XM + XM- (n = 30) (n = 27) Perte immédiate du greffon 80 % 14.8 % Perte greffon > 3 mois 3.3 % 25.9 % Patel and Terasaki, N Engl J Med; 1969, 280 (14) : 735

5 Impact des Ac antihla sur la survie du greffon Lachmann et al (Lefaucheur, JASN. 2010)

6 Qui? Patients immunisés (antécédents de transfusion, greffes) Avec une très faible chance d accès à la greffe (taux de greffons incompatibles > 85%): hyperimmunisés

7 Qui? Environ 100 greffes rénales pédiatriques / an 11 % de retransplantations en ,5% de receveurs hyperimmunisés en 2010 (Rapport ABM 2010) Taux en augmentation (méthodes de détection, nombre de retransplantations) (19% en 2010 vs 7% en 2008 pour receveurs adultes)

8 Que faire? Attendre le greffon idéal. Programme Antigènes Permis: exclusion des Ag contre lesquels le receveur a des Ac et priorité sur les greffons non porteurs de ces Ag Désensibiliser Epurer les Ac antihla les plus forts / fréquents Greffe ABO incompatible si assez faible accès à la greffe mais donneur vivant possible

9 Comment? Epurer les Ac Eviter leur production Eviter leur toxicité

10 Comment? Epurer les Ac Anticorps présents dans le plasma => Plasmaphérèses Fixation d IgG => Immunoadsorption Non spécifique: épuration des Ac (IgG) Spécifique: antia ou antib

11 Plasmaphérèses Epuration variable selon le volume plasmatique traité Répétition des séances Couplée aux Immunoglobulines Intraveineuses (IvIg) Linenberg, Journal of Intensive care Medicine, 2005

12 Immunoadsorption Séparation du plasma puis passage du plasma sur des colonnes fixant des molécules spécifiques Colonnes fixant les IgG: (Immunosorba, Therasorb, Globaffin) Colonnes fixant les antia-antib (Glycorex): spécifique pour greffe ABO incompatible (coût ++) APNP octobre 2015

13 Immunoadsorption APNP octobre 2015

14 Comment? Eviter leur production Action sur les cellules qui produisent ces anticorps Lymphocytes B: Immunosuppresseurs classiques» (ciclosporine, tacrolimus, MMF, corticoides): nécessaires mais non suffisants Serum antilymphocytaire SAL anticd20: rituximab (Mabthera) (Splenectomie) Plasmocytes: inhibiteurs du protéasome: bortezomib (Velcade)

15 Comment? Eviter leur toxicité Rôle immunomodulateur: Immunoglobulines IV Inhibition du complément: eculizumab (Soliris) Anticorps => activation du complément => lyse cellulaire => rejet aigu

16 Comment? Pas de traitement unique Souvent insuffisamment efficaces seuls Association de plusieurs traitements Plasmaphérèses ou Immunoadsorption +/-Rituximab +/- bortezomib Immunoglobulines IV Sérum AntiLymphocytaire immunosuppresseurs

17 Quelques exemples de protocole de désensibilisation

18 Transplantation ABOi : protocole Tyden (Sweden) Pré greffe Simulect J0, J4 Post greffe Prednisone 0,5 mg/kg/j Prednisone (1/2 mg/kg à J8 puis 20 mg/j puis 5 mg/j) Tacrolimus 0,075 mg/kg x 2/j [8-12 ng/ml] Tacrolimus [résiduel :8-12 ng/ml jusqu à M1 puis 5-10 ng/ml MMF 1000 mg x 2/j MMF 1000 mg x 2/j ou EC-MPS 720 mgx2/j ; baisse de 50% à J15 Titration isoagglutinines ( 1/4) Rituximab 375 mg/m² EP EP? PBR PBR 2 fois/mois M6 puis 1 fois/mois M1, M6, M12 J-30 J-20 J-13/-10 J-8 J-6 J-4 J-2 J-1 J0 J5 J10 J15 J20 J28 greffe < 1 : 8

19 Cumulative Probability Transplantation rénale ABO incompatible Survie des Greffons 100% N=440 ABOi Log-rank test: < % FK, MMF, Basiliximab, Rituximab 60% 40% FK, AZ CyA, AZ 5 year 10 year 15 year 20 year 25 year 20% % Months Pr K.Tanabe

20 Protocole de désensibilisation

21 IAd et Désensibilisation

22 IAd et Désensibilisation Bartel et al. AJT, 2010

23 Pourquoi? Immunosuppression plus intense Donc majoration du risque infectieux, tumoral Résultats moins bons: rejet chronique, moindre sur vie du greffon Mais accès à la greffe Amélioration de la qualité de vie Amélioration de la survie?

24 Desensibilisation chez des greffés rénaux avec DSA 80,6% vs 51,5% à 5 ans et 80,6% vs 31,5% à 8 ans Désensibilisation: PP, Donneur vivant,½ patients suivi à 3 ans (Montgomery, N Engl J Med, 2011)

25 Transplantation rénale familiale avec DSA: A propos d un cas 1ere greffe, thrombose du greffon, transfusion => forte immunisation TGI 99%. Aucun greffon compatible en 4 ans Pas de donneur familial compatible Père: 1/6 MM: antia24 Cross match LCT négatif, Cross match cytométrie positif

26 Transplantation rénale familiale avec DSA: A propos d un cas PP de 3 semaines avant à 3 semaines après IVIg 2g/kg 24h avant la greffe, +3, +6, +9 semaines FK et MMF 2 semaines avant, SAL, CS, Rituximab J5

27 Transplantation rénale familiale avec DSA: A propos d un cas Fonction rénale à 5 ans non parfaite mais assez stable, creatininémie 150 mmol, pas de protéinurie PBR M1-M3-M12-3 ans: FI/AT, pas de glomérulopathie, C4d negatif

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30 Rituximab? IVIg (2g/kg) + Ritux > IVIg seules: moins de rejet aigu dans la 1ère année mais fonction rénale comparable (Song, J Korean Surg Soc. 2012; Najjar,ATC 2012, Umanath, ATC 2012) IVIg + PP+ Ritux > IVIg seules en terme de fonction rénale à 1 an (Loupy, Transplantation 2010; Amrouche, ATC 2012)

31 Bortezomib Bortezomib seul: inefficace PP + Bortezomib: diminution des DSA, 17% de rejets aigus (n=12) (Verbesey, ATC 2012) ATG vs ATG + Ritux vs ATG + Ritux+ bortezomib vs ATG + bortezomib: semble équivalent (Schmidt, abstract 100, ATC 2012)

32 Eculizumab Réduction du risque de rejet humoral aigu à 3 mois : 41,2% dans le groupe contrôle vs 7,7% avec eculizumab Réduction du risque de rejet «humoral chronique» à 1 an: 35,7%dans le groupe contrôle vs 6,7% avec eculizumab (Stegall, AJT, 2011)

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