Comment je diagnos.que? Comment je traite? Hépatopathies auto-immunes
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- Arsène Raphaël Lavigne
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1 Comment je diagnos.que? Comment je traite? Hépatopathies auto-immunes Christophe Corpechot Centre de référence des maladies inflammatoires des voies biliaires (MIVB) Filière des maladies rares du foie de l adulte et de l enfant (FILFOIE) Hôpital Saint-Antoine, APHP, Paris
2 Hépatopathies auto-immunes Cholangite biliaire primi.ve (CBP) Hépa.tes auto-immunes (HAI) Cholangite sclérosante primi.ve (CSP) Cholangite à IgG4
3 Comment je diagnostique? Cholangite biliaire primi.ve (CBP) Hépa.tes auto-immunes (HAI) Cholangite sclérosante primi.ve (CSP)
4 Comment je diagnos2que? Cholangite biliaire primitive Au moins 2 des 3 critères suivants: A. Signes de cholestase B. An2corps an2mitochondrie (AAM) ou an2- nucléaires (AAN) spécifiques (an2-gp210, an2- Sp100) C. Lésions histologiques de cholangite destructrice AASLD guidelines, Hepatology 2009
5 Comment je diagnos2que? Cholangite biliaire primitive Les auto-an2corps dépistés par IFI (seuils: 1/40 pour les AAM; 1/80 pour les AAN) doivent être confirmés par blot ou Elisa An.-mitochondries (AAM) An.-M2 (western blot) AAN cerclés (an.-gp210) Mul.ple nuclear dots (an.-sp100)
6 Comment je diagnos2que? Cholangite biliaire primitive Quand faut-il faire une biopsie? A. Absence d auto-an2corps B. Suspicion d hépa2te auto-immune (overlap) C. Autre comorbidité suspectée (NASH) AASLD guidelines, Hepatology 2009
7 Comment je diagnos2que? Cholangite biliaire primitive Sensibilité de la biopsie: 50% Cholangite destructrice granulomateuse: lésion non pathognomonique
8 Comment je diagnos2que? Cholangite biliaire primitive Diagnos=c différen=el (cholangite destructrice) 1. Sarcoïdose 2. Médicaments 3. Lymphome 4. Hépa.te C
9 Comment je diagnos2que? Cholangite biliaire primitive Quand évoquer un overlap syndrome (HAI)? A. Éléva.on des transaminases > 5N B. IgG > 20 g/l ou an.corps an.-ac.ne posi.fs C. Hépa.te d interface lymphocytaire modérée à sévère Chazouillères et al. Hepatology 1998
10 Comment je diagnos2que? Cholangite biliaire primitive Comment évaluer la sévérité? A. Prurit B. Bilirubine, albumine, plaque_es C. Élastométrie +++ D. Stade histologique si PBH
11 Comment je diagnostique? Cholangite biliaire primi.ve (CBP) Hépa.tes auto-immunes (HAI) Cholangite sclérosante primi.ve (CSP)
12 Comment je diagnos2que? Hépatite auto-immune Diagnos=c d élimina=on Repose sur un faisceau d arguments: A. Biologiques B. Immunologiques C. Histologiques EASL guidelines, J Hepatol 2015
13 Comment je diagnos2que? Hépatite auto-immune Éléments en faveur du diagnos=c: A. Éléva2on des transaminases (aiguë ou chronique) B. Éléva2on des gammaglobulines (IgG) C. Présence d auto-an2corps associés aux HAI D. Lésions inflammatoires histologiques E. Absence d autre cause F. Réponse à la cor2cothérapie (a posteriori) EASL guidelines, J Hepatol 2015
14 Comment je diagnos2que? Hépatite auto-immune Principaux auto-an=corps: An2-nucléaires (seuil: 1/80) An2-muscle lisse an2-ac2ne (seuil: 1/40) An2-microsome foie et reins LKM1 (seuil:1/40) Autres auto-an=corps: An2-serum liver an2gen SLA (Elisa) An2-cytosol hépa2que LC1 (seuil: 1/40) An2-cytoplasme des neutrophiles panca (seuil:1/40)
15 Comment je diagnos2que? Hépatite auto-immune Profils d auto-an=corps Auto-an=corps HAI type 1 HAI Type 2 An.-nucléaires An.-muscle lisse An.-SLA panca An.-LKM1 An.-LC1 Popula=on Enfant, adulte Enfant, jeune adulte Sévérité clinique Variable Marquée Sévérité de la fibrose Variable Marquée
16 Comment je diagnos2que? Hépatite auto-immune Lésions histologiques évocatrices: A. Hépa2te d interface (afeinte de la lame bordante par les cellules inflammatoires) B. Infiltrat inflammatoire riche en plasmocytes C. Hépatocytes en rosefe D. Empéripolèse
17 Comment je diagnos2que? Hépatite auto-immune Score diagnos=que simplifié: Critère Points AAN ou AML = 1/40 1 AAN ou AML 1/80 ou LKM1 1/40 ou SLA posi.f IgG > 1N IgG > 1,1N Histologie compa.ble Histologie typique Absence de virus Score 6 : diagnos=c probable Score 7: diagnos=c certain Hennes et al. Hepatology 2008
18 Comment je diagnos2que? Hépatite auto-immune Diagnos=c différen=el Forme chronique Stéato-hépa.te (NASH) Hépa.te C Hépa.tes médicamenteuses Hépa.te B (B- D) Maladie de Wilson Hémochromatose Déficit en alpha-an.trypsine Alcoolisme chronique Maladie coeliaque Hépa.tes médicamenteuses Hépa.te A Hépa.te B, B-D Hépa.te C Hépa.te E Forme aiguë Virus d'epstein-barr Virus herpès simplex Cytomégalovirus Maladie de Wilson
19 Comment je diagnos2que? Hépatite auto-immune Formes atypiques: A. Forme séronéga2ve (10%) B. Gammaglobulines normales (15%) C. Formes mixtes avec CBP ou CSP (10%) D. Hépa2te (sub)fulminante (5%) E. Sexe masculin (25%) F. Age > 65 ans (25%)
20 Comment je diagnostique? Cholangite biliaire primi.ve (CBP) Hépa.tes auto-immunes (HAI) Cholangite sclérosante primi.ve (CSP)
21 Comment je diagnos2que? Cholangite sclérosante primitive Associa=on des 3 critères suivants: A. Signes de cholestase B. Anomalies cholangiographiques caractéris2ques C. Absence de causes de cholangite secondaire L existence d une MICI n est plus un prérequis mais reste un argument fort en faveur du caractère primi=f de la cholangite EASL guidelines, J Hepatol 2009
22 Comment je diagnos2que? Cholangite sclérosante primitive Diagnos=c radiologique: Repose sur la bili-irm avec cholangiographie 3D La CPRE diagnos2que doit rester excep2onnelle Sténoses mul2ples, étagées, avec ou sans dilata2on VBIH + VBP (70%) > VBIH (25%) > VBP seule (5%)
23 Comment je diagnos2que? Cholangite sclérosante primitive Quand la biopsie est-elle nécessaire? Suspicion d hépa2te auto-immune (overlap) Cholangio-IRM normale (CSP des pe2ts canaux) Sensibilité de la biopsie: 50% Fibrose concentrique péricanalaire Cholangite fibreuse et oblitérante EASL guidelines, J Hepatol 2009
24 Comment je diagnos2que? Cholangite sclérosante primitive Formes par=culières: A. CSP des pe2ts canaux (peut évoluer vers une CSP classique) B. Autoimmune sclerosing cholangi2s (enfant, jeune adulte) C. Cholangiocarcinome (ne dépend pas de la sévérité de la CSP)
25 Comment je diagnos2que? Cholangite sclérosante primitive Diagnos=c différen=el: 1. Cholangiocarcinome 2. Cholangites sclérosantes secondaires 3. Maladie lithiasique intra-hépa2que (LPAC) 4. Cholangiopathie congénitale (maladie de Caroli) 5. Cirrhose (anomalies des VBIH en IRM)
26 Comment je diagnos2que? Cholangite sclérosante primitive Cholangites sclérosantes secondaires: 1. Cholangite bactérienne (lithiase, post-chirurgie) 2. Cholangite ischémique (transplanta2on, USI) 3. Cholangite à IgG4 4. Cholangite hémopathique (éosinophiles, his2ocytose, mastocytose) 5. Mucoviscidose 6. Déficits immunitaires (géné2ques, SIDA) 7. Cholangite toxique (formol, kétamine)
27 Comment je diagnos2que? Cholangite sclérosante primitive Cholangite à IgG4: quand y penser? A. Homme > 60 ans B. Début brutal, ictère inaugural C. Anomalies pancréa2ques (PAI type 1) D. Sténoses longues proximales Dosage des IgG4: Normal dans 25% des cas (< 1,4 g/l) > 2,8 g/l dans 50% des cas
28 Comment je traite? Cholangite biliaire primi.ve (CBP) Hépa.tes auto-immunes (HAI) Cholangite sclérosante primi.ve (CSP)
29 Comment je traite? Cholangite biliaire primitive Traitement de référence: AUDC Acide ursodésoxycholique (AUDC): mg/kg/j Quel que soit le stade ini2al Poupon et al. Gastroenterology 1997 AASLD guidelines, Hepatology 2009
30 Comment je traite? Cholangite biliaire primitive Traitements de 2 ème ligne: A. Si réponse biologique insuffisante à l AUDC Critères de Paris (bilirubine, PAL, AST) Critères de Toronto (bilirubine, PAL) B. Op<ons thérapeu<ques : Acide obé2cholique (AMM) Bézafibrate, fénofibrate (hors AMM) Budésonide (hors AMM)
31 Comment je traite? Cholangite biliaire primitive Traitement de 2 ème ligne: acide obé=cholique Nevens et al. N Engl J Med. 2016
32 Comment je traite? Cholangite biliaire primitive Traitement de 2 ème ligne: bézafibrate Nakai et al. Am J Gastroenterol 2000
33 Comment je traite? Cholangite biliaire primitive Traitement de 2 ème ligne: budésonide Leuschner et al. Gastroenterology 1999
34 Comment je traite? Cholangite biliaire primitive Indica=ons à la transplanta=on hépa=que: A. Cirrhose décompensée B. CHC répondant aux critères de Milan C. Score MELD > 15 D. Bilirubine > 100 µmole/l E. Prurit sévère rebelle: avis d experts AASLD guidelines, Hepatology 2009
35 Comment je traite? Cholangite biliaire primi.ve (CBP) Hépa.tes auto-immunes (HAI) Cholangite sclérosante primi.ve (CSP)
36 Comment je traite? Hépatite auto-immune Objec=fs du traitement: A. Obtenir la rémission clinique et biologique*: traitement d afaque (cor2coïdes) B. Maintenir la rémission biologique et histologique: traitement d entre2en (azathioprine, ± cor2coïdes) * Bilirubine, transaminases et IgG normales
37 Comment je traite? Hépatite auto-immune Schéma recommandé: EASL guidelines, J Hepatol 2015
38 Comment je traite? Hépatite auto-immune Place du budésonide et du mycophénolate: 1. Budésonide: Contre-indiqué en cas de cirrhose HAI sans critère de sévérité (bilirubine N, ALAT < 10N) Surtout si comorbidités (diabète, HTA, ostéoporose, glaucome) ou intolérance aux cor2coïdes classiques 2. Mycophénolate mofé2l: Intolérance à l azathioprine
39 Comment je traite? Hépatite auto-immune Résistance au traitement de référence: 1. En premier lieu: Vérifier observance Reconsidérer le diagnos2c (virus, médicament) Hépa2te à l azathioprine? 2. Cor2coides 1-2 mg/kg/j + azathioprine 150 mg/j 3. An2calcineurines (ciclosporine, tacrolimus) 4. Autres (sirolimus, rituximab, ): avis d experts EASL guidelines, J Hepatol 2015
40 Comment je traite? Hépatite auto-immune Hépa=te aiguë sévère (TP < 50%): A. Prise en charge dans un centre disposant de la TH B. Pas de tenta2ve de traitement médical si critères d hépa2te fulminante: TH en SU C. Cor2coïdes 1 mg/kg par voie veineuse, inscrip2on sur liste d afente de TH si absence d améliora2on au bout de 7 jours EASL guidelines, J Hepatol 2015
41 Comment je traite? Hépatite auto-immune Quand peut-on arrêter le traitement? A. Immunosuppression > 3 ans B. Rémission biologique (ALAT N; IgG N) > 2 ans C. Rémission histologique (PBH conseillée) D. Si arrêt: surveillance biologique à vie (/3 à 6 mois) E. Si rechute (fréquent, 80%): traitement à vie EASL guidelines, J Hepatol 2015
42 Comment je traite? Hépatite auto-immune Grossesse et allaitement: A. Maintenir le traitement (dose minimale efficace) B. Risque de poussée d HAI en post-partum C. Cor2coïdes et azathioprine non contre-indiqués D. Mycophénolate mofé2l contre-indiqué EASL guidelines, J Hepatol 2015
43 Comment je traite? Cholangite biliaire primi.ve (CBP) Hépa.tes auto-immunes (HAI) Cholangite sclérosante primi.ve (CSP)
44 Comment je traite? Cholangite sclérosante primitive Absence de traitement de référence A. L intérêt de l AUDC n est pas démontré 3 essais randomisés néga2fs Fortes doses (25-30 mg/kg/j) délétères Améliora2on des paramètres biologiques AMM (France): mg/kg/j B. Traitement endoscopique (dilata2on, stent) Pas d essais randomisés Sténose serrée de la VBP avec traduc2on biologique C. Transplanta2on hépa2que
45 Comment je traite? Cholangite sclérosante primitive Reste t il une place pour l AUDC? Al Mamari et al. J Hepatol 2012
46 Comment je traite? Cholangite sclérosante primitive Cholangites sclérosantes «cor=co-sensibles»: 1. Autoimmune sclerosing cholangi2s (enfants) 2. Cholangite à IgG4 (diagnos2c différen2el) Prednisone 3 mois
47 Comment je traite? Cholangite sclérosante primitive Indica=ons à la transplanta=on hépa=que: 1. Ictère chronique avec bilirubine > 100 µmole/l 2. Score MELD > 15 ou cirrhose décompensée 3. Épisodes répétés et sévères d angiocholite 4. Cholangiocarcinome périhilaire < 3 cm sans adénopathie après radio-chimiothérapie
48 Hépatopathies auto-immunes En résumé, on retiendra (1)! La PBH a un intérêt limité pour le diagnos.c de CBP et de CSP.! En revanche, elle est essen.elle pour le diagnos.c d HAI et de formes mixtes (overlap)! Un auto-an.corps ne fait pas un diagnos.c d hépatopathie auto-immune! L AUDC est le traitement de référence de la CBP. L acide obé.cholique, les fibrates et le budésonide sont des traitements de 2 ème ligne
49 Hépatopathies auto-immunes En résumé, on retiendra (2)! L associa.on cor.coïdes + azathioprine est le traitement de référence des HAI. Les an.- calcineurines sont le traitement de 2 ème ligne! Le traitement d entre.en des HAI doit être maintenu au moins 2 ans après la rémission! Il n y a, actuellement, aucun traitement de référence de la CSP! Les cholangites à IgG4 doivent être reconnues car les cor.coïdes sont très efficaces
50 Hépatopathies auto-immunes Hépatopathies auto-immunes Merci pour votre a_en.on!
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