Les médicaments antihypertenseurs. Mai 2014

Transcription

1 Les médicaments antihypertenseurs Mai 2014

2 Définition de l HTA et objectifs tensionnels L HTA est définie par une PAS 140 mmhg et/ou par une PAD 90 mmhg L objectif à atteindre est donc dans le cas général une PAS < 140 mmhg et une PAD < 90 mmhg (cibles tensionnelles plus basses chez le diabétique et l insuffisant rénal avec protéinurie).

3 L hypertension artérielle : facteur de risque majeur de morbimortalité cardiovasculaire Risque de cardiopathie ischémique x 2 (infarctus du myocarde et mort subite inclus) Risque d insuffisance cardiaque congestive x 3 (idem pour les AVC) Risque accru de troubles du rythme cardiaque auriculaires (arythmie complète par fibrillation auriculaire) ou ventriculaires (particulièrement péjoratifs)

4 Diurétiques dans l HTA Commodité d emploi. Bonne tolérance fonctionnelle aux faibles doses préconisées (avec effet natriurétique faible). Absence d effets nocifs graves après plusieurs décennies d utilisation. Potentialisation de tous les autres antihypertenseurs (nécessité de l échec d une trithérapie antihypertensive incluant un diurétique avant de parler d HTA réfractaire). Coût modéré.

5 Diurétiques dans l HTA Pour l essentiel (niveau de preuve+++), les diurétiques thiazidiques et apparentés Hydrochlorothiazide HCT = Esidrex Chlorthalidone (n existe plus comme principe actif isolé) associé à des β- dans le cadre de combinaisons fixes (ex avec métoprolol dans Logroton ) Autres thiazides qui n ont jamais été utilisés que dans le cadre de combinaisons fixes: alitizide (Aldactazine ), méthyclothiazide (Isobar ) voir dia suivante Apparentés indapamide (Fludex ), ciclétanide (Tenstaten ) Diurétiques de l anse Furosémide sous forme retard (Lasilix 60 mg retard ) Bumétamide (Burinex 1 et 5 mg et Eurelix LP 6 mg)

6 Diurétiques dans l HTA Associations thiazidique +diurétique hyperkaliémiant indiqués dans l HTA avec équivalence des effets hypo et hyperkaliémiants Altizide +spironolactone = Aldactazine, Spiroctazide HCT+amiloride = Modurétic HCT+triamtérène = Prestole Méthyclothiazide +triamtérène = Isobar L essentiel des prescriptions de diurétiques dans l HTA

7 Efficacité antihypertensive des diurétiques Les diurétiques thiazidiques ont la plus grande efficacité antihypertensive. Elle se manifeste de manière progressive et prolongée. Ils perdent leur efficacité en cas d insuffisance rénale surtout sévère. L effet natriurétique des diurétiques de l anse est puissant mais de courte durée. Ils restent actifs en cas d insuffisance rénale et ont une bonne relation effet-dose. L amiloride a une faible action hypotensive et n est utilisée qu en association. La spironolactone a un effet hypotenseur comparable à celui des thiazidiques ( place maintenant reconnu de son ajout à une trithérapie anti-hypertensive ne permettant d obtenir un contrôle tensionnel).

8 Mécanisme d action des diurétiques La déplétion hydrosodée provoque une diminution du volume plasmatique et du débit cardiaque. Avec le temps, le débit cardiaque revient à la normale mais les résistances périphériques restent abaissées (par un mécanisme mal connu, rôle du Na dans le réactivité vasculaire?). Le volume plasmatique reste un peu diminué, ce qui entraîne une stimulation du SRAA.

9 Effets indésirables des diurétiques dans l HTA Troubles fonctionnels : asthénie essentiellement Hypokaliémie habituellement modérée (surtout avec les associations de diurétiques hypo- et hyperkaliémiants). Hyponatrémie, hypovolémie, déshydratation et hypota orthostatique si apports liquidiens insuffisants, régime désodé trop strict +pertes liquidiennes (sudation, diarrhée ) Hyperlipidémie. Hyperglycémie. Hyperuricémie avec possible crises de goutte.

10 Les beta-bloquants dans l HTA (liste exhaustive ou presque à ne pas mémoriser) (les -soulignés sont les plus utilisés) Ont une indication dans l HTA (à côté d autres indications thérapeutiques) Non 1-sélectifs : Propranolol (Avlocardyl ) cp Timolol (Timacor ) Nadolol (Corgard ) Oxprénolol (Trasicor ) * Pindolol (Visken ) * Carvédilol (Kredex ) * 1 sélectifs : Aténolol (Ténormine ) Bétaxolol (Kerlone ) Bisoprolol (Détensiel, Cardensiel ) Métoprolol (Lopresor, Seloken ) Acébutolol (Sectral )* Indication seulement dans l HTA : cartéolol (Mikelan ), céliprolol (Célectol ) avec propriétés vasodilatrices directes, tertatolol (Artex ), labétalol (avec effet -) - n ayant pas d indication dans l HTA : sotalol (Sotalex ), esmolol (Brévibloc ) * ASI

11 Les -bloquants peuvent être associés à d autres principes actifs antihypertenseurs (combinaisons fixes) Associations normodosées (associations de 2 doses efficaces en monothérapie) timolol + HCT + amiloride = Moducren, oxprénolol + C = Trasitensine, aténolol + C = Ténorétic, métoprolol + C = Logroton, nebivolol + HCT = Temeritduo, Conébicox, pindolol + C = Viskaldix HCT = hydrochlorothiazide C = chlortalidone Associations «microdosées» (doses inefficaces si prises en monothérapie, actives seulement du fait de leur synergie d action) Lodoz, Wytens (bisoprolol 2,5 mg + HCT 6,25 mg)

12 Place des -bloquants dans la prise en charge de l HTA Fait partie des médicaments de 1 ère intention Peut-être efficacité modérée dans la prévention des AVC Utilisation recommandée si insuffisance coronarienne associée ou autres indications (tr du rythme) Pas de différence d efficacité antihypertensive entre les différents -bloquants Préférence pour les 1-sélectifs chez les diabétiques

13 Les -bloquants dans l HTA. Mécanisme d action Effet sur le débit cardiaque qui est diminué en début de traitement ( DC PA car PA = DC x RP) Mais en traitement chronique, la DC tend à être moins importante Si PA reste, RP Possible par le biais de la de la sécrétion de rénine Plus grande efficacité dans les HTA avec activité rénine plasmatique élevée L effet sur la rénine n explique pas totalement l action anti-hypertensive des effets hémodynamiques des décharges de cathécholamines (variabilité de la PA)

14 -bloquants. Différences en termes de pharmacocinétique. t½ ± longue Courte oxprénolol, acebutolol, pindolol (nécessité d utiliser des formes LP dans l HTA) Longue céliprolol, nébivolol Hydro- ou liposolubilité Les plus hydrosolubles = élimination rénale très prédominante : aténolol Les plus liposolubles = élimination par métabolisme hépatique prédominant propranolol, métoprolol, nébivolol, labétalol, carvédilol

15 Effets indésirables (rappel) Asthénie Bradycardie sinusale (mal tolérée si < 45/min) Refroidissement des extrêmités (jusqu à paresthésies des extrémités et syndrome de Raynaud) Impuissance, libido Trouble de la conduction av (ECG préalable à l instauration du tt) Insuffisance cardiaque Aggravation d une AOMI Asthme, aggravation d une BPCO Hypoglycémie chez le diabétique Tr digestifs, nausées, vomissements, diarrhée Variées (rares à exceptionnels) éruptions cutanées psoriasis, insomnie, cauchemars ( - lipophiles)

16 Contre-indications (rappel) Asthme BPCO sévère Trouble de la conduction auriculoventriculaire (mesurer PR sur ECG avant tt) Bradycardie sinusale Insuffisance cardiaque non contrôlée par le traitement Maladie de Raynaud

17 -bloquants. Précautions d emploi (rappel) Pas d arrêt brutal si insuffisance coronarienne (effet «rebond» des catecholamines sur nb de récepteurs ) Sujet âgé : moindre efficacité, risque de décompensation de la fonction cardiaque Insuffisance hépatique/rénale. Préférer dans le 1 er cas, les hydrosolubles et dans le 2 ème cas les liposolubles ( dose hydrosolubles si ins. Rénale) Grossesse (eff démontrée des -bloquants dans l HTA gravidique, surveillance du Nouveau-né (risques d hypoglycémie, de tr respiratoire) Terrain allergique, risque d aggravation des manifestations d anaphylaxie ( de la réponse catécholaminergique)

18 Autres indications des - bloquants En cardiologie Angor + Insuffisance cardiaque (certains -bloquants ont une indication spécifique) Trouble du rythme (cas particulier du sotalol dont c est la seule indication) Autres Tremblement essentiel Migraine Prévention des hémorragies digestives par rupture des varices oesophagiennes

19 Les antagonistes calciques utilisés dans l HTA Dihydropyridine (AC sélectifs vasculaires) Amlodipine (Amlor 5, 10 mg 1/j), + atorvastatine = Caduet, + périndopril = Coveram félodipine (Flodil LP), + metoprolol (Logimax ) Isradipine (Icaz LP) Lacidipine (Caldine) Nicardipine (Loxen LP 50 mg 2/j) ; + forme IV (urgences hypertensives formes graves d HTA gravidique) Lercanidipine (Lercan, Zanidip ) 10 et 20 mg Manidipine (Iperten 10 et 20 mg) Nifédipine (Adalate LP 20 mg 2/j, Chronadalate LP 1/j) + aténolol (Tenordate ) AC non sélectifs (effets vasculaires + cardiaques) Diltiazem (Monotildiem LP 200 et 300 mg) Vérapamil (Isoptine LP 240 mg (+ un IEC trandolapril = TARKA LP)

20 Les antagonistes calciques. Mécanismes d action dans l HTA Essentiellement par effet vasodilatateur (blocage des canaux calciques lents) Pas de participation des effets cardiodépresseurs (ino, chronotrope-) du diltiazem et du vérapamil à l effet antihypertenseur mais moins de risque de tachycardie réflexe

21 Les antagonistes calciques dans l HTA. Effets indésirables. Avec les dihydropyridines Œdèmes des MI (non liés à une rétention hydrosodée = vasodilatation précapillaire) Céphalées, rougeur de la face Tachycardie Rares hypertrophie gingivale, arthralgies «vol coronarien» en fait seulement avec formes d action immédiate Avec le vérapamil et le diltiazem Constipation parfois opiniâtre (surtout verapamil) Bradycardie, bav, poussée d insuffisance cardiaque Plus rarement oedèmes des MI

22 Les médicaments du système rénine-angiotensine IEC Antagonistes des récepteurs de l angiotensine II (ARA 2) Inhibiteur de la rénine (Aliskiren )

23

24 Effet de la stimulation AT 1 Angiotensine II Récepteurs AT 1 Vasoconstriction directe Activité sympathique (centrale et périphérique) Libération de catécholamines (médullosurrénale) Réabsorption de Na+ Sécrétion d aldostérone Débit sanguin rénal Prolifération des cellules musculaires lisses Vasoconstriction Volume sanguin Remodelage cardiaque et vasculaire Pression artérielle

25 Inhibiteurs de l enzyme de conversion (IEC) et HTA Captopril (Captolane, Lopril ) ass +HCT =Captéa,Ecazide Énalapril (Rénitec )5 et 20mg ass +HCT= CoRénitec, +lercanidipine =Zanextra, Lercapres Cilazapril (Justor ) Lisinopril (Prinivil,Zestril ) ass +HCT = Prinzide, Zestoretic Ramipril (Triatec ) ass HCT=CoTriatec Bénazépril (Briem, Cibacène ) ass HCT= Briazide, Cibadrex Trandolapril (Odrik ) ass vérapamil=tarka Périndopril (Coversyl ) ass indapamide (Prétérax =ass microdosée, Biprétérax=ass normodosée), +amlodipine =Coveram Quinapril (Acuitel, Korec) ass +HCT= Acuilix, Zestoretic Fosinopril (Fozitec ) ass +HCT=Foziretic Imidapril (Tanatril ) Moexpril (Moex ) Zofénopril (Zofenil ) ass+hct = Zofenilduo

26

27

28

29

30 EFFETS PHARMACOLOGIQUES Les IEC provoquent : a) Une diminution de la pression artérielle moyenne, systolique et diastolique, chez les sujets normotendus et encore plus chez les hypertendus, qu ils aient ou non une élévation de l angiotensine plasmatique = VD. De plus, ils augmentent le débit sanguin rénal. b) une diminution de la sécrétion d aldostérone qui ne disparaît pas cependant, car elle dépend aussi de la sécrétion d ACTH et de la concentration de potassium. c) Une augmentation de l excrétion sodée par diminution de la sécrétion d aldostérone et suppression de la réabsorption tubulaire de Na facilitée par l angiotensine II. d) Une diminution du développement des lésions athéromateuses et de l hypertrophie cardiaque, par des mécanismes qui restent à préciser (notion de remodelage cardiovasculaire).

31 Inhibiteurs de l enzyme de conversion (IEC) et HTA Effets indésirables imposant l arrêt du traitement Toux sèche : rôle de peptides au niveau de récepteurs bronchiques dont la stimulation déclenche le réflexe de la toux Angio-œdème (accumulation de bradykinine car kininase II = enz de conversion) si les autres voies de catabolisme de la bradykinine sont déficientes) = urticaire +oedèmes muqueux dont voies aériennes ( œdème de Quincke) +œdème de l épthélium digestif épisodes de diarrhée +oedèmes des muqueuses génitales Éruptions cutanées de 30% de la créatininémie Risques d hypota brutale et/ou d ins rénale aiguë si forte dépendance de la PA et de la fonction rénale au syst rénineangiotensine déplétion hydrosodée préalable (déshydratation, trt diurétique antérieur l interrompre avnt l introduction de l IEC et le reprendre dans un second temps) Hta rénovasculaire rechercher sténose art rénale soit bilatérale soit unilatérale sur rein fonctionnel unique

32 Contre-indications Hypersensibilité Antécédents d angio-oedème lors d un traitement antérieur à un IEC Angio-oedème héréditaire ou idiopathique GROSSESSE Risque de malformations en début de grossesse C-I 2 et 3 ième trimestre: foetotoxicité (oligo-amnios, retard d ossification) puis risque néo-natal: IR +++, hypota, hyperk Allaitement

33 Associations médicamenteuses à risque Méd hyperkaliémiants Sels de K+ Anti-aldostérones, diurétiques d épargne potassique (amiloride, tramtérène) AINS ARA II Diurétiques thazidiques ou de l anse si introduction chez un patient déjà traité, sinon associations synergiques utiles dans l HTA (arrêt préalable d un tt diurétique avant 1ière introduction d un IEC) risque d hypota sévère et d ins rénale AINS Risque d IR, d hyperk, de perte de l effet antihypertenseur (à rapprocher du rôle des Pg)

34 CHEZ L INSUFFISANT RENAL Risque d EI par accumulation Adaptation posologique proposée pour tous les IEC sauf fosinopril Ex : énalapril Fonction rénale Nle Cl cr entre 30 et 80 Cl cr entre 10 et 30 Cl cr 10 Posologie initiale/j 5 Ŕ 10 5 Ŕ 10 2,5 2,5 les js de dialyse

35 ARA II (sartans) (1) Blocage des récepteurs AT1 (cell musc lisses vasculaires, surrénales, rein, coeur) +stimulation AT2 ( des taux d angiotensineii) Profil pharmacologique proche de celui des IEC mais élimination par métabolisme et/ou bile (rein =30%) Moins de toux et moins d angio-œdèmes qu avec les IEC (mais qui sont aussi possibles), même risque d ins rénale en cas de déplétion hydrosodée préalable, d hyperkaliémie, alerte actuelle sur le risque de pseudo maladie cœliaque avec l olmésartan

36 ARA II (sartans) (2) La grossesse ( 2 et 3 ième trimestre) est aussi une CI formelle +++ Autres CI: sténose bilatérale des art rénales ou unilat sur rein fonctionnel unique, ins hépatique sévère, cirrhose biliaire, cholestase Ass C-I: potassium Eviter lithium, AINS, diurétiques hyperkaliémiants Indications HTA +++, IC limitée au candésartan si intolérance ou efficacité insuffisante des IEC +/- valsartan; post-infarctus du myocarde avec dyfonction VG, néphroprotection dans la néphropathie du diabète

37 Principaux ARA II Losartan Cozaar Candésartan Atacand, Kenzen Irbésartan Aprovel Telmisartan Micardis, Pritor Valsartan Tareg, Nisis Olmésartan Olmetec, Altéis Éprosartan Teveten Associations Avec hydrochlorothiazide 12,5 ou 25 mg ex CoAprovel, Hyzaar (=losartan 50 mg + 12,5 mg HCT) et Fortzaar (l100 mg + 12,5 HCT ou 25), Cotareg, Nisisco (80/12,5, 160/12,5 ou 160/25). Avec amlodipine (valsartan + amlo = Exforge 80/5 160/5 ET 160/10, olmésartan +amlo = Axeler, Sévikar 20/5, 40/5 et 40/10)

38 Inhibiteurs de la rénine Nouvelle classe pour l HTA (seule indication) Inhibition directe et sélective de la rénine -> ARP d où angio I et angio II Première spécialité sur le marché fin 2008: aliskiren Razilez 150 ou 300 mg Biodisponibilité 2-3% moins si repas riche en graisses t 1/2 40 h EI:diarrhée + EI IEC/sartans possibilité de toux et d angio-oedèmes Associations CI avec ciclosporine, vérapamil, quinidine pas d association aux IEC et aux sartans chez le diabétique et l ins rénal (risques du blocage trop complet du SRA) Seul ou en association à l HCT: 150/12.5 ou 25 et 300/12.5 ou 25

39 Les antihypertenseurs centraux Action sur les centres bulbaires impliqués dans le contrôle du tonus sympathique ( ) par stimulation de récepteurs alpha2 bulbaires autres récepteurs (dits aux imidazolines) surtout pour rilménidine et moxonidine, même conséquences de la stimulation de ces récepteurs que stimulation alpha2

40 Les antihypertenseurs centraux Méthyldopa (Aldomet ) le plus ancien, de moins en moins utilisé (effets indésirables) cp mg (2 à 4 prises/j) Clonidine (Catapressan ) cp 0.15mg + inj iv lente (urgences hypertensives) Moxonidine (Physiotens ) 0.2 et 0.4 mg 1 ou 2 prises/j Rilménidine (Hyperium )1 mg 1pr/j puis 2/j si nécesssaire

41 Les antihypertenseurs centraux. Effets indésirables Méthyldopa Anémie hémolytique, leucopénie, thrombopénie, hépatite cytolytique aiguë, réactions cutanées Clonidine, moxonidine, rilménidine Bouche séche, somnolence en début de trt Rarement syndromes dépressifs, hypota orthostatique Rarement effet rebond ( PA à l arrêt du traitement)

42 Les alpha-bloquants utilisés dans le traitement de l HTA Mécanisme d action: vasodilatation par antagonisme des récepteurs α1 postsynaptiques vasodilatation artérielle et artériolaire : des résistances périphériques

43 Les alpha-bloquants utilisés dans le traitement de l HTA Les molécules ayant une indication dans l HTA prazosine Minipress durée d action max 12h (2 à 3 prises/j) et Alpress LP (24h, 1prise/j) urapidil Eupressyl et Médiatensyl 30, 60mg 2 prises/j, une forme iv d Eupressyl (pour les urgences hypertensives) α- et antihypertenseur central

44 Les alpha-bloquants utilisés dans le traitement de l HTA Effets indésirables hypota orthostatique, avec pfs perte de connaissance pour prazosine surtout Minipress lors des prises initiales (nécessité de posologies progressives) Tachycardie, palpitations Céphalées,acouphènes,somnolence. Rétention hydrosodée surtout si ins cardiaque

45 Les alpha-bloquants utilisés dans le traitement de l HTA Métabolisme hépatique Précautions Doses progressives pour prazosine Mise en décubitus si signes évocateurs d hypota orthostatique avec risque de syncope (vertiges, sueurs, sensation de fatigue brutale) Interactions CI: autres α- (à visée prostatique surtout) Ass déconseillées: autres anti-hta vasodilatateurs

46 Vasodilatateurs «directs» et HTA (en dehors des antagonistes calciques) Ne persiste qu une molécule par vo, le minoxidil (Lonoten ) 5 et 10 mg (5 à 40 mg/j avec posologies progressives responsable d hirsutisme, existe en app cutanée (Alopexy, Alostil pour traiter les alopécies Dans le cadre d une association incluant un béta-bloquant (ou autre méd. ralentisseur si CI aux -bloquants) et un diurétique (sinon risque de tachycardie et de rétention hydro-sodée (traitement réservé à des situations d échec dans le contrôle de la PA) Éviter l association aux 1-bloquants t½ = 4h, glycuroconjugaison hépatique, pas d adaptation si ins. Rénale Autre : dihydralazine (Népressol ) qui n est plus disponible que par iv indication : pré-éclampsie avec mise en jeu du pronostic vital

47 Traitement initial de 1ère intention. Choisir un antihypertenseur. Dans les essais cliniques, parmi les classes d antihypertenseurs, cinq classes ont démontré une réduction de la mortalité/morbidité cardiovasculaire: Diurétique thiazidiques Inhibiteurs de l enzyme de conversion (IEC) Antagonistes des récepteurs de l angiotensine II (ARA II) Inhibiteurs calciques Bêtabloquants Alphabloquants et antihypertenseurs centraux n'ont pas montré de bénéfice dans des essais cliniques contrôlés utilisés en association aux méd précédents en ces de contrôle insuffisant de la PA Inhibiteur direct de la rénine: aliskiren (Razilez ), traitement de 2 ème intention

48 Traitement initial de 1ère intention Comment choisir un antihypertenseur? Indications de certaines classes dans certaines situations cliniques Efficacité et tolérance des médicaments déjà pris par le patient Existence de comorbidités Coût des antihypertenseurs choisis. Contre-indications significatives: diurétiques thiazidiques: goutte, grossesse; diurétiques thiazidiques et épargneurs de potassium: insuffisance rénale Type de diurétiques selon kaliémie bêtabloquants: asthme, BPCO, BAV 2e ou 3e degré; vérapamil, diltiazem: BAV (2 ou 3 ), insuf. cardiaque congestive; IEC et ARA II: grossesse, sténose bilatérale des artères rénales ou sur rein unique, hyperkaliémie;.

49 Stratégie médicamenteuse en 1ère intention Monothérapie (une des 5) ou association fixe à faible dose (Préterax, Lodoz et Wytens ) Le traitement initial doit être réévalué dans un délai d au moins 4 semaines Ce délai doit être raccourci chez le patient ayant une PA > mmhg ou chez le patient à risque cardiovasculaire élevé

50 Stratégie médicamenteuse en 2ème intention Augmenter les doses pour obtenir une dose optimale Changer de médicament ou de classe d antihypertenseur Ajouter une autre monothérapie