Module 1 Biologie cellulaire. E. Grelier

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1 Module 1 Biologie cellulaire P A R T I E 2 : C Y C L E C E L L U L A I R E E T M O R T D E S C E L L U L E S C H A P I T R E 2 : M O R T C E L L U L A I R E E T A P O P T O S E D E S C E L L U L E S E U C A R Y O T E S

2 2 - Conséquences cytologiques comparées de l apoptose et de la nécrose Lymphocyte en apoptose

3 2 - Conséquences cytologiques comparées de l apoptose et de la nécrose Lymphocytes d'un sujet infecté par le virus HIV, après incubation de 24 heures, en absence de stimulation (b) ou en présence d'un stimulus (c) le "pokexeed" mitogène induisant l'apoptose...

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5 Principales différences entre apoptose et nécrose Apoptose Nécrose Evènement Stimulus Morphologie cellulaire Volume cellulaire Chromatine Organites Membrane plasmique Cellules voisines Inflammation ADN Actif et programmé Physiologique ou pathologique Diminué Condensée Maintien global Perte d asymétrie membranaire (phosphatidylsérine feuillet externe) Bourgeonnement Corps apoptotiques Phagocytose des corps apoptotiques par les macrophages Non Fragmentation internucléosomale régulière Passif et accidentel Pathologique Augmenté Non condensée Dilatation RE et mitochondries Rupture Libération du contenu cellulaire substances proinflammatoires Oui Fragmentation aléatoire et irrégulière

6 3 - Programme moléculaire de déclenchement de l apoptose La voie intrinsèque: liée aux stimuli internes vidéo ouverture au niveau de la membrane mitochondriale sortie dans le cytoplasme de facteurs apoptogéniques dont le cytochrome c entre dans la composition de l apoptosome, complexe multiprotéique (APAF-1 apoptotic protease activating factor, Procaspase 9, CytC) Révélation de l activité catalytique de la caspase 9 sur les caspases 3 et 7.

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8 4 - Programme moléculaire de déclenchement de l apoptose La voie extrinsèque: liée aux stimuli externes des récepteurs membranaires Interaction des récepteurs de mort Fas avec leur ligand naturel Formation d un complexe multiprotéique cytoplasmique appelé DISC (death-inducing signaling complex) initiation par ce complexe de l enclenchement de la cascade apoptotique par activation de la procaspase-8 l activation de la caspase effectrice 3..

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11 3 Acteurs moléculaires Acteurs moléculaires : Caspases = cystéines protéases intervenant dans le processus de mort cellulaire Caspases initiatrices (8 et 9 notamment) Caspases effectrices (3 par exemple) Activation des caspases Synthétisées sous la forme d un précuseur inactif ou zymogène Activation (en cascade) en enzymes protéolytiques

12 3 Acteurs moléculaires Substrats des caspases Nucléases comme les DFF (Facteur de Fragmentation de l ADN) dont l activation entraînent l apparition de fragments de l'adn génomique entre les nucléosomes Membres de la famille Bcl-2 (capables d inhiber l apoptose) comme Bid clivée par la caspase-8 Lamines entraînant la condensation de la chromatine Protéines du cytosquelette comme fodrine et gelsoline avec perte de la morphologie cellulaire PAK-2 donnant l'apparition de bourgeonnements membranaires Poly (ADP-ribose) polymérase ou PARP participant physiologiquement à la réparation de l ADN mais dont la sous unité clivée bloque toute réparation

13 A I P Cytochrome c Libération ATP Apaf-1 Procaspase 9 Apoptosome Procaspase 3 Caspase 3 Procaspase 6 Caspase 6 Caspase 8 Procaspase 7 Caspase 7 Procaspase 8

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16 5. Régulation Inhibition: Les membres de la famille bcl-2 peuvent inhiber l apoptose par modification de la perméabilité des mitochondries.

17 5. Régulation Activation: Des protéines peuvent favoriser l apoptose par Libération du cytochrome c par la mitochondrie (dimère Bax/Bax) Liaison aux protéines inhibitrices de l apoptose (IAP) (protéine Smac- Diablo)

18 6 Mort cellulaire - Nécrose Définition de la nécrose ou mort cellulaire nécrotique processus passif résultant d'une séquence d'événements cellulaires et tissulaires, qui survient à la suite de perturbations profondes de l'environnement cellulaire affectant un groupe de cellules contiguës touchées par les substances toxiques libérées entraînent une expansion du phénomène nécrotique réaction inflammatoire typique de la nécrose créée par le relargage par les cellules lysées de différents composés comme leucotriènes générés par la peroxydation des lipides membranaires, composants mitochondriaux activant le complément

19 6 Mort cellulaire - Nécrose anomalies morphologiques observées perte de l'intégrité membranaire avec rupture de la membrane plasmique et perte de sa capacité à réguler les gradients osmotiques et ioniques entrée massive d'eau accompagnée d'électrolytes: gonflement de la cellule et une augmentation de la perméabilité aux molécules extracellulaires altération des fonctions mitochondriales et du réticulum endoplasmique par dilatation et vacuolisation augmentation du volume nucléaire et digestion de manière aléatoire de la chromatine par des protéases et des endonucléases

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