Traitements de l hépatite C en transplantation rénale

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1 Traitements de l hépatite C en transplantation rénale Noëlle COGNARD CUEN 03/2015 Virus VHC Petit virus à ARN enveloppé Famille Flaviviridae, genre Hepacivirus 7 génotypes, sous-types Grande hétérogénéité de séquence (20 30%) Transmission : Parentérale : toxicomanie ++ Sexuelle Génotype Répartition Mode de transmission 1-1a - 1b Worldwide US Europe 2 Bassin méditerranéen Transfusion 3-3a Europe Toxicomanie ++ 4 Afrique centrale / Moyen Toxicomanie ++ Orient 5 Rare en Europe 6 Rare en Europe 7 Canada / Belgique Afrique centrale 1

2 Virus VHC Moradpour et al., Nature Rev., 2007 Epidémiologie de l infection VHC 170 millions d individus porteurs chroniques Prévalence du VHC en Europe : 0,4 à 3,5% Hépatite aigue : 10% Infection chronique : 75% des cas 10 à 20% des patients développent une cirrhose en 20 à 30 ans Risque de CHC : 1 à 5% par an Coinfection VIH : maladie hépatique plus sévère, plus de résistance aux ttt 2

3 Infection à VHC Infection aigue : environ 20% de clairance virale spontanée en 6 mois Infection chronique : Manifestations hépatiques (+++) : cirrhose, hépatocarcinome Autres : glomérulonéphrites (GNMP, GEM), cryoglobulinémie, neuropathies, sd secs Diagnostic : dépistage (recherche d anticorps en ELISA), recherche ARN viral par PCR Traitements Qui traiter? PCR-VHC positive et score Métavir F3 ou F4 Autres? Pourquoi? Évite développement de la maladie hépatique ou diminue le risque de complication de la cirrhose Comment? EASL, J Hepatol,

4 Traitement Obtention Sustained Virologic Response : Charge virale indétectable 3 mois après la fin du traitement 99% des patients avec SVR sont guéris Référence : PegIFN/RBV Génotype 1 : 40-50% SVR Génotype 2 : > 80% Génotypes 3 et 4 : 70 et 65% EASL, J Hepatol, 2014 Nouveaux traitements Grazoprevir MK-8742 Elbasvir 4

5 Nouveaux traitements 1 ère génération : bénéfice minime dans la prise en charge Génotype 1 EASL, J Hepatol, 2014 Recommandations VIDAL 10/2014 5

6 Interféron Glycoprotéine naturelle de la famille des cytokines Interféron α Action immunomodulatrice, inhibition de la prolifération virale Forme «pégylée» : ajout polyéthylène glycol (1 injection / semaine) Ribavirine Analogue nucléosidique de synthèse Action sur la réponse inflammatoire, peu sur le virus lui-même Diminution de l inflammation histologique, paramètres biologiques hépatiques PAS d action sur la réplication virale Potentialisation de l effet de l IFN 6

7 Et en néphro??? Problématique liée au rein VHC cause et conséquence maladie rénale prévalence élevée (3,4-32%) Mortalité et morbidité + élevée en IRCT Survie en dialyse VHC + < VHC - Survie VHC + en dialyse < VHC + Transplantés rénaux Kalantar-Zadeh K. et al., JASN, 2007 Ingsathit A. et al., Transplantation,

8 Après greffe P = 0,0012 Gentil-Govantes MA. et al., Transplantation, 2012 Bruchfeld a. et al., Transplantation, 2004 P = 0,0003 Après greffe Charge virale (moins de clairance, IS) Complications hépatiques (CHC) plus fréquentes, plus sévères GN de novo NODAT Infections Négativation de la virémie : pas de rechute après transplantation rénale même avec une immunosuppression importante Kamar N. et al., JASN,

9 Après greffe Moindre réponse anti-virale (immunosuppression) Ribavirine : Non recommandé si DFG < 50mL/min Anémie hémolytique dose EPO, transfusions Adapté à la fonction rénale Après greffe Interféron α : Risque de rejet majoré (15 64% selon séries) Traitement VHC en post-greffe en principe non recommandé Intérêt de traiter en pré-greffe +++ Baid S. et al., AJT,

10 Recommandations KDIGO, 2008 Ttt dans l insuffisance rénale Monothérapie IFN non pégylé : SVR 33-39% (26-30% génotype 1) chez HD Monothérapie IFN pégylé : pas de bénéfice ds IRCT, SVR 40% IFN + RBV low dose : SVR à 24 et 48 sem de 66 et 55% mais pbme d anémie ++ (en HD : jusqu à 87%) 20% arrêt pour ES Bunchorntavakul C. et al., World J Hepatol., 2015 Fabrizi F. et al., Semin dial.,

11 Ttt en post-transplantation IFN monothérapie :??? Ribavirine monothérapie : pas de bénéfice IFN + Ribavirine : selon fonction rénale, risque de rejet. Mauvaise réponse (taux de SVR bas) Nouveaux anti-viraux?? Nouveaux anti-viraux à action directe Patients avec score F3 En attente de transplantation Avec manifestations extra-hépatiques Co-infection VIH Tous?? 11

12 1 ère génération Bocéprévir Télaprévir Inhibiteurs de protéase 2 ème génération Siméprévir Bocéprévir (VICTRELIS ) AMM : association à PegIFN/RBV dans génotype 1, patients naïfs ou en échec Pas d adaptation à la fonction rénale MAIS : Émergence de résistance Échappement virologique Faible tolérance (hématologique) Interactions médicamenteuses +++ (amlodipine, ciclosporine, tacrolimus ) Posologie : 12 gélules par jour à heure fixe 12

13 Télaprévir (INCIVO ) AMM : association à PegIFN/RBV dans génotype 1, patients naïfs ou en échec Pas d adaptation posologique MAIS : Toxicité cutanée et hématologique Émergence de résistance Échappement virologique Interactions médicamenteuses ++ EASL, J Hepatol, 2014 Case reports (HD) : non répondeurs, 3 patients/4 ont une virémie indétectable à 12sem de triple thérapie (PeGIFN + RBV low dose + TVR), peu d EI Dumortier J. et al., J Clin Virol.,

14 Effets secondaires TVR après 12 sem de traitement Hezode C. et al. J Hepatol., 2013 Siméprévir (OLYSIO ) AMM : Gén. 1 et 4, patients naïfs ou non répondeurs Association PegIFN/RBV : SVR 80% vs 50% (80% vs 36% chez les rechuteurs) Association Sofosbuvir ± RBV : 94% de guérison virologique pour patients naïfs, 90% pour répondeurs nuls PBME : polymorphisme NS3 Q80K ds génotype 1a à rechercher Bonne tolérance, interactions médicamenteuses ± 14

15 SMV et rein Simion A. et al, 2013 Sofosbuvir Daclatasvir Lédipasvir Inhibiteurs de polymérase 15

16 Sofosbuvir (SOVALDI ) Pangénotypique Indication : hépatite C chronique stade F2 et F3 (Métavir) en association avec autres médicaments, chez les patients naïfs de tout traitement Peu de résistance Elimination du métabolite circulant principal par voie urinaire, dialysable NON recommandé dans IRC (< 30 ml/min) Case report : PegIFN+RBV+SOF Hépatite cholestatique fibrosante M3 Anti-RIl2 Tacro MMF low dose Cs 24 sem Anémie hémolytique Delabaudière C., Transplant Int.,

17 Daclatasvir (DAKLINZA ) AMM : gén. 1, 3, 4, patients naïfs Association PegIFN/RBV : SVR 73,2% vs 38,1% (80% vs 36% chez les rechuteurs) Association Sofosbuvir ± RBV : réponse virologique soutenue (RVS12) chez 99% des gén. 1 Pas de donnée sur adaptation fonction rénale Peu d interaction avec CYP3A Lédipasvir (HARVONI ) Association Lédipasvir + Sofosbuvir En ATU (AMM en cours) Génotype 1 (1a et 1b) et : Présentant une maladie à un stade avancé (avec fibrose hépatique F3/F4 ou présentant des manifestations extrahépatiques du VHC) ou, Etant sur liste d attente pour une transplantation hépatique ou Ayant subi une transplantation hépatique et présentant une récurrence de l infection par le VHC ou, Ayant subi une transplantation rénale RVS12 > 90% sans effet de RBV 1 essai en cours chez les transplantés rénaux 17

18 Autres Asunaprévir (BMS ) : inhibiteur de NS3/4A «abandonné»? Faldaprevir (BI ) : inhibiteur de protéase NS3/4A, dans protocoles sans IFN études de phase III Deleobuvir (BI ) : inhibiteur de polymérase NS5B, non nucléosidique «abandonné» Alisporivir : étude phase II (FUNDAMENTAL). Grazoprevir MK-8742 Elbasvir 18

19 Bunchorntavakul C. et al., World J Hepatol.,

20 Stratégie en greffe rénale? Efficacité et tolérance SOF+RBV Pas d adaptation posologique IS Bunchorntavakul C. et al., World J Hepatol.,

21 Et le ttt immunosuppresseur? Figure 1. Outcome of HCV RNA concentrations (expressed in log copies/ml) in the serum after the introduction of MMF. Grey dots represent values observed before and black dots those observed after the introduction of MMF. Rostaing L. et al., Transplantation, 2000 Et le ttt immunosuppresseur? ReVist-TC, Transplantation,

22 Conclusion Associations possibles chez le TR sans IFN Sofosbuvir + Siméprévir (+RBV 12sem) Interactions médicamenteuses (IS) Sofosbuvir + daclatasvir (24s) Génotypes 1, 3 et 4 Sofosbuvir + Lédipasvir 1 seul comprimé En cours de test chez le transplanté rénal ± Ribavirine Etudes en cours. 22