Les traitements entraînant une déplétion ou un

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1 L acétate : une nouvelle hormonothérapie efficace dans les cancers de la prostate métastatiques résistants à la castration et prétraités par docétaxel? Abiraterone acetate. A new efficient hormone therapy in docetaxel-pretreated castration-resistant metastatic prostate cancer? P. Beuzeboc*, M. Zerbib** * Département d oncologie médicale, Institut Curie, Paris. ** Service d urologie, hôpital Cochin, Paris. Les traitements entraînant une déplétion ou un blocage des androgènes constituent depuis 7 ans le standard des traitements médicaux du cancer de la prostate avancé, mais, inéluctablement, survient une résistance à la castration. Dans cette situation, l augmentation du PSA indique que la signalisation dépendant du récepteur reste activée. Sur le plan fondamental, il a été montré que la cellule tumorale s adaptait à la privation hormonale périphérique en régulant positivement la biosynthèse intratumorale des enzymes de la stéroïdogenèse, ce qui conduit à une augmentation de la concentration des androgènes intratumoraux, susceptible d être supérieure aux taux circulants (figure 1). Les autres altérations de cet axe de signalisation concernent les surexpressions et les mutations du récepteur des androgènes (RA). L acétate, qui bloque le CYP17 (cytochrome P45 c17) de façon irréversible (1), est un inhibiteur sélectif de la synthèse des androgènes testiculaires, surrénaliens mais également intratumoraux. De la recherche fondamentale au développement clinique Il a fallu plus d une quinzaine d années pour confirmer l intérêt thérapeutique du blocage du CYP17, qui catalyse 2 réactions importantes impliquant la 17 α-hydroxylase et la C17-2-lyase (figure 2). L acétate a été développé initialement en Angleterre à l Institute of Cancer Research (3). Les premières études d escalade de doses pour entraîner une suppression maximale de la synthèse de testostérone chez les patients castrés et non castrés atteints de cancer de la prostate ont permis de montrer qu une administration répétée de 8 mg/j pendant 12 jours à des patients aux fonctions gonadiques intactes permettait de baisser la testostéronémie au taux de castration. Néanmoins, ce niveau de suppression androgénique n est pas maintenu, à cause d une hypersecrétion compensatrice d hormone lutéinisante (LH) [4]. L acétate n entraîne pas d insuffisance surrénalienne. La synthèse de corticosté- 158 La Lettre du Cancérologue Vol. XXI - n 3 - mars 212

2 Résumé L acétate, en bloquant le CYP17 de façon irréversible, est un inhibiteur sélectif de la synthèse des androgènes. Il vient d être agréé en 211 dans les cancers de la prostate métastatiques résistants à la castration préalablement traités par 1 ou 2 lignes de chimiothérapie (dont 1 avec docétaxel), l étude de phase III COU-AA-31 ayant montré une amélioration significative de la survie globale de 4,6 mois. Il apparaît comme un progrès majeur dans cette situation, avec un rapport bénéfice/risque très favorable. Les résultats de l étude de phase III évaluant son utilisation avant un traitement par docétaxel sont attendus en 212. Mots-clés Cancer de la prostate métastatique résistant à la castration Docétaxel Contrôle non castré (%) Augmentation des androgènes intracellulaires Testostérone Dihydrotestostérone (DHT) Sérum Tissu prostatique Tumeur prostatique Cancer métastatique L abiratérone inhibe la synthèse des androgènes Figure 1. Le maintien des androgènes intratumoraux dans les cancers de la prostate : un mécanisme de croissance dans les formes hormono résistantes. Summary Abiraterone acetate (AA) is a selective inhibitor of androgen synthesis by blocking the enzyme CYP17A1. It significantly prolonged overall survival in the phase III trial COU-AA-31 and has been approved in metastatic castration-resistant prostate cancer previously treated with a docetaxel-containing chemotherapy. It appears as a major progress in this setting with a very favorable benefit/ risk balance. The results of the phase III trial COU-AA-32 evaluating it use before docetaxel are pending. ACTH 5 Hypokaliémie Hypertension Surcharge hydrique Suppression de rénine Rétrocontrôle négatif Keywords Castration-resistant metastatic prostate cancer Abiraterone acetate Docetaxel Prégnénolone Désoxycorticostérone 1 Corticostérone 4 Aldostérone 1,5 CYP45c17 17α-hydroxylase 17OH-prégnénolone 2 11-désoxycortisol 2 Cortisol 2 DHEA CYP45c17 c17,2-lyase 3 Androsténédione < 2 ng/dl ACTH : adrénocorticotrophine ; DHEA : déhydroépiandrostérone. Testostérone Estradiol < 1 ng/dl < 8 pg/dl Figure 2. L acétate inhibe le CYP17, qui catalyse 2 réactions importantes impliquant la 17 α-hydroxylase et la C17-2-lyase (2). rone, un corticostéroïde plus faible que le cortisol, est préservée. Il en résulte une élévation de l ACTH avec un syndrome d hypersécrétion de minéralocorticoïdes caractérisé par une rétention hydrosodée, une hypokaliémie et une hypertension. L utilisation d une corticothérapie ou d antagonistes des minéralo corticoïdes supprime cette élévation de l ACTH et les signes d hyperaldostéronisme. Au vu de l implication des androgènes dans le développement et la progression du cancer de la prostate, l équipe du Royal Marsden (5) et d autres équipes (6) ont vite compris l intérêt clinique potentiel de l abiratérone dans le traitement du cancer de la prostate, et des essais de phase I/II ont été mis en place sous l égide de Cougar Biotechnology (7). La Lettre du Cancérologue Vol. XXI - n 3 - mars

3 L acétate : une nouvelle hormonothérapie efficace dans les cancers de la prostate métastatiques résistants à la castration et prétraités par docétaxel? Évolution des concepts fondamentaux concernant la résistance à l hormonothérapie Parallèlement, les concepts fondamentaux concernant la résistance à l hormonothérapie évoluaient (8), insistant sur le fait que la prolifération tumorale restait dépendante de la signalisation par le RA. Les cellules du cancer de la prostate développent une résistance à la castration par l acquisition de modifications biologiques incluant une surexpression du RA et des enzymes impliquées dans la synthèse des androgènes (9) : l émergence de phénotypes hypersensibles par amplification, surexpression ou modulation du RA par d autres voies de signalisation rend ces cellules très sensibles à des taux très bas d androgènes exogènes. De plus, les antiandrogènes classiques ont des effets agonistes en cas de surexpression ou de mutation du RA ; en cas de cancer de la prostate métastatique, il est aussi possible de voir maintenus chez des patients castrés des taux d androgènes intratumoraux susceptibles d activer les gènes cibles du RA (comme le prouve l augmentation du PSA). Cette stéroïdogenèse intracrine, à partir des androgènes surrénaliens mais aussi du cholestérol, permet de contourner les niveaux faibles d androgènes circulants. R.B. Montgomery et al. ont montré que les niveaux de testostérone et les transcripts d enzymes de la stéroïdogenèse étaient plus élevés dans les métastases de patients castrés que dans les cancers de la prostate primaires de patients non castrés (1). Premiers résultats Les résultats cliniques observés dès les essais précoces avec l acétate ont très vite confirmé les espoirs suscités par cette nouvelle approche thérapeutique (11, 12). Études de phase I La première étude de phase I ayant inclus 21 patients résistants à de multiples hormonothérapies, chimio-naïfs, a permis de définir la dose de 1 mg/j pour les essais thérapeutiques (2). Les principales toxicités, liées à un hyperaldostéronisme, ont été contrôlées par l éplérénone, un antagoniste de certains récepteurs minéralocorticoïdes (la spironolactone ne doit pas être utilisée, parce qu elle peut activer le RA). Des baisses du PSA de 3 %, 5 % et 9 % ont été observées dans 66 %, 57 % et 29 % des cas, respectivement, pour une durée allant de 69 à 578 jours, mais également des améliorations cliniques (notamment des douleurs) et biologiques (PAL, LDH) et des réponses RECIST. Dans la deuxième étude de phase I, les patients pouvaient avoir reçu préalablement du kétoconazole (inhibiteur faible du CYP17) [13]. Il n a pas été non plus observé de toxicité limitante. Une baisse du PSA de plus de 5 % a été observée chez 47 % des patients traités préalablement par kétoconazole et chez 64 % des patients n en ayant pas reçu. Études de phase II Deux études de phase II ont été réalisées pour évaluer l efficacité après un traitement par docétaxel. Dans l étude anglaise, rapportée par A.H. Reid et al. (14), 47 patients ont été traités par 1 mg/j d acétate. Des baisses de PSA de plus de 3 %, 5 % et 9 % ont été observées respectivement chez 68 %, 51 % et 15 % des patients. Le temps moyen avant progression biologique était de 169 jours (IC 95 : ). Onze des 27 patients (41 %) qui avaient plus 5 cellules tumorales circulantes (CTC) ont présenté une baisse de ces dernières. Dans la seconde étude (15), 58 patients ont aussi été traités par 1 mg/j associés à 5 mg 2/j de prednisone (47 % avaient reçu du kétoconazole). Une baisse du PSA de plus de 5 % a été confirmée chez 36 % des patients (26 % pour ceux traités par kétoconazole et 45 % pour les autres). Le temps médian avant progression biologique était de 169 jours (IC 95 : 82-2). Des baisses du nombre de CTC ont aussi été constatées dans 34 % des cas (1 cas sur 29). Ces études de phase II (16) ont permis de mettre en exergue 3 points importants : l efficacité après traitement par kétoconazole confirme qu il existe un effet sur la synthèse intracrine d androgènes au niveau des cellules tumorales ; l addition de prednisone réduit l incidence des toxicités liées aux effets minéralocorticoïdes et 16 La Lettre du Cancérologue Vol. XXI - n 3 - mars 212

4 augmente l efficacité (chez les patients en progression, l ajout d une corticothérapie entraîne des réponses) ; elles ont permis de fixer le schéma utilisé pour les études de phase III à 1 mg/j (4 comprimés en une seule prise à distance du repas) associés à 5 mg 2/j de prednisone. Études de phase III Les résultats de la première étude randomisée (2:1) de phase III (COU-AA-31), comparant acétate (n = 797) et placebo (n = 398) après une chimiothérapie 1 ou 2 lignes dont 1 à base de docétaxel ont été publiés dans le New England Journal of Medicine (figure 3) [17]. Un avantage significatif (HR =,65 ; IC 95 :,54-,77 ; p <,1) a été observé en termes de survie globale : 14,8 mois (IC 95 : 14,1-15,4) versus 1,9 mois (IC 95 : 1,2-12,). La durée médiane de traitement a été de 8 mois dans le bras abiratérone et de 4 mois dans le bras contrôle. L analyse par sous-groupes a montré que le bénéfice concernait tous les sous-groupes. Tous les critères de jugement secondaires de l étude étaient significativement améliorés, que ce soit : le temps jusqu à progression, de 1,2 mois versus 6,6 mois (HR =,58 ; IC 95 :,46-,73 ; p <,1) ; la survie sans progression, de 5,6 mois versus 3,6 mois (HR =,67 ; IC 95 :,59-,78 ; p <,1) ; le taux de réponse biologique (PSA), de 29 % versus 6 % (p <,1). Patients avec un cancer de la prostate métastatique hormonorésistant en échec à 1 ou 2 lignes de chimiothérapie (dont au moins 1 avec docétaxel) [n = 1 158] R Groupe A 1 mg/j Prednisone 5 mg 2/j Groupe B 4 comprimés/j Prednisone 5 mg 2/j Figure 3. Schéma de l étude de phase III après 1 ou 2 lignes de chimiothérapie. Survie (%) Médiane : 11,2 mois ; IC 95 : 1,4-13, HR =,74 ; IC 95 :,64-,86 ; p <,1 Médiane : 15,8 mois ; IC 95 : 14,8-17, Durée de suivi médiane : 2,2 mois Durée de traitement médiane : 8 mois avec l acétate versus 4 mois avec le placebo Figure 4. Résultats définitifs de survie globale de l étude de phase III COU-AA Mois La tolérance a été acceptable, avec de rares toxicités de grade 3 ou 4 : rétention hydrique (2,3 %), hypokaliémie (3,8 %), anomalies de la fraction ventriculaire gauche (3,5 %), hypertension (1,3 %), désordres cardiaques (4,1 %). Ces résultats étaient assez comparables à ceux du bras placebo, de même que l incidence des effets indésirables conduisant à des modifications de doses ou à l interruption de traitement. Les données définitives de survie de l étude COU-AA1 (Fizazi K, ESMO 211), avec un suivi de 2,2 mois, à partir de l analyse de 775 événements en intention de traiter avant tout crossover, ont montré un bénéfice de 4,6 mois (figure 4). La médiane de survie était de 17,1 mois dans le bras abiratérone lorsque l acétate était utilisé après 1 ligne de chimiothérapie, et de 1,4 mois après 2 lignes. L amélioration symptomatique apparaît durable (figure 5). Patients n ayant pas encore de palliation des douleurs (%) Médiane : 1,25 mois 4 p =,1 (log-rank) Médiane : 5,55 mois Mois Selon le Brief Pain Inventory (BPI) worst-pain item. Figure 5. Étude COU-AA1 : effet durable de l amélioration symptomatique sur les douleurs (18). La Lettre du Cancérologue Vol. XXI - n 3 - mars

5 L acétate : une nouvelle hormonothérapie efficace dans les cancers de la prostate métastatiques résistants à la castration et prétraités par docétaxel? Tableau. Étude COU-AA1 : le taux de conversion d un compte de CTC défavorable ( 5) à favorable (< 5) est significativement plus élevé dans le bras abiratérone. Semaine 4 Semaine 8 Semaine 12 Nombre de patients avec, au bilan initial, un nombre de CTC 5 et une valeur de suivi Statut conversion (n = 272) (n = 15) (n = 245) (n = 129) (n = 217) (n = 113) Conversion 42 % (n = 113) 14 % (n = 21) 5 % (n = 123) 17 % (n = 22) 48 % (n = 15) 17 % (n = 19) p <,1 <,1 <,1 Évaluation de l intérêt des cellules tumorales circulantes dans l étude COU-AA-31 L intérêt des CTC, tant sur le plan pronostique que comme biomarqueurs de la réponse thérapeutique, a été évalué dans l étude d enregistrement de phase III COU-AA-31 (19). La technique utilisée, CellSearch (Veridex), était la seule analytiquement valide et agréée par la FDA. Dans les études de phase II sur l abiratérone, il avait été retrouvé un taux élevé de conversion des CTC (2). Dans cette étude, l acétate améliore la survie globale de tous les patients, que leur compte initial de CTC soit favorable ou non : 22,1 mois versus 19,7 mois quand les CTC initiales sont inférieures à 5 ; 1,9 mois versus 8,2 mois quand les CTC initiales sont supérieures ou égales à 5. La conversion des CTC est également un facteur pronostique fort (p <,1) [tableau]. Discordance entre réponse biologique et flare-up scintigraphique à 3 mois dans une étude de phase II Il y a une discordance entre réponse biologique et flare-up scintigraphique à 3 mois dans l étude de phase II menée par C.J. Ryan et al. avec l acétate (21). Un phénomène de flare-up scintigraphique a été constaté chez 48 % des patients évaluables (11 patients sur 23) ou 33 % des patients inclus dans l essai (11 patients sur 33). Il n y a pas eu de modifications des PAL chez les patients présentant ce flare-up. Il est primordial de prendre cette donnée en compte en pratique afin de ne pas interrompre prématurément un traitement efficace. L autorisation temporaire d utilisation de l acétate Avant d obtenir son AMM en septembre 211, l acétate était déjà disponible en France, du fait d une ATU ayant concerné pour plus de 1 7 patients. Une étude ambispective (étude rétrospective se poursuivant en une étude prospective) portant sur une série de 48 patients français traités dans le cadre de l ATU dans 19 centres a confirmé dans la vraie vie sa bonne tolérance et son efficacité (22). En analyse multivariée, le nombre de lignes de chimiothérapie (1 versus plusieurs) et le score de Gleason (6-7 versus 8-1) étaient des facteurs prédictifs statistiquement significatifs de progression précoce, mais pas la durée d hormonothérapie antérieure. Ces résultats, encore préliminaires, qui nécessitent confirmation, sont à prendre avec prudence Conclusion L acétate marque un tournant dans la prise en charge des cancers de la prostate résistants à la castration après docétaxel, avec un rapport bénéfice/risque très favorable. Il faudra attendre les données de la deuxième étude de phase III, portant sur des patients métastatiques résistants à la castration et chimio-naïfs, dont le recrutement est clos (1 17 patients) pour envisager une utilisation à un stade plus précoce. 162 La Lettre du Cancérologue Vol. XXI - n 3 - mars 212

6 Références bibliographiques 1. Barrie SE, Potter GA, Goddard PM, Haynes BP, Dowsett M, Jarman M. Pharmacology of novel steroidal inhibitors of cytochrome P45(17) alpha (17 alpha-hydroxylase/c17-2 lyase). J Steroid Biochem Mol Biol 1994;5(5-6): Attard G, Reid AH, Yap TA et al. Phase I clinical trial of a selective inhibitor of CYP17, abiraterone acetate, confirms that castration-resistant prostate cancer commonly remains hormone driven. J Clin Oncol 28;26(28): Jarman M, Barrie SE, Llera JM. The 16,17-double bond is needed for irreversible inhibition of human cytochrome P45 17α by abiraterone (17-(3-pyridyl)androsta-5,16-dien- 3β-ol) and related steroidal inhibitors. J Med Chem 1998; 41(27): O Donnell A, Judson I, Dowsett M et al. Hormonal impact of the 17α-hydroxylase/C 17,2 -lyase inhibitor abiraterone acetate (CB763) in patients with prostate cancer. Br J Cancer 24;9(12): Attard G, Belldegrun AS, de Bono JS. Selective blockade of androgenic steroid synthesis by novel lyase inhibitors as a therapeutic strategy for treating metastatic prostate cancer. BJU Int 25;96(9): Leroux F. Inhibition of P45 17 as a new strategy for the treatment of prostate cancer. Curr Med Chem 25; 12(14): Madan RA, Arlen PM. Abiraterone. Cougar Biotechnology. IDrugs 26;9(1): Sher HI, Sawyers CL. Biology of progressive, castration-resistant prostate cancer: directed therapies targeting the androgen-receptor signalling. J Clin Oncol 25; 23(32): Stanbrough M, Bubley GJ, Ross K et al. Increased expression of genes converting adrenal androgens to testosterone in androgen-independent prostate cancer. Cancer Res 26;66(5): Montgomery RB, Mostaghel EA, Vessella R et al. Maintenance of intratumoral androgens in metastatic prostate cancer: a mechanism for castration-resistant tumor growth. Cancer Res 28;68(11): Ang JE, Olmos D, de Bono JS. CYP17 blockade by abiraterone: further evidence for frequent continued hormonedependence in castration-resistant prostate cancer. Br J Cancer 29;1(5): Attard G, Reid AH, Olmos D, de Bono JS. Antitumor activity with CYP17 blockade indicates that castration-resistant prostate cancer frequently remains hormone driven. Cancer Res 29;69(12): Retrouvez l intégralité des références bibliographiques sur PETITES ANNONCES 28 - EURE-ET-LOIR L hôpital Louis Pasteur à Chartres (28), troisième établissement de la région Centre, à 9 kms de Paris, recherche un ONCOLOGUE MÉDICAL Vous êtes oncologue et vous recherchez un lieu où exercer avec une conception humaniste des soins. Notre service comprend 2 lits d hospitalisation conventionnelle dont 6 lits de soins palliatifs (LISP) et un hôpital de jour (15 places autorisées). Les locaux sont neufs, fonctionnels et agréables. Le parcours de soins des patients répond parfaitement aux recommandations de l INCa (RCP, dispositif d annonce et soins de support). Il existe sur place un centre de radiothérapie privé (2 accélérateurs) avec lequel nous collaborons étroitement. Le plateau technique est complet, comprenant scanner, mamotome, IRM et TEP-TDM. Au-delà d une compétence médicale reconnue, notre ambition est d exercer une médecine emprunte d humanité qui repose sur une réflexion éthique renouvelée de nos pratiques. Le service fonctionne avec 6 PH temps plein. Vous serez le 7 e PH, bienvenu pour compléter notre pratique clinique et développer l activité de recherche clinique (une fonction de chef de service est également possible). Pour tout renseignement contacter Dr DURIEZ (fduriez@ch-chartres.fr) ou Dr SOLUB (dsolub@ch-chartres.fr). Tél. : Annonces non nce gracieuses es pour les étudiants ts abonnés nés Pour réserver cet emplacement, contactez dès maintenant le service Annonces professionnelles (Valérie Glatin) au tél. : fax : La Lettre du Cancérologue Vol. XXI - n 3 - mars

7 L acétate : une nouvelle hormonothérapie efficace dans les cancers de la prostate métastatiques résistants à la castration et prétraités par docétaxel? Références bibliographiques (suite de la p. 163) 13. Ryan CJ, Smith MR, Fong L et al. Phase I clinical trial of the CYP17 inhibitor abiraterone acetate demonstrating clinical activity in patients with castration-resistant prostate cancer who received prior ketoconazole therapy. J Clin Oncol 21;28(9): Reid AH, Attard G, Danila DC et al. Significant and sustained antitumor activity in post-docetaxel, castration-resistant prostate cancer with the CYP17 inhibitor abiraterone acetate. J Clin Oncol 21;28(9): Danila DC, Morris MJ, de Bono JS et al. Phase II multicenter study of abiraterone acetate plus prednisone therapy in patients with docetaxel-treated castration-resistant prostate cancer. J Clin Oncol 21;28(9): Chen Y, Clegg NJ, Scher HI. Phase II multicenter study of abiraterone acetate plus prednisone therapy in patients with docetaxel-treated castration-resistant prostate cancer. Anti-androgens and androgen-depleting therapies in prostate cancer: new agents for an established target. Lancet Oncol 29;1(1): De Bono JS, Logothetis CJ, Molina A et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 211;364(21): Logothetis C, De Bono JS, Molina A et al. Effect of abiraterone acetate (AA) on pain control and skeletal-related events (SRE) in patients (pts) with metastatic castrationresistant prostate cancer (mcrpc) post docetaxel (D): Results from the COU-AA-31 phase III study. J Clin Oncol 211;29(Suppl.):abstr Scher HI, Heller G, Molina A et al. Evaluation of circulating tumor cell (CTC) enumeration as an efficacy response biomarker of overall survival (OS) in metastatic castration-resistant prostate cancer (mcrpc): Planned final analysis (FA) of COU-AA-31, a randomized double-blind, placebo-controlled phase III study of abiraterone acetate (AA) plus low-dose prednisone (P) post docetaxel. J Clin Oncol 29:211 (Suppl.): abstr. LBA Danila DC, Fleisher M, Scher HI. Circulating tumor cells as biomarkers in prostate cancer. Clin Cancer Res 211; 17(12) : Ryan CJ, Shah S, Efstathiou E et al. Phase II study of abiraterone acetate in chemotherapy-naive metastatic castration-resistant prostate cancer displaying bone flare discordant with serologic response. Clin Cancer Res 211; 17(14): Azria D, Massard C, Tosi D et al. An ambispective observational study in the safety and efficacy of abiraterone acetate in the French temporary authorizations for use (ATU): Predictive parameters of response. J Clin Oncol 212;3(Suppl. 5):abstr La Lettre du Cancérologue Vol. XXI - n 3 - mars 212