Les cellules lymphoides innées de type 2 : un novel acteur de l asthme allergique?

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1 Pulmonary Immunity Team, Center for Infection and Immunity of Lille, INSERM U1019, CNRS UMR 8204, Univ Lille Nord de France, Institut Pasteur de Lille Les cellules lymphoides innées de type 2 : un novel acteur de l asthme allergique? Anne TSICOPOULOS Directeur de Recherche Inserm Lille, France

2 Conflits d intérêt Intérêts financiers : néant Liens durables ou permanents : néant Interventions ponctuelles : néant Intérêts indirects : néant 2

3 Les systèmes immunitaires adaptatifs et innés Le système immunitaire adaptatif (cellules T et B) est confiné aux vertébrés - reconnaissance de tous les antigènes par récepteurs à l antigène recombinés somatiquement " Réponse flexible, mémoire immunologique Le système immunitaire inné : système ancien de défense - reconnaissance de motifs conservés communs à différents pathogènes par récepteurs (PRR), mais aussi de signaux de dangers " Réponse rapide, répertoire limité

4 La réaction adaptative dans l asthme Pollutants Macrophage Allergens Bacteria/virus Airway Epithelium TSLP, IL-25, IL-33 CCL20, CCL17 Mucus Dendritic Cell production IL-2 IFNγ Mast cell Th1 Th0 IL-17 Th17 LcB Th2 Treg IgE IL-4 IL-13 IL-9 IL-13 IL-17 IL-22 IL-10 TGFβ Bronchial Hyperresponsiveness Eosinophils IL-5 Th2 Physiopathologie de l asthme allergique Inflammatory reaction Neutrophils Th17? Draining lymph node Th22? IL-22 Epithelium Airway remodeling

5 Les cellules lymphoides innées (ILC) Nouvelle famille de cellules n exprimant pas de récepteur à l Ag De morphologie lymphoïde, caractérisées par une réponse effectrice rapide N exprimant pas de marqueurs de lignées classiques Expriment chaine γc commune aux récepteurs de cytokines

6 Les cellules lymphoides innées versus adaptaives (Rankin et al, FronIers in Immunol, 2013)

7 Les «Natural Helper» Associés au tissus adipeux de cavité péritonéale IL5 ++, IL Lineage- CD127+ IL-33R+ IL17RB+ Médient expulsion parasite N Brasiliensis c- Kit Répondent à IL-25 et à IL-33 in vitro et in vivo en ip Sca- 1 (Moro et al, Nature, 2010)

8 Les «Nuocytes» Associés aux ganglions mésentériques et rate, Moelle Osseuse Lin- CD127+ IL-33R+ IL17RB+, IL5 ++, IL Répondent à IL-25 et à IL-33 en ip Médient expulsion parasite N Brasiliensis mais nécessité d un dialogue entre T et nuocytes (Neill et al, Nature, 2A.010) Tsicopoulos (Lille)

9 Les «Innate helper 2» Associés aux ganglions mesentériques, rate, foie, poumon, peu dans sang Répondent à IL-25 et à IL-33 en ip Lin-, CD90.1+, IL-33R+ IL17RB+, IL5 ++, IL Infection par N Brasiliensis induit une augmentation des Ih2 dans ganglions mesentériques poumon et rate (Price et al, PNAS, 2010)

10 Relevance des ILC2 dans l asthme expérimental Asthme OVA Reconstitution de souris IL-13-/- avec nuocytes Les ILC2 participent au developpement d une hyperréactivité bronchique (Barlow et al, J Allergy Clin Immunol, 2012)

11 Relevance des ILC2 dans l asthme expérimental Modèle d asthme allergique à Alternaria induit une inflammation pulmonaire de type Th2 non dépendant du système adaptatif L effet est présent dans les souris rag1-/- Alternaria induit une activation des ILC2 pulmonaires dans un modèle d asthme (Bartemes et al, J Immunol, 2012)

12 Relevance des ILC2 dans l asthme expérimental Le transfert adoptif d ILC2 dans des souris IL-7R-/reconstitue les paramètres de l asthme Les ILC2 participent à l éosinophilie, la production de mucus et à l inflammation bronchique (Bartemes et al, J Immunol, 2012)

13 Rôle des ILC2 pulmonaires chez la souris (Walker JA et al, Eur J Immunol, 2012)

14 Présence des ILC2 chez l homme Présence d ILC CD127+CD161+ CRTH2+ Produisent IL-13 en réponse à IL-25 et IL-33 Retrouvées dans intestin, poumon sains (foetal et adulte), polypes de rhinosinusite chronique et sang ( Mjosberg et al, Nat Immunol, A.2Tsicopoulos 011) (Lille)

15 Relevance des ILC2 chez l homme et modulation par la lipoxine A4 Les ILC2 sont présent dans le sang périphérique de sujets asthmatiques leur production d IL-13 est diminuée par la lipoxine A4 (Barnig C et al, Science Transl Med, 2013)

16 Nouvelle classificaion des ILC Facteurs de transcripion similaires aux Thelper Précurseur commun exprimant Id2 (Spits et al, Nature rev Immunol, 2013)

17 Comment les allergènes pourraient ils activer les ILC? L allergène de blatte stimule TLR2 (Page et al, JI, 2008) Der p 1 Der f 1 L allergène Der p2 stimule une protéine du complexe TLR4 (Trompette A et al., Nature, 2009) HDM stimule TLR4 (Hammad,Nat Med, 2009)

18 Conclusion - Les ILC sont une nouvelle population de cellules innées qui pourraient jouer un rôle important dans les réactions allergiques, notamment par leur fonction effectrice rapide - Dans les modèles animaux les ILC2 pourraient intervenir dans l inflammation pulmonaire et l hyperréactivité bronchique, voire la réparation épithéliale - Elles constituent cependant une population peu représentée, ce qui rend difficile les études notamment chez l homme