Polyarthrite rhumatoïde Quelles efficacité et tolérance du tofacitinib?

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1 Polyarthrite rhumatoïde Quelles efficacité et tolérance du tofacitinib? n Au cours du congrès de l ACR 211 à Chicago, pas moins de 15 communications orales ou affichées ont été consacrées à l inhibiteur de Janus kinase 3 (JAK3) appelé tofacitinib (TOFA ; CP-69,55). Le TOFA est un inhibiteur de kinase, petite molécule, à prise orale, impliquée dans la signalisation intra-cellulaire de certains récepteurs cytokiniques (interleukine-2 (IL-2), IL-6, érythropoïétine, interféron, IL-12, IL-23). Ces inhibiteurs de kinases représentent une nouvelle arme thérapeutique très prometteuse puisque 4 molécules sont en cours de développement. C est le TOFA qui est actuellement le plus avancé avec plusieurs études de phase III présentées à Chicago. Dr Thierry Lequerré Efficacité structurale de l association MTX/TOFA après échec du MTX Critères d inclusion et déroulement de l étude L étude ORAL Scan de phase III, randomisée, en double aveugle, contre placebo, d une durée de 24 mois avait pour objectif d évaluer l efficacité clinique et structurale ainsi que la tolérance du TOFA par rapport au placebo chez des patients ayant une réponse inadéquate au MTX (1). Ont été inclus 797 patients atteints de PR active, modérée à sévère, évoluant depuis en moyenne 9 ans et âgés de 53 ans en moyenne. Ces patients avaient une PR sévère Disease activity score 28-vitesse de sédimentation (DAS28-VS) moyen = 6,4; Health Assessment Questionnaire (HAQ) moyen = 1,35 ; C-réactive protéine (CRP) moyenne = 15 mg/l ; taux de Service de Rhumatologie, CHU-Hôpitaux de Rouen & Inserm 95, Institut de Recherche et d Innovation Biomédicales, Université de Rouen, Rouen progression radiologique annuel de 5,1 unités) avec au moins 3 érosions et 84 % d entre eux avaient des anticorps anti-protéines citrullinées (ACPA). Ils étaient randomisés en 3 groupes : MTX + placebo ; MTX + TOFA 5 mg x 2/j ; MTX + TOFA 1 mg x 2/j. En cas de non-réponse (réduction du nombre d articulations douloureuses ou gonflées < 2 %) à 3 ou 6 mois, les patients du groupe placebo recevaient l association MTX + TOFA 5 mg et les patients du groupe MTX + TOFA 5 mg recevaient l association MTX + TOFA 1 mg. Résultats En termes de répondeurs ACR2 à 6 mois, les associations MTX + TOFA 5 mg et MTX + TOFA 1 mg étaient significativement plus efficaces que l association MTX + placebo : 51,5 % et 61,8 % (p <,1) versus 25,3 %. Les pourcentages de patients en rémission (DAS28- VS < 2,6) étaient pour les associations placebo + MTX, MTX + TOFA 5 mg et MTX + TOFA 1 mg respectivement de 1,6 %, 7,2 % et 18,3 % avec une différence significative par rapport au placebo seulement pour la dose TOFA 1 mg (p <,1). Le HAQ s améliorait respectivement de -,15, -,4 et de -,54. Comme le montre la figure 1, la variation du score radiologique de Sharp modifié était réduite significativement par rapport au MTX seul, à 6 et 12 mois, uniquement dans le groupe de patients ayant reçu la posologie TOFA 1 mg. Toutefois, à 12 mois, les pourcentages de non-progresseurs (en prenant le score total de Sharp) étaient de 74,1 % avec le placebo contre 86 % et 86,4 % avec respectivement le TOFA 5 et 1 mg (p <,1 par rapport au placebo). Les pourcentages de non-progresseurs en prenant le score érosion étaient de 83,5 % avec le placebo contre 92 % (p <,5) et 93,2 % (p <,1) avec respectivement le TOFA 5 et 1 mg (p <,1 par rapport au placebo). Cette étude démontre pour la première fois l efficacité structurale de l association MTX/TOFA chez des patients ayant une réponse insuffisante au MTX et une progression structurale. Rhumatos Décembre 211 vol. 8 numéro

2 Efficacité clinique de l association MTX/ TOFA après échec d un anti-tnfα Dans l étude ORAL Step de phase III, en double insu, randomisée versus placebo d une durée de 24 semaines, l efficacité et la tolérance du TOFA ont été évaluées chez 399 patients atteints de PR ayant une réponse insuffisante à l association MTX/anti-TNFα (2). Ces patients, âgés en moyenne de 54,8 ans, avaient une PR évoluant depuis 12 ans et la majorité d entre eux avaient des ACPA (72,5 %). A l inclusion, le DAS28-VS était en moyenne de 6,45, le HAQ était de 1,6 et la CRP était de 68,4 mg/l. Avant inclusion, 65 % des patients avaient reçu un seul anti-tnfα, 27 % deux anti-tnfα et 8 % au moins 3 anti-tnfα. Comme le montre la figure 2A, les patients étaient randomisés en 4 groupes. Le tableau 1 et la figure 2B résument l efficacité du TOFA à 3 et 6 mois. L association TOFA/MTX est rapidement efficace, dès 3 mois de traitement, sur le plan clinique chez des patients atteints de PR ayant eu une réponse insuffisante aux anti-tnfα. L efficacité est maintenue à 6 mois de traitement. Variation du score total Variation du score érosion Variation du score pincement 1,4 1,2 1,,8,6,4,2 -,2 -,4,5,4,3,2,1 -,1 -,2 1,8,6,4,2 -,2 Tofacitinib 1 mg x 2/j 6 12 Mois 6 12 Mois 6 12 Mois Après échec du MTX: TOFA ou anti-tnfα? Dans l étude ORAL Standard de phase III en double insu, randomisée versus placebo (3), 717 patients atteints de PR active ayant une réponse insuffisante au MTX étaient randomisés en 5 groupes comme le montre la figure 3A pour recevoir le placebo, le TOFA ou l adalimumab en association avec le MTX. En cas de non-réponse (réduction du nombre d articulations douloureuses ou gonflées < 2 %) à 3 Figure 1 - Etude ORAL Scan : efficacité structurale du tofacitinib 5 mg et 1 mg en association avec le méthotrexate à 12 mois. ou 6 mois, les patients du groupe placebo recevaient l association MTX + TOFA 5 mg ou l association MTX + TOFA 1 mg. Ces patients avaient une PR évoluant depuis 7,8 ans en moyenne, avec un DAS28-VS moyen à 6,5, un HAQ moyen à 1,48 et une CRP moyenne à 16,3 mg/l. La majorité des patients avait des ACPA (69,7 %), recevaient des corticoïdes (64 %) et 7,5 % d entre eux avaient reçu un anti-tnfα avant l inclusion. Le tableau 2 et la figure 3B résume l efficacité du TOFA et de l adalimumab. L efficacité clinique et fonctionnelle du TOFA était rapidement obtenue et maintenue à 12 mois. A 6 mois, le TOFA et l adalimumab étaient aussi efficaces l un que l autre (pas de diffé- 376 Rhumatos Décembre 211 vol. 8 numéro 73

3 rence significative). Cette étude montre qu au regard de l efficacité clinique, le TOFA pourrait être proposé à des patients après échec du MTX. Tolérance du tofacitinib A TOF A 5mgx2/j + MTX (n = 133) TOF A 5mgx2/j + MTX (n = 133) TOF A 1mgx2/j + MTX (n = 134) TOF A1mgx2/j + MTX (n = 134) Placebo + MTX (n = 66) TOF A5mgx2/j + MTX (n = 66) Au travers des études ORAL Dans toutes les études ORAL, la tolérance faisait partie des objectifs. Globalement, les effets indésirables graves (entre 1,2 % et 7,7 % selon les études et les séquences thérapeutiques) et les infections sévères (entre,5 % et 2,5 %) étaient plus fréquents dans les groupes TOFA. Des infections opportunistes ont été décrites (7 dans l étude ORAL Scan et 2 tuberculoses dans l étude ORAL Standard). Des décès ont été observés (6 dans ORAL Scan, 1 dans ORAL Step (embolie pulmonaire) et 2 dans ORAL Standard (1 arrêt cardiaque et 1 sepsis)). Dans toutes ces études, le TOFA augmentait la créatininémie de façon modérée ainsi que les fractions LDL (+9 à 16 %) et HDL (+14 à 17 %) du cholestérol, mais induisait une diminution des polynucléaires neutrophiles (diminution de,7 à,9 1 3 /mm 3 ). Dans un travail regroupant 5 études avec 3 3 patients B Tofacitinib 1 mg x 2/j 24,43 Placebo + MTX (n = 66) TOF A1mgx2/j + MTX (n = 66) Randomisation 3 mois 6 mois 41,67 48,12 n = 32/131 n = 55/132 n = 64/133 Patients (%) Patients (%) ACR 5, Tofacitinib 5 mg x 2/j Placebo -> 5 mg ACR 7 Tofacitinib 1 mg x 2/j Placebo -> 5 mg, Figure 2 - Etude ORAL Step : efficacité clinique du tofacitinib après échec d un anti- TNFα. A : Design de l étude ORAL Step. B : Efficacité clinique. L étude ORAL Step a pour objectif d évaluer l efficacité clinique ACR 2, ACR5 et ACR7 du tofacitinib 5 mg et 1 mg administré per os, deux fois par jour, en association avec le méthotrexate chez des patients ayant eu une réponse inadéquate aux anti-tnfα. Mois Mois Tableau 1 Efficacité du tofacitinib à 3 et 6 mois. tofa5 TOFA1 Placebo Placebo puis Placebo puis tofa5 TOFA1 ACR2 3 mois 41,7 48,1 24,4 na na 6 mois 51,5 54,9 na 45,5 4 ACR5 3 mois 26,5 27,8 8,4 na na 6 mois 37,1 3,1 na 28,8 2 ACR7 3 mois 13,6 1,5 1,5 na na 6 mois 15,9 15,8 na 1,6 9,2 Variation du HAQ 3 mois -,43 -,46 -,18 na na 6 mois -,5 -,5 na -,54 -,38 % de rémission 3 mois 6,7 11,2 1,7 na na 6 mois 1,7 15,8 na 11,1 3,3 TOFA : tofacitinib. p,5; p <,1 versus placebo. na : non applicable; HAQ : Health Assessment Questionnaire. Le tofacitinib était administré à la posologie de 5 mg ou 1 mg deux fois par jour, seul (avec le placebo) ou en association avec le MTX. La rémission était définie à l aide du DSA28-VS < 2,6. Rhumatos Décembre 211 vol. 8 numéro

4 inclus dans les essais de phase III et patients inclus dans les phases d extension en ouvert, l incidence des décès de dépassait pas,641 (,414-,994) pour 1 patients-années (PA) et celle des infections sévères ne dépassait pas 2,999 (2,448-3,675) pour 1 PA (4). A Placebo + MTX (n = 66) TOFA5mgx2/j + MTX (n = 56) Placebo + MTX (n = 66) TOFA1mgx2/j + MTX (n = 66) TOFA 5mgx2/j + MTX (n = 133) TOFA 1mgx2/j + MTX (n = 134) Dans une compilation des différentes études La compilation des données de tolérance des études de phase II et III et du suivi en ouvert sur plus de 36 mois a permis d évaluer les effets secondaires sur patients avec une exposition moyenne au TOFA 5 ou 1 mg pendant 349 jours (5). Au total, effets secondaires ont été observés chez patients, principalement des infections (39,7% : rhinopharyngites, infections des voies aériennes supérieures, infections urinaires), suivies des désordres digestifs (18,8 %) puis des troubles musculo-squelettiques (15,9 %). Des effets secondaires graves ont été constatés chez 1,9 % des patients avec une incidence annuelle estimée à 11,34 pour 1 PA (IC95 % : 1,2-12,6). Les infections sévères survenaient chez 2,9 % des patients avec une incidence annuelle estimée à 3,1 pour 1 PA (IC95 %; 2,45-3,68). L anémie était observée chez 2,5 % des patients; les transaminases étaient augmentées à plus de 3 fois la normale chez 1,7 % des patients pour les ALAT et 1,1% pour les ASAT. Les neutropénies (< 1,5 x 1 3 /mm 3 ) étaient observées chez 16 patients sans aucune neutropénie sévère (<,5 x 1 3 /mm 3 ). L augmentation de la créatininémie (> 33 %) était observée chez 12,2 % des patients. Les infections opportunistes étaient rares (4). Par ailleurs, le risque d infection était similaire que les patients soient traités en Randomisation 3 mois 12 mois B % de patients répondeurs ACR2 à 6 mois. variation du HAQ à 3 mois % de patients en rémission à 6 mois , -,2 -,4 -,6 -, ,3 3/16 11/196 13/196 94/ ,24 1,1 ADA + MTX (n = 24) 51,5 52,6 -,49 -,55 -,61 Tofacitinib 1 mg x 2/j Adalimumab 4 mg SC Q2W 7,5 12,5 47,2 6,2 1,-92 13/177 22/176 11/178 Figure 3 - Etude ORAL Standard : tofacitinib ou adalimumab? A : Design de l étude ORAL Standard. B : Efficacité clinique. L étude ORAL Standard a pour objectif d évaluer l efficacité clinique ACR 2 du tofacitinib 5 mg et 1 mg administré per os, deux fois par jour, en association avec le méthotrexate ou de l association méthotrexate/adalimumab (4 mg x 2/mois en sous-cutanée) chez des patients ayant eu une réponse inadéquate au méthotrexate. La rémission était définie à l aide du DSA28-VS < 2,6. p,5 ; p<,1 ; p <,1 versus placebo. HAQ : Health Assessment Questionnaire. 378 Rhumatos Décembre 211 vol. 8 numéro 73

5 monothérapie ou en association avec un DMARD (4). Bien que les pourcentages d infections sévères soient similaires avec la dose de 5 mg ou de 1 mg dans les études de phase III, ils étaient deux fois plus élevés au cours des phases d extension en ouvert (4,9 vs 2,3 pour 1 PA) avec la posologie à 1 mg (4). Tableau 2 Efficacité du tofacitinib et de l adalimumab à 6 mois. Placebo TOFA5 TOFA1 Adalimumab ACR2 à 6 mois (%) 28,3 51,5 52,6 47,2 ACR5 à 6 mois (%) 12,3 36,7 34,7 27,6 ACR7 à 6 mois (%) 1,9 19,9 21,9 9,1 Variation du HAQ à 3 mois -,24 -,55 -,61 -,49 Pourcentage de patients en rémission à 6 mois (%) 1,1 7,3 12,5 6,2 TOFA : tofacitinib. p,5; p <,1; p <,1 versus placebo. na : non applicable; HAQ : Health Assessment Questionnaire. Le tofacitinib était administré à la posologie de 5 mg ou 1 mg deux fois par jour, en association avec le MTX. L adalimumab était administré à la posologie de 4 mg deux fois par mois. La rémission était définie à l aide du DSA28-VS < 2,6. Le TOFA 5 mg ou 1 mg reste donc bien toléré au cours des essais de phase III sans aucun nouveau signal de tolérance par rapport aux essais de phase II. Les principaux effets secondaires sont donc les neutropénies, l augmentation de la créatininémie, l augmentation des transaminases, l augmentation des fractions du cholestérol et les infections (rhinopharyngites, infections des voies aériennes supérieures, bronchites, infections urinaires, herpès, grippe ). En conclusion, le TOFA est efficace après échec du MTX et après échec aux anti-tnfα avec une tolérance tout à fait satisfaisante. n Mots-clés : Polyarthrite rhumatoïde, Tofacitinib, Méthotrexate, Etudes ORAL RHumatos 73 Bibliographie 1. Van der Heijde D, Tanaka Y, Fleischmann R et al. Tofacitinib (CP-69,55), an oral janus kinase inhibitor, in combination with methotrexate reduced the progression of structural damage in patients with rheumatoid arthritis: a 24-month phase 3 study. ACR 211 : Burmester GR, Blanco R, Charles-Schoeman C et al. Tofacitinib (CP- 69,55), an oral janus kinase inhibitor, in combination with methotrexate, in patients with active rheumatoid arthritis with an inadequate response to tumor necrosis factor-inhibitors: a 6-month phase 3 study. ACR 211 : van Vollenhoven RF, Fleischmann RM, Cohen SB et al. Tofacitinib (CP- 69,55), an oral janus kinase inhibitor, or adalimumab versus placebo in patients with rheumatoid arthritis on background methotrexate: a phase 3 study. ACR 211 : Cohen S, Radominski SC, Asavatanabodee P et al. Tofacitinib (CP- 69,55), an oral janus kinase inhibitor: analysis of infections and all-cause mortality across phase 3 and long-term extension studies in patients with rheumatoid arthritis. ACR 211 : Wollenhaupt J, Silverfield JC, Lee EB et al. Tofacitinib (CP-69,55), an oral janus kinase inhibitor, in the treatment of rheumatoid arthritis: openlabel, long-term extension studies up to 36 months. ACR 211 : 47. Bulletin d abonnement à Rhumatos Déductible de vos frais professionnels dans son intégralité Pris en charge par le budget formation continue des salariés A nous retourner accompagné de votre règlement à : Expressions Santé 2, rue de la Roquette Passage du Cheval Blanc, Cour de Mai Paris Tél. : Fax. : rhumatos@expressions-sante.fr 4 Je m abonne pour 1 numéros q Abonnement 65 E TTC (au lieu de 8 E prix au numéro) q Institutions 7 E TTC q Etudiants 4 E TTC (joindre photocopie de la carte d étudiant) Frais de port (étranger et DOM TOM) q + 13 E par avion pour les DOM-TOM et l UE q + 23 E par avion pour l étranger autre que l UE q Pr q Dr q M. q Mme q Mlle Nom :... Prénom :... Adresse d expédition : Code postal :... Ville :... Tél. :.... ; Fax :.... Mail :... Règlement q Chèque à l ordre d Expressions Santé q Carte bancaire N : Expire le : Cryptogramme : Signature obligatoire e (bloc de 3 chiffre au dos de votre carte) L abonnement à la revue Rhumatos vous permet de bénéficier d un accès illimité et gratuit à l intégralité des sites d Expressions Santé : Rhumatos Décembre 211 vol. 8 numéro neurologies.fr diabeteetobesite.org geriatries.org cardinale.fr onko.fr ophtalmologies.org