Hormone Substance chimique spécifique sécrétée par une cellule spécialisée et agissant à distance de son lieu de production après transport, par voie

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1 Le vieillissement endocrinien Pr I Bourdel Marchasson

2 Hormone Substance chimique spécifique sécrétée par une cellule spécialisée et agissant à distance de son lieu de production après transport, par voie sanguine sur un récepteur d une cellule l d un organe cible Axe Système endocrinien hiérarchisé incluant un peptide hypothalamique, un peptide hypophysaire, un organe sécréteur, des organes cibles et un système de régulation: ex: axe corticotrope, axe thyréotrope

3 Le système endocrinien Rythme biologique Situations métaboliques particulières Stress Nécessité d adaptation Vieillissement : défaut d adaptation Le défaut d adaptation pourrait-il il être corrigé par une substitution hormonale?

4 GH ; IGF-1 Le vieillissement du système endocrinien i Hormones sexuelles : ménopause et ADAM DHEA Toutes ont une activité ité anabolisante diminution avec l âge des taux sanguins hormonaux rajeunissement des taux effets???

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6 Le vieillissement du système endocrinien i Un des principaux problèmes est le rôle possible de ces hormones dans la cancérogénèse dont Sein Prostate Colon Et dans la genèse des pathologies cardio- vasculaires

7 Risque relatif de cancer du sein selon les quartiles de concentrations hormonales et de SHBG R Kaaks, Endocrine- Related Cancer (2005)

8 Rythme circadien de la mélatonine Ferrari, E. et al., Exp. Gerontol. (2007)

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10 Ferrari, E. et al., Exp. Gerontol. (2007) DHEAS

11 Effet de la baisse de concentration en DHEA avec l âge? Pas d effet des taux de base de DHEA sur la mortalité ou effet sur la mortalité cardiovasculaire chez des hommes de 50 à 70 ans Arnlo v Ann Intern Med. 2006;145:176 Baisse Associée à la mortalité (PAQUID) Pas de relation entre cognition et DHEA chez des Alzheimer comparés à des témoins Sur l os augmentation de la densité minérale osseuse mais rôle dans l ostéoporose faible par rapport aux œstrogènes Effet possible dans la genèse du syndrome métabolique?

12 DHEA et mortalité (PAQUID, mortalité à 10 ans chez les hommes) Mazat, PNAS 2001 : 98:8145

13 DHEA et mortalité (Women s Health and Aging g Study) Relation en J Cappola, J Gerontol 2006 : 61:957

14 13 hommes et 17 femmes pendant 6 mois

15 DHEA 2 ans, moyenne d âge 69 ans Aucun effet sur le métabolisme glucidique Basu, Diabetes, 2007

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17 Le taux de DHEAS dans le LCR des déments (MID) est significativement plus bas que chez les témoins (control) sans maladies neurologiques ou ceux avec un AVC ischémique (CI)

18 Pas d effet de la substitution en DHEA sur les fonctions o scog cognitives vesdep patients atteints sde Maladie d Alzheimer

19 DHEA et ostéoporose Corrélation épidémiologique entre taux de DHEA et perte osseuse surtout chez les très âgés in vitro effet mitogénique sur les ostéoblastes effet médié par le TGF (transforming growth factor) et le récepteur aux androgènes Chez des femmes (11) recevant de la DHEA, diminution des taux sérique d IL-6 comme chez les femmes sous THS

20 Etude interventionnelle DHEA 140 hommes et 140 femmes ans 50 mg DHEA versus placébo 2 ans Aucune amélioration du bien être ou de la cognition Les femmes >70 ont eu une augmentation de la libido et une légère augmentation de la masse osseuse Les hommes rien

21 Arlt et al. NEJM 341 (14): 1013, 1999

22 DHEA et fonction musculaire Femmes suivies un an (DHEAge study) 280 sujets de 60 à 80 ans 50mg/j versus placebo pendant un an normalisation des taux hormonaux chez les sujets substitués pas d effet sur la force musculaire, ni sur la composition corporelle Percheron Arch Intern Med : 720

23 DHEA + exercice contre résistance 29 témoins et 27 traités ié ans Villareal Am J Physiol Endocrinol Metab 291: E1003 E1008 E1008, lb force isométrique (leg press) T0 T6 T10 témoins DHEA

24 DHEA + exercice contre résistance 17 femmes témoins et 14 traitées ans Endurance ou endurance + DHEA 50 mg/j 3 mois Force musculaire isométrique (mesure par Leg Press, Kg) Témoins %Δ 18.9 (p=0.002) DHEA %Δ 13.3 ( p=0.021) Pas de différence selon la prise de DHEA Nair, JCEM, 2007 (sous presse)

25 DHEA sujets âgés fragiles 100 hommes sarcopéniques de plus de 70 ans à distance de tout épisode aigu (force de préhension < 30 kg) et DHEA 50 mg/j 36 semaines Aucun effet et Muller, JCEM, (10):3988

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27 Évolution des taux de GH avec le vieillissement

28 Évolution des taux de GH avec le vieillissement

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34 GH + testostérone t té Co-administration GH et testostérone chez des sujets non-déficitaires courte durée Augmentation de la masse musculaire de la cuisse et des capacités aérobies Giannoulis MG, J Clin Endocrinol Metab 2006;91(2):

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38 Takala et al. NEJM 341 (11): 785, 1999

39 Takala et al. NEJM 341 (11): 785, 1999

40 jours Étude Finlandaise Takala et al. NEJM 341 (11): 785, 1999

41 Étude multinationale Takala et al. NEJM 341 (11): 785, 1999

42 Takala et al. NEJM 341 (11): 785, 1999

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44 Vieillissement de l axe gonadique chez l homme

45 Totale : Testostéronémie adulte jeune nmoles/l Entre ans : déclin progressif Libre : 60% du niveau de l adulte jeune de 0.5 nmole:l adulte jeune à 0,2 nmoles/l à 80 ans Des variations nycthémérales de la testostérone

46 Mécanismes de l hypotestostéronémie 1) nombre de cellules de Leydig sécrétion de testostérone LH 2) de l amplitude des pulses de LH Corrélation amplitude des pulses et testostéronémie

47 Modifications de la protéine porteuse chez l homme âgé capacité de fixation de la SHBG Concentration de la SHBG 1) Conséquence de la baisse de sécrétion de la testostérone 2) Rôle de l insuline? Des IGF-1? Insuline et IGF-1 sont des inhibiteurs de la sécrétion de SHBG Quelles sont les relations entre sécrétion de SHBG et la baisse de sécrétion des IGF-1 1etla résistance à l insuline liée à l âge

48 Manifestations du déficit gonadique masculin lié à l âge (ADAM) Peau et phanères peau plus sèche pilosité moins abondante, pilosité androgénique. en particulier Modifications de la composition corporelle masse musculaire masse grasse fatigabilité de la masse globulaire l sanguine la

49 Manifestations du déficit gonadique Ostéoporose masculin lié à l âge plus grande fréquence d ostéoporose, importance au cours du vieillissement masculin? La gravité de la perte de masse osseuse n est pas corrélée à la testostéronémie Le mécanisme invoqué serait une réduction de la fonction ostéoblastique et une réduction du taux d œstrogènes Manifestations psychologiques Un état dépressif, une irritabilité, un état anxieux, des difficultés sexuelles d apparition récente

50 Prévalence du déficit gonadique masculin lié à l âge diversement appréciée selon les auteurs à 60 ans : 5 à 10 % des hommes à 70 ans et plus :20à50%deshommes

51 Administration d androgènes chez l homme âgé hypogonadique 3 mois 100 mg TE/semaine bien être physique et mental libido masse globulaire masse maigre PSA excrétion OH-proline cholestérol LDL 6 mois DHT transdermique 37 h (55-70 ans) idem pas d hypertrophie prostatique long terme?