Etude des facteurs pronostiques du paludisme grave de l enfant l de faible transmission. Patrick Gérardin

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1 Etude des facteurs pronostiques du paludisme grave de l enfant l dans une région r de faible transmission Enquête prospective dans le service de pédiatrie p de l Hôpital l Principal de Dakar, SénégalS Patrick Gérardin Thèse sous la présidence du Pr. F. Leclerc, soutenue publiquement le vendredi 27 septembre 2002, hôpital Jeanne de Flandre, CHRU Lille

2 Introduction 1990 Définition OMS du paludisme grave 1995 Étude de Marsh et al. (N Engl J Med) 1999 Consensus sur le paludisme d importation (Med Mal Infect) 2000 Actualisation de la définition OMS (Trans R Soc Trop Med Hyg) Applicabilité des critères OMS et facteurs prédictifs de décès chez l enfant peu ou non immun? Évaluation à l aide d un score de gravité?

3 Patients et méthodes (I) Cadre d étude Pédiatrie, Hôpital Principal, Dakar, octobre 97-mars 99 Inclusion paludisme clinique, hémogramme goutte épaisse : Plasmodium falciparum Accès grave 1 critère OMS 1990 ou détresse respiratoire ; redéfinition selon les critères OMS 2000 Objectifs étudier la valeur pronostique des critères OMS identifier d autres facteurs prédictifs de décès établir un score pronostique pédiatrique Population enfants peu ou non immuns = déductions pour l enfant voyageur?

4 Prise en charge recommandations OMS 1990 Patients et méthodes (II) Quinine pas de dose de charge Phénobarbital neuropaludisme (Glasgow 9, Blantyre 3), convulsions et si échec : clonazepam puis thiopental sous ventilation artificielle Ventilation mécanique score de Glasgow 7, Blantyre 2, choc, arrêt cardio-respiratoire Transfusions anémie grave (Hb < 5 g/dl) avec détresse respiratoire ou troubles de conscience

5 Description de la population (n = 311) Age médiane : 8 ans (IQ 25-75% : 5-11) ans : 124 (40%) Sex ratio M/F = 1,46 Délai d admission médiane : 3 jours (IQ 25-75%: 2-6) Traitement avant admission 53% (quinine : 2/3 cas) Paludisme grave 233 (75%) Évolution : guérison complète 269 (86,5%) séquelles neurologiques 14 (4,5%) décès 28 (9%) Létalité du paludisme grave 28 (12%)

6 Critères OMS 2000 de paludisme grave (n=233) Détresse respiratoire 99 (42%) Neuropaludisme 82 (35%) Troubles de la conscience 76 (33%) Convulsions (> 1 / 24 h) 60 (26%) Ictère clinique 54 (23 %) Acidose métabolique 50 (21 %) Anémie grave 47 (20 %) Parasitémie 4 % 42 (18%) Hypoglycémie 35 (15%) Prostration 22 (9%) Hémoglobinurie macro. 12 (5%) Insuffisance rénale 7

7 Facteurs pronostiques du paludisme en analyse bivariée (n = 311) V a ria b le s T o ta l D é c è s (% ) O R IC 9 5 % p N e u ro p a lu d is m e (2 8,0 ) 5 0,7 7, < 0,0 0 1 T ro u b le s d e c o n s c ie n c e (5,3 ) 7,2 0, ,0 8 2 D é tre s s e re s p ira to ire (2 1,2 ) 7,9 3,0-2 2,7 < 0,0 0 1 C o n v u ls io n s (> 1 / 2 4 h ) (1 8,3 ) 3,5 1,5 8,0 0,0 0 8 Ic tè re c lin iq u e (1 6,6 ) 2,5 0,9-6,2 0,0 3 8 A c id o s e m é ta b o liq u e (2 6,0 ) 4,0 1,6-1 0,1 0,0 0 2 A n é m ie g ra v e (1 0,6 ) 1,2 0,3-3,6 0,5 9 0 P a ra s ité m ie 4 % (9,5 ) 0,9 0,3 2,8 0,8 9 9 H y p o g ly c é m ie (2 0,0 ) 3,0 1,1-8,2 0,0 3 P ro s tra tio n (0 ) 0-1 H é m o g lo b in u rie m a c ro s c o p iq u e (2 5,0 ) 3,6 0,6-1 5,8 0,0 8 3 In s u ffis a n c e ré n a le 7 3 (4 2,8 ) 8,4 1,1-5 1,8 0,0 1 8 E ta t d e c h o c 7 3 (4 2,8 ) 8,4 1,1-5 1,8 0,0 1 8 H é m o rra g ie s a n o rm a le s 6 6 (1 0 0 ) + 1 3,8 - + < 0,0 0 1 Œ d è m e p u lm o n a ire 2 0 (0 ) 0-1 * P u p ille s a n o rm a le s (4 2,1 ) 1 5,8 6,1-4 1,2 < 0,0 0 1 * T h ro m b o p é n ie < /m m (1 5,9 ) 6,8 2,3 2 0,3 < 0,0 0 1 * C ritè re a b s e n t d e la d é fin itio n O M S

8 Facteurs pronostiques indépendants du paludisme en analyse multivariée (n = 311) Variables Total Décès (%) OR IC 95% p Neuropaludisme (28,0) 11,1 2,5 49,0 0,001 * Pupilles anormales (42,1) 4,3 1,1 17,1 0,037 * Thrombopénie < 000 / mm (15,9) 11,1 2,9 42,1 < 0,001 Détresse respiratoire (21,2) 2,4 0,7-8,2 0,146 Hypoglycémie 35 7 (20,0) 7,4 1,8-29,7 0,005 Insuffisance rénale 7 3 (42,8) 25,6 2, ,004 Etat de choc ou hémorragies anormales 11 7 (63,6) 44,4 5,4 364 < 0,001 * Critère absent de la définition OMS 2000*

9 Impact des combinaisons de facteurs pronostiques sur la présentation clinique et la létalité du paludisme Effectifs entre parenthèses, létalité en % ; * Glasgow < 15 ou Blantyre < 5 ; ** Plaquettes <.000 / mm 3

10 Valeur discriminante de diverses combinaisons de facteurs pronostiques (n = 311) Combinaisons Sensibilité (%) Spécificité (%) V.P.P (%) V.P.N (%) Définition OMS Définition OMS Neuropaludisme et/ou détresse respiratoire et/ou thrombopénie ** Troubles de la conscience * et/ou détresse respiratoire et/ou thrombopénie ** V.P.P : valeur prédictive positive ; V.P.N : valeur prédictive négative ; * Glasgow < 15 ou Blantyre < 5 ; ** Plaquettes <.000 / mm 3

11 Valeur discriminante des seuils d un score de gravité original spécifique de la population (n = 311) Seuils prédictifs Sensibilité (%) Spécificité (%) V.P.P (%) V.P.N (%) 0 28? pondération du score : hémorragies anormales ou bien état de choc (+ 7 points), insuffisance rénale (+ 6 points), neuropaludisme (+ 5 points), thrombopénie <.000 / mm 3 (+ 5 points), hypoglycémie (+ 4 points), pupilles anormales (+ 3 points), détresse respiratoire (+ 2 points)

12 Commentaires (1) Pertinence pronostique dans cette série Critères OMS 1990 classiques chez l enfant neuropaludisme et hypoglycémie +++ Critères habituellement significatifs chez l adulte Choc, hémorragies, insuffisance rénale (Bruneel, Med Mal Infect, 1999) Détresse respiratoire (Marsh, 1995, Schellenberg, Am J Trop Med Hyg, 1999) En revanche, intérêt pronostique non confirmé Critères OMS 1990 «mineurs» : troubles de conscience, prostration, parasitémie 4%, hyperthermie > 40 C Imbert et al., Trans R Soc Trop Med Hyg 2002 ; 96 :

13 Commentaires (2) Intérêt diagnostique de la thrombopénie confirme chez l enfant peu ou non immun : les résultats de la conférence de consensus (Med Mal Infect, 1999) Thrombopénie aussi fréquente chez l enfant que chez l adulte Valeur pronostique de la thrombopénie Isolée, pas de valeur péjorative intrinsèque critère associé à la gravité et au décès facteur pronostique indépendant Gérardin et al., Am J Trop Med Hyg 2002 ; 66 :

14 Commentaires (3) Intérêt pronostique de la combinaison : Troubles de la conscience, détresse respiratoire, thrombopénie Valeur prédictive positive supérieure de 10 points à celle des critères OMS 1990 excellente valeur discriminante, comparable à celle de la définition OMS 2000 Intérêt «théorique» d un score de gravité spécifique Pouvoir discriminant supérieur à celui de diverses combinaisons pronostiques Nécessite pour être valide de tester sa reproductibilité sur une population différente

15 Conclusion Les critères OMS 2000 sont pertinents pour prédire l évolution chez l enfant peu ou non immun La thrombopénie, au seuil de.000 plaquettes / mm 3, est un facteur pronostique majeur du paludisme grave de l enfant peu ou non immun Un score de gravité spécifique permet une meilleure discrimination du pronostic du paludisme grave qu une combinaison de facteurs prédictifs Ces données sont à évaluer chez l enfant voyageur

16 Figure 16 : Conduite à tenir devant une suspicion de paludisme chez l enfant 1 Retour d une zone d endémie 2 Fièvre ± Céphalées ± Vomissements ± Diarrhée (tableau grippal ou de gastro-entérite) 3 Signes de gravité : Troubles de la conscience (scores de Glasgow ou de Blantyre si l enfant ne sait pas encore parler), Détresse respiratoire (dyspnée ample d acidose, de Küssmaul, tirage intercostal de la paroi thoracique inférieure) Frottis sanguin - Goutte épaisse (1 ml de sang sur tube EDTA) + NFS en urgence Si recherches négatives, les répéter en cas de pic fébrile et demander une antigènémie et/ou un test QBC (acridine orange) Frottis ou antigènémie Négatifs : pas de paludisme P. falciparum Positifs Autre(s) espèce(s) Signes de gravité OMS 2000 ou thrombopénie <.000 / mm 3 Oui Non 3 Critères majeurs OMS 1990 Critères mineurs OMS 1990 Vomissements Non : NIVAQUINE ou détresse respiratoire ou thrombopénie <.000 / mm Oui : QUININE IV puis relais per os REANIMATION SATU (HCD sinon Pédiatrie) PEDIATRIE : = URGENCE THERAPEUTIQUE : QUININE IV x 72 h minimum HALFAN (ECG, CI si QT long) ou LARIAM (CI si poids < < 4 kg ou ATCD de convulsion) ou quinine PO si poids > 9 kg Surveillance : Surveillance : - Clinique : scope en continu, conscience, convulsions, diurèse, fièvre scope si Halfan, fièvre. NFS, parasitémie à h48. - Biologie : Glycémie / 4 h x 48 h Sortie : possible dès h48 selon la clinique. NFS, parasitémie à h12, h24, h48 Contrôle à J21 : clinique, NFS, parasitémie.

17 Interactions plaquettes endothélium dans la pathogénie du neuropaludisme prbc Th1 IFN-γ T MO MO ischémie (hypoxie) séquestration? memtnf MO ICAM-1 plaquettes adhésion-fusion cytolyse-apoptose TNFR2 Cellules de l endothélium cérébral hémorragies