Principales toxicités des thérapeutiques ciblées

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1 Principales toxicités des thérapeutiques ciblées Didier S. Kamioner Hôpital Privé de l Ouest Parisien Trappes, France AFSOS mots-clés thérapie ciblée toxicités cancer LE TRAITEMENT DES TUMEURS MALIGNES, SOLIDES ET HÉMATOLO- GIQUES, COMPREND DIFFÉRENTS MÉDICAMENTS-CIBLES, DES ANTI- CORPS MONOCLONAUX ET PRINCIPALEMENT DES INHIBITEURS DE LA TYROSINE KINASE, QUI EXERCENT LEUR ACTION, SEULS OU EN ASSO- CIATION AVEC UNE CHIMIOTHÉRAPIE. Leur mécanisme d action et leur profil de toxicité sont très différents de ceux de la chimiothérapie conventionnelle (1). Plusieurs études montrent que le traitement avec plus d un médicament cible est meilleur que la mono-thérapie ciblée ce qui augmente la complexité de la prise en charge (1, 2). La mise en évidence d altérations moléculaires dans les cellules cancéreuses a permis, en décrivant mieux la maladie, d identifier de nouvelles cibles thérapeutiques, puis de développer des thérapies ciblées (TC) contre celles-ci. Chaque année de nouvelles «thérapeutiques ciblées» sont étudiées dans des essais cliniques et d autres sont commercialisées. Ces médicaments ont des modes d action et des effets indésirables propres et souvent très différents de ceux des chimiothérapies classiques. C est pourquoi, une prise en charge pluridisciplinaire est indispensable avec outre l oncologue, une collaboration au moins avec le cardiologue, le néphrologue et le dermatologue afin de limiter au maximum la survenue de complications qui peuvent en grande partie être évitées. Ces médicaments sont utilisés dans la plupart des pathologies tumorales (cf. Tableau 1) Les résultats prometteurs obtenus par de nouvelles molécules anticancéreuses, au mode d action plus ciblé que les chimiothérapies anti-cancéreuses classiques, ne doivent pas faire oublier qu elles sont aussi responsables d effets secondaires encore mal compris et parfois graves, pouvant nécessiter un ajustement thérapeutique, malgré une efficacité incontestable sur leur cible. Les effets secondaires cutanés sont souvent au premier plan, notamment l éruption acnéiforme et le syndrome mains-pieds, mais également de nombreuses autres toxicités sont décrites dans la littérature. Pour certains auteurs, leur survenue pourrait être corrélée à une meilleure réponse tumorale (3). Les effets indésirables spécifiques aux TC doivent être connus, si possible prévenus et en tout cas traités, notamment les complications cutanées, cardiaques, rénales etc. sans oublier la prise en compte des interactions médicamenteuses et des interférences avec l alimentation. Le patient atteint de cancer est souvent âgé et la prise en charge symptomatique de sa pathologie et des comorbidités liées à son âge, se traduit souvent 14 novembre 2013

2 DOSSIER : LA MÉDECINE PERSONNALISÉE par un haut degré de polymédication. Cela constitue un terrain particulièrement propice à la survenue d interactions médicamenteuses, affectant le plus souvent la sphère du métabolisme hépatique, essentiellement par l intermédiaire des phénomènes d inhibition et d induction enzymatique des CYP3A4 et 3A5 (4). Tableau 1. Indication des principales thérapies ciblées en hémato-oncologie DCI Noms commerciaux Indications Trastuzumab Herceptin Cancers mammaires, cancers gastriques Rituximab Mabthera Lymphomes Malins Non Hodgkiniens Bevacizumab Avastin Cancer colorectal Cancer mammaire Cancer pulmonaire avancé Regorafenib Stivarga Cancer colorectal Ruxolitimib Jakakvi secondaire Everolimus Cancer rénal Cancer mammaire hormonorésistant Temsirolimus Torisel Cancer rénal avancé Lymphome du manteau en rechute Cetuximab Erbitux Cancers colorectaux s Cancers épidermoïdes tête et cou Panitumumab Vectibix Cancers colorectaux s Iressa Cancers bronchiques non petites cellules s Erlotinib Tarceva Cancers bronchiques non petites cellules s Lapatinib Tyverb Cancers du sein s Tableau 1. Indication des principales thérapies ciblées en hémato-oncologie DCI Noms commerciaux Indications Imatinib Glivec Leucémie myéloïde chronique Leucémie aigüe lymphoide Ch + Syndrôme myélodysplasiques Tumeurs stromales gastro-intestinales Sorafenib Nexavar Carcinome rénal Carcinome hépatocellulaire Sunitimib Sutent Carcinome rénal Tumeurs neuroendocrines du pancréas Tumeurs stromales gastro-intestinales Ipilimumab Yervoy Mélanome Verumafenib Zelboraf Mélanome Bortezomib Velcade Myélome multiple HTA, toxicité rénale Les médicaments anti-angiogéniques (anti-vascular Endothelial Growth Factor - VEGF) bévacizumab, sunitinib, sorafénib sont de plus en plus utilisés dans le traitement de certains cancers. L hypertension artérielle (HTA) est l effet indésirable le plus fréquent. Son incidence dépend de la molécule et la dose. Elle est généralement contrôlable par les traitements antihypertenseurs et compromet rarement la poursuite du traitement. Plus rarement, elle peut avoir des conséquences graves (HTA maligne, leuco-encéphalopathie postérieure réversible, accident vasculaire cérébral...). Les atteintes rénales sont moins fréquentes : protéinurie modérée le plus souvent, réversible, et plus rarement, syndrome néphrotique, insuffisance rénale aigue, glomérulopathie proliférative, néphrite interstitielle et microangiopathie thrombotique (5). Les toxicités digestives La plupart des inhibiteurs de tyrosine kinase anti-vegf, anti-egfr (Epidermal Growth Factor Receptor), mais aussi les inhibiteurs de mtor (mammalian Target Of Rapamycin), sont à l origine de diarrhées et de mucites, le plus souvent de grade 1 ou 2. Il existe avec les anti-angiogéniques un risque, faible, de perforation digestive. Une toxicité hépatique est PrinCiPAles toxicités Des thérapeutiques Ciblées 15

3 observée, principalement avec le géfitinib (6). La diarrhée post-chimiothérapie est le résultat final d importants dégâts des cryptes de l intestin grêle et du côlon entraînant un excès de liquide dans la lumière de l intestin. La physiopathologie exacte de la diarrhée liée aux anti-egfr demeure incertaine. L EGF est impliqué dans le maintien de l intégrité des muqueuses et est également un puissant mitogène de l épithélium gastrique. Il stimule la production de mucine et favorise la synthèse des prostaglandines (7). Il a été montré que la carence en EGF peut interférer avec la maturation de l épithélium de la langue, de l œsophage et du tractus gastro-intestinal (8), ce qui entraîne des effets secondaires tels que diarrhée, constipation, nausées et vomissements (9, 10). Lorsque le cetuximab est combiné à l irinotécan, la diarrhée est présente plus fréquemment et est également plus intense que celle observée avec l irinotecan seul (11). La diarrhée est également une toxicité dose-limitante (DLT) pour la plupart des petites molécules EGF-TKI. Une toxicité muqueuse majeure a été associée au gefitinib administré à des doses plus élevées, bien que le mécanisme d action reste encore à déterminer (12, 13). Veronese et al. (13) ont montré que 10 des 13 patients atteints d un cancer colorectal traités par gefitinib en association avec irinotécan, 5-fluoro-uracile (5-FU) et acide folinique ont présenté un syndrome gastrointestinal caractérisé par des douleurs abdominales et de la diarrhée, ce qui nécessite une réduction de dose. En monothérapie, le gefitinib a été administré à des patients âgés prétraités présentant un cancer bronchique non à petites cellules, une diarrhée de grade 1-2 a été retrouvée chez 24 % des patients et de grade 4 chez 2,5% (8, 14). Les patients devant recevoir une chimiothérapie nécessitent une évaluation attentive de la fonction hépatique avant le traitement car des perturbations biologiques hépatiques ne sont pas toujours secondaires à des médicaments anticancéreux hépatotoxiques (7). Le clinicien doit aussi tenir compte des réactions à différents médicaments : antibiotiques, analgésiques, antiémétiques ou autres (15), ainsi qu à des problèmes médicaux antérieurs : la tumeur, l immunosuppression, les virus de l hépatite et d autres infections peuvent entraîner aussi des lésions hépatiques (16). Toxicités pulmonaires Les toxicités pulmonaires sont rares mais peuvent mettre en jeu le pronostic vital. Ces effets indésirables ont des présentations variées : pneumopathie interstitielle, réaction d hypersensibilité, pneumopathie infectieuse, hémoptysie, pleurésie et embolie pulmonaire. Les cancérologues doivent donc détecter le plus tôt possible ces toxicités pulmonaires et les prendre en charge de manière rapide et adéquate (17). Gefitinib et erlotinib peuvent provoquer une maladie pulmonaire interstitielle (ILD). L imatinib et le dasatinib peuvent entraîner des épanchements pleuraux, des bronchospasmes liés à la perfusion d anticorps monoclonaux anti-egfr cetuximab et au panitumumab, des cas de bronchiolite et de fibrose pulmonaire ont été décrits. Le Bevacizumab a été associée à des cas d hémoptysie et d embolie pulmonaire surtout chez les patients atteints d un carcinome épidermoïde bronchique. Enfin rituximab, ofatumumab et alemtuzumab peuvent entraîner un bronchospasme, un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) ou une pneumonie interstitielle (18). La plupart des toxicités pulmonaires sont bénignes et disparaissent rapidement avec la réduction de la dose ou à l arrêt du traitement. Toxicités cardiovasculaires La toxicité cardiaque des thérapeutiques ciblées se présente différemment de celle observée avec les anthracyclines. Pour les anticorps monoclonaux, elle concerne essentiellement le bévacizumab et le trastuzumab. Le trastuzumab entraîne une insuffisance cardiaque chez 1 à 4% des patients et une dysfonction ventriculaire gauche chez 10% ; cette complication est souvent réversible à l arrêt du traitement. L hypertension artérielle est l effet indésirable le plus souvent retrouvé après traitement par bévacizumab ; son incidence peut atteindre 35%. Les inhibiteurs de tyrosine kinase sont eux aussi potentiellement cardiotoxiques, notamment le sorafénib, le sunitinib et le régorafénib (19). Selon Edith Perez (20), les données de l étude du NCCTG-N9831 combinées avec les données du NSABP B-31 ont démontré une réduction de 52% du risque de récidive du cancer du sein ainsi qu un avantage de survie de 33% avec le trastuzumab en adjuvant. Ces résultats ont été confirmés par les résultats de l étude HERA, qui a constaté une réduction de 46% du risque de récidive en ajoutant le trastuzumab à la chimothérapie (21). Bien que le trastuzumab soit bien toléré, il existe une faible possibilité d événements cardiaques. La cardiotoxicité est plus fréquente lorsque le trastuzumab a été combiné avec une chimiothérapie à base d anthracycline. Les données de la première analyse intermédiaire de l étude BCIRG 006 ont signalé une incidence significativement plus élevée d événements cardiaques dans le protocole AC-TH par rapport à AC-T, mais pas dans le schéma TCH par rapport à AC-T (AC- T: 0,86%, AC- TH: 2,62% [p = 0,0024], TCH : 1,04% [p = 0,82]). Le bras AC-TH a entraîné une incidence significativement plus importante de la baisse de la fraction d éjection ventriculaire gauche asymptomatique (FEVG) par rapport au bras TCH. Toutefois, E. Perez a déclaré que, bien que statistiquement il n y ait aucune différence entre les deux traitements, TCH n est pas équivalente ou nécessairement préférable à AC-TH. La différence de toxicité cardiaque clinique était de 1% entre le bras AC-TH et le bras TCH, alors que la différence de survie sans maladie est près de 12%. En outre un suivi est nécessaire. 16 novembre 2013

4 DOSSIER : LA MÉDECINE PERSONNALISÉE E. Perez suggère que les patients soient surveillés avec une évaluation de la FEVG avant le début du traitement puis une évaluation répétée tous les trois mois la première année de traitement. Passé ce délai, la fréquence de la surveillance appropriée n est pas claire. Comprendre la nature et la spécificité des effets cardiotoxiques du trastuzumab est important afin de mieux définir les critères cliniques d inclusion et d exclusion des patients qui peuvent recevoir en toute sécurité le trastuzumab pour le traitement du cancer du sein, ou peut-être pour d autres tumeurs malignes L association Trastuzumab avec un autre agent anti Her2 : Lapatinib ou Pertuzumab ou avec le TDM-1 n augmente pas la cardiotoxicité. (S. Ménard, Nice 2013) Toxicité cutanée Des anticorps monoclonaux contre l EGFR comme cetuximab et panitumumab, ou des inhibiteurs de la tyrosine kinase EGFR comme gefitinib et erlotinib sont généralement bien tolérés et n induisent pas de toxicités systémiques sévères comme les médicaments cytotoxiques. Cependant, les patients développent fréquemment des effets secondaires dermatologiques ayant l aspect le plus souvent d une éruption acnéiforme. On sait que ces éruptions ressemblent souvent à l acné, mais il ne s agit pas d acné et les patients ne doivent pas être traités avec des «solutions anti-acné». Les patients peuvent également développer d autres lésions comme : xérose, eczéma, fissures, télangiectasies, hyperpigmentation, panaris avec granulome pyogène. Ces effets semblent être basés sur un mécanisme lié à l inhibition de l action EGFR, mais la physiopathologie exacte reste incertaine (14, 22). Les effets secondaires dermatologiques apparaissent généralement une à deux semaines après le début du traitement par EGFRI et ont tendance à s améliorer au fil du temps tout en continuant la thérapie ciblée. Quoi qu il en soit, les changements d apparence de la peau menacent l observance du traitement et doivent donc être gérés efficacement. Une infection secondaire de ces lésions cutanées est fréquente, et nécessite souvent un traitement précoce par la clindamycine, la minocycline et un topique. Les effets secondaires dermatologiques peuvent être pénibles pour certains patients et leur permettre d utiliser des cosmétiques pour camoufler les lésions peut les aider à tolérer les changements apportés à leur peau et les encourager à poursuivre le traitement (14, 22). Le rôle du dermatologue et de la socioesthéticienne est alors très important. Mucite et stomatite Comme il a été écrit ci-dessus, l émergence des thérapies ciblées entraîne des toxicités différentes de celles des chimiothérapies standard. Les études sur les modèles animaux sont souvent insuffisantes pour comprendre les mécanismes qui sous-tendent ces complications, ne permettant pas une prise en charge optimale. Les toxicités orales en font partie avec des aspects différents selon la classe de thérapie ciblée. La prise en charge de ces complications orales nécessite une coopération de tous les acteurs à chaque étape du parcours de soins avec des évaluations et des réévaluations rapprochées rigoureuses Les mucites et stomatites se présentent surtout avec des formes érythémateuses et ulcérées, plutôt bien limitées, d intensité modérée, moins étendues que celles secondaires à la chimiothérapie et sont réversibles à l arrêt du traitement. Des cas d ostéonécrose de la mâchoire ont été décrits chez des patients ayant reçu du bevacizumab. L explication la plus probable semble être un arrêt de la vascularisation osseuse par ischémie. Les épisodes hémorragiques les plus fréquents sont les épistaxis survenant surtout avec le bevacizumab. Les gingivorragies sont également rapportées, de l ordre de 18%. La prise en charge de ces complications orales nécessite une coopération de tous les acteurs à chaque étape du parcours de soins avec des évaluations et des réévaluations rapprochées rigoureuses. Cependant, les stratégies de prévention et de traitement restent encore anecdotiques et doivent être au cœur de la recherche future (23, 24). La grande majorité des traitements ciblés, entraîne des mucites d intensité variable avec un aspect qui est soit comparable à ce qui existait précédemment en chimiothérapie ou avec les premiers traitements anti-vegf, soit un nouvel aspect qui conduit à des recherches et à des discussions, notamment pour l éverolimus. L incidence de la mucite est très importante notamment chez les patientes traitées pour cancer du sein puisque l on constate plus de 73% de mucites dont 20% sévères de grade 3 et 4 (25). L incidence est plus faible dans le cancer du rein. Les hypothèses sont le terrain féminin avec antécédent de chimiothérapie, sans en avoir la certitude mais cette incidence élevée justifie des études dans ce domaine. Plusieurs équipes ont montré l intérêt des corticoïdes locaux pour traiter la mucite liée à l évérolimus. PrinCiPAles toxicités Des thérapeutiques Ciblées 17

5 Un essai observationnel est actuellement réalisé en France avec l association corticoïdes et anti-ulcéreux et soins locaux classiques. Les industriels développent de nouvelles formes galéniques de corticoïdes locaux qui peuvent être appliqués au niveau de la langue et des muqueuses. Ces corticoïdes locaux seraient a priori plus intéressants et moins risqués que les corticoïdes systémiques qui peuvent être éventuellement utilisés mais avec un moindre intérêt. Il est rappelé que la mucite liée aux anti-vegf n est pas plus sévère qu avec la radiothérapie seule. Les mucites sous Erbitux ou autre anti-vegf sont plus importantes en association avec la radiothérapie qu avec la radiothérapie seule et ce de façon semble-t-il significative (25). (26, 27) Microangiopathie thrombotique Le terme microangiopathie thrombotique (MAT) désigne une lésion de l endothélium des petites artérioles et des capillaires artériolaires entraînant la formation d agrégats plaquettaires et de thromboses. La thrombopénie et l anémie hémolytique résultent de la consommation des plaquettes et de la fragmentation des hématies dans les vaisseaux lésés. Cette lésion est commune à deux ensembles cliniques : le purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT) et le syndrome hémolytique et urémique (SHU) [1, 4]. Le PTT, plus fréquent chez l adulte, associe une fièvre, un purpura et une atteinte neurologique prédominante, alors que les signes rénaux sont inconstants. Une MAT peut se développer au cours de nombreuses maladies mais peut aussi être induité par des traitements (Mitomycine C) et notamment certaines TC. Des cas ont été rapportés avec les anticorps monoclonaux et les inhibiteurs de la Tyrosine Kinase. Complications neurologiques centrales des chimiothérapies cytotoxiques et des thérapies ciblées Les traitements systémiques des cancers (chimiothérapies cytotoxiques, thérapies ciblées et hormonothérapies) sont pourvoyeurs de toxicités neurologiques aiguës ou tardives (chemobrain), peu prévisibles et rares mais qui peuvent avoir un impact majeur sur la qualité de vie. Certains tableaux comme les encéphalopathies aiguës et l encéphalopathie postérieure réversible sont de mieux en mieux décrits, des hypothèses physiopathologiques se développent. La liste des thérapies ciblées responsables d encéphalopathies postérieures réversibles s allonge régulièrement, avec heureusement une évolution le plus souvent favorable. L imputabilité des produits est parfois difficile à mettre en évidence chez ces patients recevant de nombreux agents cytotoxiques successivement dans le temps ou en association. Le méthotrexate et l ifosfamide sont le plus souvent à l origine d encéphalopathies aiguës (28). Le méthotrexate, la L-asparaginase et les thérapies ciblées sont les principaux agents à l origine de complications vasculaires. Toxicités ophtalmologiques Des lésions de type xérophtalmie, blépharite, conjonctivite et exceptionnellement kératite et ulcération de cornée sont possibles. Les lésions oculaires peuvent être favorisées par la trichomégalie, notamment s il existe un trichiasis. Le traitement comprend la taille des cils, des larmes artificielles, des collyres antibiotiques ou corticoïdes après avis ophtalmologique. Des lésions muqueuses non spécifiques à type de chéilite, de glossite, voire d ulcérations buccales, nasales ou génitales ont également été observées. Les traitements symptomatiques locaux des lésions muqueuses n ont pas de spécificité : antiseptiques, lubrifiants (29). Conclusion Chaque année de nouvelles «thérapeutiques ciblées» sont étudiées dans des essais cliniques et d autres sont commercialisées. Ces médicaments ont des modes d action et des effets indésirables souvent très différents de ceux des chimiothérapies conventionnelles. C est pourquoi, une prise en charge pluridisciplinaire est indispensable avec outre l oncologue, une collaboration au moins avec le cardiologue, le néphrologue et le dermatologue afin de limiter au maximum la survenue de complications qui peuvent en grande partie être évitées. Références 1. Menard S, 8èmes échanges européens sur les Soins Onciologiques de Support, Paris, 21 nov INCa. Faciliter l accès aux thérapies ciblées mise à jour : 20/06/ Du-Thanh A, Guillot B. Thérapeutiques en Dermato-Vénérologie # 219 Octobre Ciccolini J. Laboratoire de pharmacocinétique, Inserm S_911, CHU 5. Halimi J-M, Azizi M, Bobrie G et al. Effets vasculaires et rénaux des médicaments anti-angiogéniques : recommandations françaises pour la pratique. Néphrologie & Thérapeutique 2008 ; 4: Chaubet Houdu M, Tournigand C. Toxicité digestive des thérapeutiques ciblées. 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