L hépatite chronique C et les infectiologues. Lionel PIROTH CHU Dijon, Université de Bourgogne DESC Infectiologie 20 janvier 2015

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1 L hépatite chronique C et les infectiologues Lionel PIROTH CHU Dijon, Université de Bourgogne DESC Infectiologie 20 janvier 2015

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3 Quel est le problème?

4 Quel est le problème en France? InVS 2004: prévalence 0,84% [0,65-1,10] personnes Populations à prévalence augmentée, notamment: précaires détenus ( 4,8%, Prévacar 2010) originaires régions haute endémicité, usagers drogues IV (44% Coquelicot 2011), HSH (1% Prevagay 2009) Rapport Dhumeaux 2014

5 Quel est le problème en France? Prévalence décroissante chez les PVVIH: de 24% en 2000 à 16 19% en ,000 25,000 PVVIH coinfectées VHC

6 La cascade de soins des PVVIH 100% 6% 62% 32% 2% n= 2511 n= 2036 n= 1269 n= 644 n= 14 Courtesy I Poizot Martin

7 La cascade de soins des PVVIH 38% 62% 100% 24% 6% 62% 32% 2% n= 2511 n= 2036 n= 1269 n= 644 n= 14 Courtesy I Poizot Martin

8 La cascade de soin aux USA Yehia B et al CROI 2014 Abs 669

9 Mieux dépister. Ramers C et al CROI 2014 Abs 670

10 Pour traiter? L ennemi = le CHC

11 Pour traiter!

12 Pour traiter!

13 Pour traiter! Hépatites chroniques génotype 1 (VIH + ou ) Avec les trithérapies IP VHC 1 ère génération (modélisation) Réduction de l incidence de cirrhose GT 1 = 44% / bithérapie standard Réduction de l incidence de cirrhose GT 1 = 55% / bithérapie standard si + renforcement dépistage et accès au soin Réduction de l incidence de décès GT 1 = 50% / bithérapie standard si + renforcement dépistage et accès au soin Deuffic Burban S et al Gastroenterol

14 Pour traiter! Variation du score de Child-Pugh à 4 semaines post-traitement 12 Amélioration (n = 33) Stabilité (n = 10) Aggravation (n = 4) 11 (n = 2) Child- Pugh Score (n = 3) (n = 5) 5 Chaque flèche représente un patient LDV/SOF + RBV chez des patients ayant une cirrhose décompensée Flamm SL, Etats Unis, AASLD 2014, Abs. 239 actualisé

15 Pour traiter = oui, mais quand? Factors independently associated with DC were platelet count (< vs : SHR, 1.86; 95% CI, ; P =.046) and LSM (cirrhosis vs precirrhosis: SHR, 5.67; 95% CI, ; P <.0001).

16 Pour traiter = oui, mais quand?

17 Traiter = oui, mais comment?

18 Les moyens thérapeutiques TRAITEMENT ANTI- VHC Puissance du traitement viral Barrière génétique

19 Les moyens thérapeutiques: le cycle viral Assemblage virion Traduction protéines Réplication ARN VHC

20 Les moyens thérapeutiques PUISSANCE BARRIERE GENETIQUE!

21 Traiter = comment, en pratique? Ribavirine?? GT 1-6 Interféron Telaprevir (Incivo ) Boceprevir (Victrelys ).. Immuno modulateur GT 1-6 Inh Protéase GT 1 Inh Protéase GT 1, 4

22 Traiter = comment, en pratique? Sofosbuvir (Sovaldi ) Début 2015 Inh nuc polymérase Tous génotypes Ledipasvir (+SOF=Harvoni ) Simeprevir (Olysio ) Daclatasvir (Daklinza ) Ribavirine? Inh Complexe Réplication GT 1, 3, 4, 5, 6 Inh Protéase GT 1, 4 Inh Complexe réplication GT 1, 3, 4, 5, 6 GT 1-6 En 2015? Paritaprevir (ABT-450) Inh Protéase GT 1, 4 Ombitasvir (ABT-267) Inh Complexe Réplication GT 1, 3, 4, 5, 6 Dasabuvir (ABT-333) Inh non nuc polymérase GT 1 En 2016? MK 5172 (Inh Protéase) + MK 8742 (Inh Complexe réplication)

23 Quelles paramètres à prendre en compte? + - Les caractéristiques qui comptent Génotype Nouveautés: le génotype 3 devient le «méchant», le génotype 1 le cool Il faut différencier 1a et 1b (1a + difficile à traiter que 1b, avec IP VHC) Fibrose/cirrhose Urgence Impact sur la réponse Statut thérapeutique Naïfs / prétraités par bithérapie (et type de réponse) prétraités par trithérapie (avec IP VHC 1 ère génération) Interactions médicamenteuses Pouvant être complexes et bidirectionnelles Polymorphisme IL28B Impact modeste pour traitement avec AVD et PEG IFN Pas d impact pour traitements sans IFN

24 Quelles paramètres à prendre en compte? + - Les caractéristiques qui comptent Génotype Nouveautés: le génotype 3 devient le «méchant», le génotype 1 le cool Il faut différencier 1a et 1b (1a + difficile à traiter que 1b, avec IP VHC) Fibrose/cirrhose Urgence Impact sur la réponse Statut thérapeutique Naïfs / prétraités par bithérapie (et type de réponse) prétraités par trithérapie (avec IP VHC 1 ère génération) Interactions médicamenteuses Pouvant être complexes et bidirectionnelles Polymorphisme IL28B Impact modeste pour traitement avec AVD et PEG IFN Pas d impact pour traitements sans IFN

25 Quelles paramètres à prendre en compte? + - Les caractéristiques qui comptent Génotype Nouveautés: le génotype 3 devient le «méchant», le génotype 1 le cool Il faut différencier 1a et 1b (1a + difficile à traiter que 1b, avec IP VHC) Fibrose/cirrhose Urgence Impact sur la réponse Statut thérapeutique Naïfs / prétraités par bithérapie (et type de réponse) prétraités par trithérapie (avec IP VHC 1 ère génération) Interactions médicamenteuses Pouvant être complexes et bidirectionnelles Polymorphisme IL28B Impact modeste pour traitement avec AVD et PEG IFN Pas d impact pour traitements sans IFN

26 Les interactions médicamenteuses

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28 Les interactions médicamenteuses SOF LDV/ SOF Atripla Eviplera Efavirenz/emtricitabine/tenofovir Rilpivirine/emtricitabine/tenofovir Truvada + Prezista/r Emtricitabine/tenofovir + darunavir + ritonavir Truvada + Reyataz/r Emtricitabine/tenofovir + atazanavir + ritonavir Truvada + Isentress Emtricitabine/tenofovir + raltegravir Truvada + Kaletra Emtricitabine/tenofovir + lopinavir/ritonavir Kivexa + Reyataz/r Abacavir/lamivudine + atazanavir + ritonavir Truvada + Viramune XR Stribild Emtricitabine/tenofovir + nevirapine xp Elvitegravir/cobiscitat/ emtricitabine/tenovofir Kivexa + Prezista/r Abacavir/lamivudine + darunavir + ritonavir monitor RF monitor RF monitor RF N/A monitor RF

29 Quelles paramètres à prendre en compte? + - Les caractéristiques qui comptent Génotype Nouveautés: le génotype 3 devient le «méchant», le génotype 1 le cool Il faut différencier 1a et 1b (1a + difficile à traiter que 1b, avec IP VHC) Fibrose/cirrhose Urgence Impact sur la réponse Statut thérapeutique Naïfs / prétraités par bithérapie (et type de réponse) prétraités par trithérapie (avec IP VHC 1 ère génération) Interactions médicamenteuses Pouvant être complexes et bidirectionnelles Polymorphisme IL28B Impact modeste pour traitement avec AVD et PEG IFN Pas d impact pour traitements sans IFN

30 Antériorité thérapeutique résistances virologiques = oui 10000,0 1000,0 Résistances croisées inhibiteurs NS3/4A Replicon EC 90 (nm) 100,0 10,0 1,0 0,1 telaprevir boceprevir GS 9551 simeprevir BMS 032 MK 5172 MK 5172 BMS 032 simeprevir GS 9551 boceprevir telaprevir (Lahser et al., AASLD 2012)

31 Antériorité thérapeutique résistances virologiques = oui Replicon EC 90 (nm) ,1 0,01 0,001 Résistances croisées inhibiteurs NS5A GS 5885 Ledipasvir Daclatasver Daclatasvir MK 8742 MK 8742 Daclatasver Daclatasvir GS 5885 Ledipasvir

32 Antériorité thérapeutique résistances virologiques= oui, mais. (1) Bocéprévir Réversion vers le sauvage (%) Télaprévir Disparition des variants résistants (%) Années après la fin du traitement 174 patients sans RVP avec des variants résistants (Etudes de Phase 1 et 2) 91% 71% 62% 59% V36M T54S R155K Autres mutation a: 84% (225/269) 1b: 54% (64/119) 100% 94% Délai après échec (mois) 289/388 (74%) sans RVP avec des variants résistants (Etudes de Phase 3) Vierling JM, et al. J Hepatol 2010;52(Suppl. 1):S470. Sullivan JC, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl. 1):S4

33 Antériorité thérapeutique résistances virologiques= oui, mais. (2) Ledipasvir/Sofosbuvir in Cirrhotic Patients Who Have Previously Failed Protease Inhibitor Based Triple Therapy 3 relapses 2 relapses 74/77 75/77 Error bars represent 95% confidence intervals. LDV/SOF+RBV 12 Weeks LDV/SOF 24 Weeks Bourlière M, et al AASLD 2014

34 Antériorité thérapeutique résistances virologiques= oui, mais. (2) HCV Sequence Analysis No NS5A RAVs at Baseline With NS5A RAVs at Baseline 98% SVR 92% SVR n=127/130 There was no difference in SVR12 rates among patients with or without NS3/4A RAVs at Baseline (96% and 97% respectively) Bourlière M, et al AASLD 2014

35 Antériorité thérapeutique résistances virologiques= oui, mais. (3) Retraitement d un patient qui a rechuté après 8 semaines de sofosbuvir + ledipasvir NSA : L31M 25,5 % NS5B : pas de mutations NS5A : Q30L (3,47 %) L31M (94,38 %) L31V (4,67 %) Y93H (98,19 %) NS5B : 282T (8,00 %) ARN VHC (log 10 UI/ml) NS5A : Q30L (4,5 %) L31M (> 99 %) Y93H (96,74 %) NS5B : S282T (91,24 %) SOF/LDV 8 sem. Re traitement SOF/LDV + RBV 24 sem. SVR12 Posttraitement Posttraitement < 25 UI/ml détectable < 25 UI/ml non détectable Lawitz E,Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. 215/1844, actualisés

36 Quelles paramètres à prendre en compte? + - Les caractéristiques qui comptent Génotype Nouveautés: le génotype 3 devient le «méchant», le génotype 1 le cool Il faut différencier 1a et 1b (1a + difficile à traiter que 1b, avec IP VHC) Fibrose/cirrhose Urgence Impact sur la réponse Statut thérapeutique Naïfs / prétraités par bithérapie (et type de réponse) prétraités par trithérapie (avec IP VHC 1 ère génération) Interactions médicamenteuses Pouvant être complexes et bidirectionnelles Polymorphisme IL28B Impact modeste pour traitement avec AVD et PEG IFN Pas d impact pour traitements sans IFN

37 Traiter = comment, en pratique... début 2015? Sans IFN G1,4 Simeprevir + Sofosbuvir G2,3 Sofosbuvir + RBV Jul Dec Jan Jun Jul Dec Jan Jun Jul Dec Jan Jun Jul Dec G1,3,4 Daclatasvir + Sofosbuvir ± RBV Jan Jun Sofosbuvir+ Ledipasvir (Harvoni) 2015 ± RBV Jul Dec Molécules et combinaisons approuvées par EMA Telaprevir (G1) Sofosbuvir (G1,3,4,5,6) Simeprevir (G1, 4) Daclatasvir (G4) Boceprevir (G1) Avec IFN

38 Traiter = comment, en pratique... début 2015?

39 Traiter = exemple des génotypes 1

40 Traiter = exemple des génotypes 1

41 Traiter = exemple SOF/LDV génotype 1 ION 2 : SOF/LDV 12 semaines 100 RVS12 en fonction de la fibrose Absence de cirrhose Cirrhose /87 22/22 88/89 22/22 RVS12 (%) /87 19/22 LDV/SOF 89/89 LDV/SOF + RBV 12 semaines 18/22 LDV/SOF LDV/SOF + RBV 24 semaines Afdhal N et al. N Engl J Med 2014; 370:

42 Traiter = exemple SOF/LDV génotype 1 Wk 0 Wk 12 Wk 24 Wk 36 n=118 LDV/SOF SVR12 n=204 LDV/SOF + RBV SVR12 n=133 LDV/SOF SVR12 n=58 LDV/SOF + RBV SVR patients with HCV GT 1, compensated cirrhosis, 352 treatment experienced (240 PI failure) Pooled data from Phase 2 and 3 LDV/SOF ± RBV studies LONESTAR, ELECTRON, ELECTRON 2, , ION 1, ION 2, SIRIUS Primary efficacy endpoint: SVR12

43 Traiter = exemple SOF/LDV génotype 1 SVR12 (%) SVR12 493/ / /191 Overall 12 Weeks 24 Weeks Of 513 patients, 20 failed to achieve SVR12 18 relapsed 1 LTFU, 1 death (presumed infection) Error bars represent 95% confidence intervals.

44 Traiter = exemple VIH Fibrose hépatique F2 ou manifestations extra hépatiques (vascularites, ) ou risque de transmission du VHC G 1 G 2 G 3 G 4 G 5,6 Naifs Prétraités bithérapie Prétraités trithérapie Naifs ou Prétraités Naifs ou Prétraités Naifs ou Prétraités Naifs ou Prétraités Choix possibles SOF+PR 12S * 89% (n=19, Rodriguez- Torres IDWeek 2013) 89% (n=52, ATOMIC) 89% (n=292, NEUTRINO) 1 er choix SOF+RBV 12S * 90% (n=50, PHOTON-1) 88% (n=25, PHOTON-2) 91% (n=33, VALENCE) 1 er choix SOF+RBV 24S * 75% (n=59, PHOTON-1) 88% (n=106, PHOTON-2) 87% (n=100, VALENCE) 1 er choix SOF+RBV 24S (naïfs)* 84% (n=31, PHOTON-2) 93% (n=29,ruaneeasl2014) SOF+RBV 24S * 76% (n=114, PHOTON-1) 85% (n=112, PHOTON-2)

45 Traiter = exemple VIH Fibrose hépatique F2 ou manifestations extra hépatiques (vascularites, ) ou risque de transmission du VHC G 1 G 2 G 3 G 4 G 5,6 Naifs Prétraités bithérapie Prétraités trithérapie Naifs ou Prétraités Naifs ou Prétraités Naifs ou Prétraités Naifs ou Prétraités Choix possibles SOF+PR 12S * 89% (n=19, Rodriguez- Torres IDWeek 2013) 89% (n=52, ATOMIC) 89% (n=292, NEUTRINO) 1 er choix SOF+RBV 12S * 90% (n=50, PHOTON-1) 88% (n=25, PHOTON-2) 91% (n=33, VALENCE) 1 er choix SOF+RBV 24S * 75% (n=59, PHOTON-1) 88% (n=106, PHOTON-2) 87% (n=100, VALENCE) 1 er choix SOF+RBV 24S (naïfs)* 84% (n=31, PHOTON-2) 93% (n=29,ruaneeasl2014) SOF+RBV 24S * 76% (n=114, PHOTON-1) 85% (n=112, PHOTON-2) Avec les antiviraux directs, taux de succès virologiques similaires chez les personnes infectées ou non par le VIH

46 Traiter = exemple Fibrose hépatique F2 ou manifestations extra hépatiques (vascularites, ) ou risque de transmission du VHC VIH G 1 G 2 G 3 G 4 G 5,6 Naifs Prétraités bithérapie Prétraités trithérapie Naifs ou Prétraités Naifs ou Prétraités Naifs ou Prétraités Naifs ou Prétraités Choix possibles SOF+PR 12S * 89% (n=19, Rodriguez- Torres IDWeek 2013) 89% (n=52, ATOMIC) 89% (n=292, NEUTRINO) SOF+RBV 24S * 76% (n=114, PHOTON-1) 85% (n=112, PHOTON-2) Choix possibles SOF+SMV 12S 90% (n=21, COSMOS) SOF+DCV 12 24S? 1 er choix Cohorte /essai thérapeutique alternative SOF+DCV 24S 100% (n=21, A ) 1 er choix SOF+RBV 12S * 90% (n=50, PHOTON-1) 88% (n=25, PHOTON-2) 91% (n=33, VALENCE) 1 er choix SOF+RBV 24S * 75% (n=59, PHOTON-1) 88% (n=106, PHOTON-2) 87% (n=100, VALENCE) alternatives SOF+PR12S 92% (n=10, LONESTAR-2) 100% (n=25, ELECTRON) 1 er choix SOF+RBV 24S (naïfs)* 84% (n=31, PHOTON-2) 93% (n=29,ruaneeasl2014) alternatives Cohorte/essai thérapeutique (pré traités) SOF+PR 12S 96% (n=28, NEUTRINO) 1 er choix Cohorte/essai thérapeutique alternative SOF+PR 12S 100% (n=7, NEUTRINO) SOF+DCV 12S 100% (n=41, A ) SOF+DCV24S (cirrhotiques pré traités)? 100% GT3 naifs A SOF+SMV 12S? SOF+SMV 12S 100% (n=7, COSMOS) Atomic Kowdley Lancet 2013 Neutrino Lawitz NEJM 2013 Photon 1 Sulkowski MS JAMA 2014 Photon 2 Molina IAS 2014 AI44040 Sulkowski NEJM 2014 Valence Zeuzem NEJM 2014 Lonestar-2 Lawitz E Lancet Inf Dis 2013 Electron Gane NEJM 2013 SOF+DCV 12 24S**?

47 ION 4: LDV/SOF in HCV/HIV Co infection HCV/HIV co-infection Stable HIV disease 20% cirrhotics Study Weeks LDV/SOF STR SVR 12 N = 300 Inclusion Criteria: HCV treatment naïve and experienced HCV GT 1 and 4 HIV 1 virologic suppression for at least 6 months prior to screening Stable, protocol approved ARV regimen for 8 weeks prior to screening FTC/TDF plus EFV or RPV or RAL CD4 T cell count > 100 cells/mm 3 at screening and not have had an opportunistic infection within 6 months prior to screening US, CAN, New Zealand Retreatment substudy: LDV/SOF + RBV x 24 Weeks Clinicaltrials.gov NCT Data due in 1Q 2015

48 Des enjeux individuels aux enjeux collectifs Nouveaux AVDs puissants avec barrière génétique/thérapeutique élevée Plus efficaces ( 100% efficacité) Bien tolérés Courts Simples traiter tout le monde = approche de type TasP sous tend: Une amélioration de la cascade de soins (dépistage++ / indissociable VIH VHB VHC) Des efforts constants/accrus sur la prévention

49 Les enjeux collectifs Prix ATU + pressentis = ce qui aurait pu être (fin 2013) Coût mensuel Coût traitement Coût (TasP) PEGIFN+RBV mois Mds Telaprevir Boceprevir 12 mois Mds Sofosbuvir (SOF) SOF+PR 12S SOF+RBV 24S Siméprevir (SMV) SOF+SMV 12S SOF+SMV 24S Daclatasvir (DCV) SOF+DCV 12S SOF+DCV 24S ,5 Mds 33,8 Mds 31,3 Mds 62,7 Mds 25,8 Mds 51,6 Mds Un traitement anti-vhc = ans de traitement ARV mais on éradique

50 = réduire les coûts

51 En pratique, début 2015

52 En pratique, début novembre 2014 : Remboursement de Sovaldi ,67 par boîte, ce qui représente un coût par cure (12 semaines) de , soit 27 % de moins que l indemnité ATU Périmètre de prise en charge à 100% Patients adultes mono infectés VHC avec maladie F3/F4 Patients adultes mono infectés VHC avec maladie F2 sévère Tous les patients adultes co infectés VIH/VHC quel que soit le stade de fibrose Patients adultes VHC avec manifestation extra hépatique : cryoglobulinémie mixte (II et III) (systémique et symptomatique) Patients présentant un lymphome B associé au VHC (quel que soit le stade de fibrose) Rétrocession hospitalière uniquement : non disponible en pharmacie de ville Initiation du traitement subordonnée à la tenue d une RCP dans l un des pôles de référence Hépatites

53 La RCP Outil médical-scientifique / où est l infectiologue? Outil «économique»

54 Les enjeux collectifs Médical Éthique Santé publique Économique Politique Indications incontestables Indications plus compliquées/non indications (traitement F0-F1? postexposition répétées? PreP?)

55 Les enjeux collectifs Médical Éthique Santé publique Économique Politique Indications incontestables Indications plus compliquées/non indications (traitement F0-F1? postexposition répétées? PreP?)

56 Et les infectiologues dans tout ça? Augmentation du nombre de patients à traiter/ élargissement des indications D abord une infection virale, puis une maladie d organe Approche «infectiologique» du traitement anti VHC Polymorphisme/résistances / «conscience» de l échec Gestion selon les cinétiques/monitoring Pharmacocinétique Observance Même si traitements de + en + courts, à barrière génétique élevée, Intégrer organiser les RCP Au niveau individuel

57 Et les infectiologues dans tout ça? Au niveau collectif Prendre pleinement part à la réflexion sur la stratégie globale l éradication importance de la cascade de soins Dépistage (60% des personnes avec hépatite C chronique dépistées) Dépistage combiné! Accès au soin/au traitement Stratégies efficientes Hépatites C chroniques Traitements post exposition / hépatites C aiguës TasP

58 la RVS n est pas la fin de l histoire!

59 Merci de votre attention?