Gabriel Gazzé, Pharmacien CUSM, Hôpital Royal Victoria. Conférence Myélome Canada Montréal, 18 juin 2011

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1 Les médicaments utilisés dans le traitement du myélome multiple Gabriel Gazzé, Pharmacien CUSM, Hôpital Royal Victoria Conférence Myélome Canada Montréal, 18 juin 2011

2 OBJECTIFS Discuter des agents pharmacothérapeutiques utilisés dans le traitement du myélome multiple. Discuter des indications thérapeutiques (RAMQ) pour ces divers agents. Discuter de l incidence et des effets secondaires de ces agents et de leur gestion. Discuter des mécanismes d action de ces agents.

3 Myélomemultiple: Une perspective historique ABMT VAD High-dose therapy with autologous stem cell support Proteasome inhibitors; other immuno- modulatory agents High-dose melphalan Oral melphalan and prednisone High-dose dexamethasone Bisphosphonates Thalidomide Barlogie B et al. N Engl J Med. 1984;310:1353; Berenson JR et al. N Engl J Med. 1996;334:488; Alexanian R et al. Ann Intern Med. 1986;105:8; Bergsagel D. Cancer Chemother Rep. 1962;21:87; Salmon SE et al. Cancer Chemother Rep. 1967;51:179; Rousselot P et al. Cancer Res. 1999;59:1041;McElwainTJ, Powles RL. Lancet. 1983;2:822

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5 Médicaments courants utilisés dans le traitement du myélome multiple Agents alkylants: cyclophosphamide, melphalan Stéroïdes: dexaméthasone, prednisone Imid s : thalidomide, lénalidomide Inhibiteur du protéasome: bortézomib

6 Agents alkylants: cyclophosphamide, melphalan mécanisme d action Figure Mechanism of action of the alkylating agents

7 Agents alkylants: cyclophosphamide effets secondaires congestion nasale; larmoiement, rhinnorhée, éternuements (1-10%) myélosuppression alopécie (40-60%) anorexie (33%) nausées, vomissements stomatites/mucosites (>10%) myxoedême ou lèvres sensibles (0.1-11%) maux de tête (1-10%) cystite hémorrhagique (ad 40%) Interfère avec la spermatogénèse et oogénèse (>10%)

8 Agents alkylants: melphalan effets secondaires anémie (11-60%), neutropénie (5-79%), thrombocytopénie (5-55%) nausées, vomissements (< 30%) stomatite/mucosite (< 50%)

9 Glucocorticoïdes: dexaméthasone, prednisone mécanisme d action Les glucocorticoïdes sont cytotoxiques aux cellules leucémiques, du myélome et du lymphôme, probablement via une induction de l apoptose.

10 Glucocorticoïdes: dexaméthasone, prednisone effets secondaires hyperglycémie (1-46%) irritation gastro-intestinale leucocytose ostéoporose glaucome euphorie légère, dépression, insomnie, changements de personnalité, manie, hallucinations, dépression sévère, psychose Immunosuppression et risque d infections micromedex

11 Thalidomide; historique Utilisée comme sédatif à la fin des années 50s au Canada et en Europe Utilisée également pour traiter les nausées et vomissements durant la grossesse Tératogène >10,000 enfants nés avec des malformations Malformation des extrémités, du système digestif, du coeur, des yeux, des oreilles, des reins, du système nerveux central Rajkumar SV. Oncology. 2000;14(suppl 13):11

12 Thalidomide; mécanisme d action Administration par voie orale Agent immunomodulateur Propriétés anti-angiogéniques (i.e. arrête la formation des vaisseaux sanguins qui nourrissent la cellule tumorale) Facilite l apoptose (mort cellulaire) Cible de nombreuses voies de signalisation au niveau de la cellule

13 Thalidomide & le Myélome multiple: Plusieurs cibles thérapeutiques Effets immunomodulateurs Inhibe TNFα Inhibe angiogénèse (bfgp, VEGF) Stimules les cellules T (CD8+) Inhibe Il-12 Induit l apoptose Altères les cytokines Affectes cellules stromales Cool RM et al. Pharmacotherapy. 2002;22:1019; D Amato RJ et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1994;91:4082; Meierhofer C et al. BioDrugs. 2001;15:681; Thalidomide s various effects in myeloma [figure]. Available at: Weber D et al. J Clin Oncol. 2003;21:16; Bartlett JB et al. Nature Reviews/Cancer. 2004;4:314

14 Indications reconnues RAMQ: Thalidomide L indication reconnue serait la suivante : en association avec le melphalan et la prednisone, pour le traitement de première intention du myélome multiple, chez des personnes non candidates à la greffe de cellules souches. Il est à noter que le thalidomide ne sera pas autorisé en association avec le bortézomib.

15 Thalidomide; effets secondaires de grade 3, 4 Somnolence (11%) Constipation (16%) Neuropathies (6%) Rash (3%) Effets cardiaques (2%) Évènements thrombo-embolique (3%) Cancer Treatment Reviews 2010; 36S2: S24-S32

16 Velcade (Bortézomib) Velcade * (bortézomib) pour injection : Inhibiteur puissant et réversible du protéasome Méchanisme d action unique Agit sur plusieurs voies métaboliques Agit sur la prolifération cellulaire et la survie 1 Adams, J. The proteasome: structure, function, and role in the cell. Cancer Treatment Reviews, 2003; 29(Suppl. 1): 3-9.

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18 Indications reconnues RAMQ: Bortézomib BORTÉZOMIB pour le traitement d un myélome multiple, récidivant ou réfractaire aux thérapies conventionnelles, chez les personnes dont le statut de performance selon l ECOG est 2; en association avec le melphalan et la prednisone, pour le traitement de première intention du myélome multiple, chez des personnes qui ne sont pas candidates à la greffe de cellules souches.

19 Bortézomib; effets secondaires de grade 3, 4 Neuropathies périphériques (8%) Thrombocytopénie (30%) Neutropénie (14%) Cancer Treatment Reviews 2010; 36S2: S24-S32

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21 Thrombocytopénie dans l étude APEX Transitoire et cyclique Plaquettes, nadir au jour 11 Retour à la normale des plaquettes durant la période de repos (jours 12-21) n = 331 D après Richardson et al., NEJM 2005; 352; Monographie de VELCADE*, Janssen-Ortho Inc., 18 avril 2006.

22 Bortézomib: neuropathie périphérique Incidence based upon Phase II trials 1 (n=228) Overall Incidence 37% Grade 3 14% Grade 4 0% At baseline ~80% had symptoms of PN Full reversibility has been documented in 14% of patients with severe symptoms with limited follow-up data available Peripheral Neuropathy Dose Reduction Schedule Grade 1 with no pain No action Grade 1 with pain or Grade 2 Grade 2 with pain or Grade 3 Grade 4 Reduce to 1.0mg/m 2 Withhold. Once resolved, initiate at 0.7mg/m 2 once per week Discontinue VELCADE * (bortezomib) for injection Product Monograph Janssen-Ortho Inc. 2005

23 Étude VISTA: mise-à-jour données effets secondaires VMP (N=340) MP (N=337) Side effect, % Grade 3 Grade 4 Grade 3 Grade 4 Neutropenia Thrombocytopenia Anemia Gastrointestinal Peripheral sensory neuropathy 13 <1 0 0 Fatigue Asthenia 6 <1 3 0 Pneumonia Herpes zoster Herpes zoster was more frequent with VMP (14% vs 4%) Rate with VMP was only 3% among patients receiving antiviral prophylaxis Peripheral neuropathy was manageable and reversible 79% of PN events improved ( 1 grade), median of 1.9 months 60% of PN events completely resolved, median of 5.7 months Among patients who developed treatment-emergent PN while on VMP, 19% were treated with subsequent bortezomib, 48% subsequent thalidomide, and 33% subsequent lenalidomide

24 Lénalidomide (Revlimid ) Immunomodulateur plus puissant que la thalidomide Inhibition TNFα 50,000 plus puissant Modulateur des cytokines de 200- à 1000 plus puissants Augmente la prolifération cellulaire à cellules-t Augmente la stimulation IL-2 et de la production de IFNγ Effets secondaires moindres: pas de constipation, neuropathies ou de sédation significantes Marriott JB et al. 2003;3(3):181 Schey SA et al. J Clin Oncol. 2004;22:16 Richardson P, Anderson K. J Clin Oncol. 2004;22:16

25 Indications reconnues RAMQ: Lénalidomide LÉNALIDOMIDE : en association avec la dexaméthasone, pour le traitement du myélome multiple réfractaire ou récidivant chez les personnes: qui ont reçu au moins 2 thérapies pour le traitement du myélome multiple.

26 Lénalidomide; effets secondaires de grade 3, 4 Neutropénie (35%) Anémie (11%) Thrombocytopénie (13%) Infection (16%) Fibrillation auriculaire (3%) Évènements thrombo-emboliques (13%) Cancer Treatment Reviews 2010; 36S2: S24-S32

27 Lénalidomide Toxicités hematologiques: Grade 3/4 MM-009 Len/Dex Dex N = 170 N =171 MM-010 Len/Dex Dex N = 176 N =175 Neutropenia, % Febrile Neutropenia Thrombocytopenia Anemia

28 Lénalidomide Effets secondaires: Grade 3/4 MM-009 MM-010 Len/Dex N = 170 Dex N =171 Len/Dex N = 176 Dex N =175 DVT/PE, % Atrial Fibrillation CHF Constipation Diarrhea Fatigue Neuropathy

29 Études MM-009/010: Résumé Len/Dex est associé avec 3x le taux de réponse et le temps à la progression est 3x plus long que Dex seul Neuropathie, constipation, fatigue moindre qu avec la thalidomide Myélosuppression est supérieure qu avec la thalidomide, mais gérable avec des modifications de dose La thrombose peut être un problème; anticoagulation en prophylaxie

30 De l espoir pour le myélome multiple: médicaments en investigation Pomalidomide (Imid) Carfilzomib (inhibiteur du protéasome) Vorinostat, Panabinostat (Inhibiteurs de l histone deacetylase) Elotuzumab, Siltuximab (Anticorps anti-cs-1) Inhibiteurs multikinases Inhibiteurs farnesyl transférase Inhibiteurs Heat shock protein-90 Inhibiteurs PI-3K/PKD/mTOR Leukemia & Lymphoma 2010; 51 (8): Am J Hematol 2011; 86: N Engl J Med 2011; 364:

31 Conclusion Revue des indications, effets secondaires et leur gestion, mécanismes d action des agents utilisés pour traiter le myélome. De l espoir pour le mélome multiple! Allez voir votre pharmacien en oncologie!

32 Conclusion Revue des indications, effets secondaires et leur gestion, mécanismes d action des agents utilisés pour traiter le myélome. De l espoir pour le mélome multiple! Allez voir votre pharmacien en oncologie!