UKPDS, ACCORD, VADT, ADVANCE.

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1 UKPDS, ACCORD, VADT, ADVANCE. Qu en retenir et pour quelle pratique? Un espoir et la confirmation du bon sens médical Lessons from UKPDS, ACCORD, VADT, ADVANCE. An incentive to treat early hyperglycemia in type 2 diabetes? Serge Halimi* * Service d endocrinologie de diabète et de nutrition, CHU de Grenoble. Les diabétiques de type 2 (DT2) présentent un risque élevé de complications multiples dont chacune peut être, en soi, extrêmement invalidante : neuropathie hyperalgique, maux perforants, troubles graves de l acuité visuelle, insuffisance rénale terminale, voire lésions nécessitant de recourir à l amputation. Le principal mécanisme pathogénique qui soutient ces complications est la microangiopathie (1). Quant au pronostic vital, il est dominé par le risque cardiovasculaire (RCV), qui constitue la première cause de mortalité chez ces patients. Réduire la morbi-mortalité cardiovasculaire est un enjeu majeur de santé publique et un des axes principaux de la recherche médicale depuis deux décennies (2-3). D importantes études axées sur le traitement des dyslipidémies et de l hypertension artérielle en général, et recourant à des classes thérapeutiques spéci fiques (statines, IEC, sartans, voire bêtabloquants et bloqueurs de calcium), ont établi la grande efficacité de celles-ci en prévention cardiovasculaire primaire comme secondaire chez les diabétiques. Ces thérapeutiques sont aujourd hui recommandées et largement utilisées (2-3). L étude Steno-2 a magistralement démontré que l effi cacité de la prévention de toutes les complications du DT2 à très haut risque passe par un contrôle à la fois de la dyslipidémie, de l hypertension artérielle et de la glycémie (4-5). Dans cette étude, la part contributive du contrôle glycémique semblait la plus faible pour la réduction des complications cardiovasculaires (4). S il existe pourtant des arguments solides sur les plans physiopathologique et épidémiologique études de cohortes en faveur d un lien entre hyper glycémie et RCV, il en existait moins pour établir que l abaissement des glycémies s accompagne d une réduction de ce risque (6). Dans l étude UKPDS, pour les DT2, passer de 8 à 7 % d HbA1c n améliorait pas significativement ce risque (6), du moins la significativité ne fut pas atteinte (p = 0,052), bien qu un sous-groupe de patients traités par metformine ait vu son RCV significativement réduit (7). En revanche, cette preuve a été faite (DCCT-EDIC), mais seulement après de nombreuses années de suivi (> 10 années), chez les diabétiques de type 1 (8). Aussi, les résultats des études spécifiquement bâties pour étudier le rôle du contrôle glycémique sur le RCV chez les DT2 étaient très attendus. 20 La Lettre du Cardiologue Risque Cardiovasculaire n mars 2009

2 Points forts»» Les arguments étaient nombreux pour affirmer un bénéfice du contrôle glycémique sur le risque cardiovasculaire, mais des arguments directs manquaient.»» Les études ACCORD surtout et VADT de façon moindre ont laissé supposer un surrisque cardiovasculaire en cas de contrôle intensif.»» ADVANCE ne l a pas confirmé et UKPDS 20 ans après affirme un bénéfice cardiovasculaire, mais seulement au-delà de 10 années de suivi.»» Le contrôle glycémique strict ne doit être appliqué que pour des patients diabétiques dans les 15 premières années d évolution et le taux glycémique cible ne doit être atteint que progressivement, sans utiliser de schéma de traitement exposant à un haut risque hypoglycémique et chez des patients dont le risque cardiovasculaire est modéré (HbA1c de 6,5 à 7 %) ; au-delà les objectifs sont moins stricts (entre 7 et 8 %).»» Le contrôle des lipides et de la pression artérielle sont essentiels dans la prévention cardiovasculaire primaire ou secondaire, quel que soit l âge des patients. Mots-clés Diabète de type 2 Hypoglycémie et risque cardiovasculaire Résultats des grandes études présentées en 2008 Les études ACCORD, VADT, ADVANCE et UKPDS 20 ans après (9-12) avaient toutes pour objectif de répondre à cette problématique. Ainsi, l année 2008 a été émaillée de ces nombreux et très spectaculaires événements médicaux fortement médiatisés. De leurs premières conclusions, on a trop vite et trop hâtivement tiré des leçons, avant que ces travaux n aient été communiqués, publiés et analysés sereinement. Comme vous l aurez lu dans le détail dans les autres articles de ce dossier thématique, ces études ont porté sur des patients, des stratégies thérapeutiques, des objectifs et une durée de suivi tous spécifiques. On en retient que, dans ces conditions, le contrôle glycémique n a pas réduit la mortalité cardiovasculaire. En somme, la réponse est négative tant pour ACCORD et VADT que pour ADVANCE. Plus grave encore, chacun a depuis en tête que le bras de contrôle glycémique intensifié dans ACCORD a dû être interrompu, avant la date prévue pour la fin de l étude, du fait d une surmortalité globale significative. En contrepoint des 3 autres études citées, les résultats 2008 de l UKPDS sont porteurs de messages très positifs. Leçon principale de l étude UKPDS étendue à 20 ans Ces résultats sont essentiels, puisqu ils démontrent que l effet favorable d un meilleur contrôle glycémique durant les 10 premières années de l UKPDS (12) se maintient 10 ans plus tard (soit 20 ans après le début de l étude). Cet effet bénéfique se confirme sur toutes les formes de micro-angiopathie ( 24 %) mais aussi sur tous les critères liés au diabète, la mortalité de toutes causes, les infarctus du myocarde ( 15 %, p = 0,014) ; cette fois, la significativité de ces résultats ne laisse planer aucun doute. Qui plus est, le bras traité initialement par metformine voit ces bénéfices renforcés pour les infarctus du myocarde ( 33 %, p = 0,005). On a parlé de mémoire ou d héritage de l optimisation glycémique initiale. Par conséquent, la leçon majeure à retenir, avant de passer aux autres études, est que le contrôle glycémique est bénéfique sur toutes les complications du diabète de type 2 s il est entrepris tôt. Notons qu à l inverse le bénéfice tensionnel ne se confirme pas en raison du non-maintien des différences tensionnelles entre les deux groupes. Leçon principale de ACCORD L étude ACCORD ( patients) conclut à l absence de bénéfice d un traitement de l hyperglycémie intensif, mais tard dans l histoire du DT2 âgé et à haut RCV. Il existe même un risque de surmortalité en partie seulement CV (9). Mais l abaissement du taux de l HbA1c a atteint 6,7 % en 4 mois (6,1 à 7 %) pour un taux cible de 6 %, cela après des années d hyperglycémie chronique (8,1 ± 1,1 %) en utilisant plus d associations d antidiabétiques oraux (3 au moins pour 60 %, 4 à 5 pour 10 %) ; 77 % des patients prenaient de l insuline, en multi-injection pour 55 % d entre eux. La survenue d hypoglycémies graves a été considérablement accrue dans le bras intensif par ces traitements très lourds (26,7 versus 8,6 %). Cependant, le nombre d infarctus non létaux a été réduit dans le groupe contrôle intensif. De plus, lorsque les patients du groupe contrôle intensif n avaient pas d antécédents CV et avaient une valeur d HbA1c de départ à 8 % ou moins, le nombre d événements CV fatals ou non fatals a été plus faible que dans le groupe dit standard. De même, l âge (inférieur ou supérieur à 65 ans) joue aussi un rôle. Cette étude ne remet donc pas en cause l intérêt de traiter la glycémie avec des objectifs stricts mais pointe le relatif danger de le faire de façon si exigeante (< 6,5 %), si vite (< 6 mois) et si Summary The arguments were many to assert a benefit of glycemic control on cardiovascular risk; however, directs arguments lacked. Studies ACCORD especially and VADT suggested an increased cardiovascular risk with intensive glycemic control. ADVANCE did not confirm it and UKPDS 20 years later showed a cardiovascular benefit, but only beyond 10 years of follow-up. The strict glycemic control must be applied only for patients with diabetes in the first 15 years of evolution, and the blood sugar target should be achieved gradually, without using a pattern of treatment at a high risk of hypoglycemia and in patients whose cardiovascular risk is moderate (HbA1c from 6.5 to 7%). In other cases, targets are less stringent (between 7 and 8%). The control of lipids and blood pressure levels are essential in preventing primary or secondary cardiovascular risk, whatever the age of the patients. Keywords Type diabetes 2 Glycemic control Hypoglycaemia and cardiovascular risk La Lettre du Cardiologue Risque Cardiovasculaire n mars

3 UKPDS, ACCORD, VADT, ADVANCE. Qu en retenir et pour quelle pratique? Un espoir et la confirmation du bon sens médical Rapport de risque d'événement cardiovasculaire 1,6 1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 p < 0, Durée du diabète (années) ADA 2008 D'après la présentation de Carlos Abraira Figure. Étude VADT. Relation entre l ancienneté du diabète et le risque d événement cardiovasculaire. tardivement chez des sujets très fragiles dont les valeurs d HbA1c étaient à plus de 8 % depuis des années. Mais qui donc l avait-il proposé ou fait auparavant? Leçon principale de VADT Quoique non encore publiés, les résultats et les leçons de cette étude sont tout aussi instructifs. L étude VADT a été menée chez des hommes (97 %) DT2 à haut RCV (10). Aucune surmortalité n a été retenue dans le bras intensifié, mais aucune réduction de la mortalité non plus. En revanche, deux points sont à retenir : Selon l ancienneté du diabète (0-10 ans ou ans), l intensification du contrôle glycémique s accompagne d une réduction du RCV ou au contraire d un surrisque CV (figure). Notons que, dans le bras intensif de VADT, on a enregistré en moyenne 4 fois plus d hypoglycémies de toutes formes, dont certaines graves et ayant nécessité une assistance médicale, voire une hospitalisation. Un sous-groupe de cette étude a bénéficié d une mesure des calcifications artérielles (coronaires, mésentériques) et, selon l importance de celles-ci (absentes à très marquées), le renforcement du contrôle glycémique a amélioré ou, à l inverse, aggravé le RCV. En somme, un diabétique plus jeune, dont le diabète est assez récent, tire profit, y compris sur le plan CV, à maintenir des glycémies proches de la normale. Ce bénéfice disparaît si le patient est pris en charge tard et de façon trop stricte, surtout s il est fragile et âgé. Leçon principale de ADVANCE ADVANCE est l étude qui a suivi, avec rigueur et durant plus de 5 années, le plus grand nombre de patients (11 140) [11]. Ici encore, aucun bénéfice du contrôle glycémique intensif sur le RCV n a été signalé, mais pas de surrisque non plus. La prescription de médicaments antidiabétiques, de glitazones (17 versus 92 %), le recours à l insulinothérapie (41 %) et la survenue d hypoglycémies graves (0,7 versus 3,1 %/an) ont été beaucoup moins importants que dans les études nord-américaines (9-10). La leçon principale est, selon moi, que malgré l usage d anciens antidiabétiques oraux, metformine + gliclazide et l insuline, on peut à la fois atteindre et maintenir durablement une HbA1c voisine de 6,5 %. Efficacité et durabilité, en somme. Mais, rappelonsle, pas entre toutes les mains, seulement entre celles de spécialistes du diabète, très formés, très motivés et motivants dans le cadre d un protocole très exigeant pour les investigateurs. Affirmer, comme certains l ont fait récemment (consensus ADA/EASD à la fin de l année 2008) que l étude ADVANCE établirait l absence presque totale de besoin de nouveaux traitements du diabète est à ce titre peu raisonnable (13). Avant de conclure Sait-on, et a-t-on assez rappelé, que jamais la mortalité, en particulier CV, et les événements CV de toutes formes n avaient été aussi faibles que dans l étude ACCORD et VADT les chiffres étaient un peu plus élevés dans ADVANCE, quoique plus faibles que ceux enregistrés en 1998 dans l UKPDS? Cela témoigne des progrès réalisés depuis deux décennies dans la qualité de la prise en charge de tels patients. Et cela est vrai pour les deux bras. Agiter le spectre d un risque plus 22 La Lettre du Cardiologue Risque Cardiovasculaire n mars 2009

4 grand de décès avec un contrôle glycémique strict méritait qu on rappelle ces faits et qu on situe le risque global aussi, et non uniquement le risque relatif. La durée des 3 études est probablement insuffisante (5-6 ans) pour qu un bénéfice CV puisse se dégager. On voit ainsi dans ADVANCE que le bénéfice rénal obtenu en moins de 5 ans est significatif : en général, celui-ci annonce et précède le bénéfice CV qui lui est lié. Dans l UKPDS, la microangiopathie a plus rapidement bénéficié du contrôle glycémique que le CV. Mais, après 10 puis 20 ans, le bénéfice CV ne fait plus aucun doute. Dans ACCORD, la multiplication des antidiabétiques oraux, en moyenne 3-4, associés à l insuline à fortes doses et à une glitazone, s est, en plus de fréquentes hypoglycémies, accompagnée d une prise de poids de plus de 10 kg chez 28 % des patients du groupe intensifié, le poids étant resté stable dans ADVANCE. En pratique Ces grandes études sont très riches d enseignements et sont très encourageantes, contrairement à ce que laisse supposer une lecture peu approfondie du texte et des données. Mais elles n ont pas répondu à la question posée. En effet, seul l UKPDS peut y prétendre, qui a pris en charge les patients aussi tôt que possible une fois le diagnostic de diabète posé. Les 3 autres études l ont fait avec un retard d au moins 10 années après le diagnostic, si l on considère qu il est déjà souvent posé avec retard chez des sujets à haut RCV. On peut ainsi émettre les propositions suivantes : 1. Chez les DT2 en prévention secondaire ou à très haut RCV âgés de plus de ans, dont le diabète remonte à plus de 10 années, le contrôle de chaque facteur de risque est indispensable et efficace. On utilisera les statines (LDL 1 g/l), les antihypertenseurs (TA 130/80 mmhg), avec en première intention ceux agissant sur le système rénine-angiotensine (IEC ou sartans) et l aspirine. Sur le plan glycémique, on visera une HbA1c à 7 % si le patient n est pas trop fragile tout en évitant les schémas exposant au risque d hypoglycémies iatrogènes graves, les glitazones si le risque d insuffisance cardiaque est présent (dès le stade I de la NYHA). L insulinothérapie peut s avérer la solution la plus sécurisante chez des sujets très âgés, mais elle doit être conduite avec un minimum de maîtrise et d expertise. 2. En prévention primaire, les objectifs sont les mêmes en ce qui concerne les lipides (LDL à 1 g/l pour beaucoup, à 1,3 en cas de très faible risque) et la tension artérielle (130/80 mmhg). Ici, lorsque le sujet est pris en charge d emblée ou très tôt, on vise une HbA1c entre 6,5 et 7 %, en reconsidérant ou en renforçant la thérapeutique hypoglycémiante au maximum tous les 6 mois, donc sur la base de mesures de l HbA1c trimestrielles. On fera en sorte d utiliser des médications et des associations aussi neutres que possible sur le plan pondéral, avec un risque hypoglycémique faible ou nul. À ce titre, les nouveaux hypoglycémiants (oraux ou non) gliptines et les analogues du GLP1 sont très prometteurs. La première ligne de traitement demeure la metformine, une bithérapie associant au choix sulfamides hypoglycémiants, gliptines et glitazones ; un passage précoce sous insuline peut être envisagé selon le phénotype du patient (âge, degré d hyperglycémie, fragilité, contre-indications de certaines classes, dépendance). Mais n oublions pas que l observance de la diététique surtout et l activité physique sont essentielles. En leur absence, toutes les stratégies sont inefficaces et le renforcement (associations de plusieurs médicaments ou insuline) est voué à l échec et totalement illogique. 3. La rétinopathie comme la néphropathie diabétiques requièrent un contrôle optimisé de la glycémie. Le contrôle tensionnel en renforce les effets. Mais une bonne tension artérielle en regard d une HbA1c supérieure à 8 ou 9 % ne protège en rien de ces complications. 4. La neuropathie est totalement dépendante de la glycémie. Sa prévalence, sa morbidité, ses effets sur la qualité de vie et même la mortalité sont considérables. Son évolution échappe pour l essentiel à tout traitement spécifique du RCV (lipides, TA). La Lettre du Cardiologue Risque Cardiovasculaire n mars

5 UKPDS, ACCORD, VADT, ADVANCE. Qu en retenir et pour quelle pratique? Un espoir et la confirmation du bon sens médical 5. Le RCV est conditionné par l inflammation, c est pourquoi la prise en charge des parodontopathies chez le diabétique est importante. 6. Surveiller le poids, d éventuelles hypoglycémies et la présence d apnées du sommeil est essentiel chez tous. Enseigner l autosurveillance glycémique si un risque hypoglycémique existe, et ce dès le passage à l insuline, fait partie intégrante du traitement et constitue l un des nombreux aspects de l éducation du patient. Il ne suffit pas de prescrire des statines ou des antihypertenseurs et un minimum d hypoglycémiants pour assurer un bon résultat à moyen ou à long terme. 7. Il est important de prendre l avis de spécialistes du diabète en cas de doute, donc plus souvent que ce n est fait aujourd hui en France (85 à 90 % des DT2 ne voient pas de spécialistes du diabète). Puisque tous consultent le cardiologue, que ces derniers fassent en sortent de les orienter à temps vers notre spécialité. Il sera plus aisé de fixer les objectifs glycémiques pour chaque patient dans le cadre d un partenariat entre médecin traitant, cardiologue et diabétologue. Conclusion Attention, colporter ces travaux sans les connaître vraiment expose au risque de voir soignants et patients se démotiver et de faire perdre en quelques années les bénéfices immenses, les acquis des efforts faits pour réduire toutes les complications liées à cette forme de diabète. Considérer le RCV comme l alpha et l oméga de la prévention chez ces patients permettra peut-être d allonger un peu leur espérance de vie (statines, antihypertenseurs), mais leur morbidité et leur souffrance s accroîtreront, car la glycémie est le déterminant essentiel ou unique des principales complications du diabète. On en reviendra aux années noires que nous avons connues il y a 20 ans et plus! La responsabilité est grande pour les praticiens cardiologues ou omnipraticiens de véhiculer ou faire leur un message erroné, sans avoir pris connaissance de la réalité de ces données. Les recommandations françaises, traiter tôt et fort l hyperglycémie, restent vraies. Elles n ont jamais affirmé que cela devait s appliquer à tout diabétique sans tenir compte du terrain. L art médical et le bon sens, une fois encore! Références bibliographiques 1. Vinik AI, Vinik E. Prevention of the complications of diabetes. Am J Manag Care 2003(Suppl. 3):S63-S80; S81-S Haffner SM, Alexander CM, Cook TJ et al. Reduced coronary events in simvastatin-treated patients with coronary heart disease and diabetes or impaired fasting glucose levels: subgroup analyses in the Scandinavian Simvastatin Survival Study. Arch Intern Med 1999;27;159(22): Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Lancet 2000;355: Gaede P, Pedersen O. Intensive integrated therapy of type 2 diabetes: implications for long-term prognosis. Diabetes 2004;53(Suppl. 3):S39-S Gaede P, Lund-Andersen H, Parving HH, Pedersen O. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358: Turner RC, Millns H, Neil HA et al. Risk factors for coronary artery disease in non-insulin dependent diabetes mellitus: United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS: 23). BMJ 1998;316 (7134): Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34): UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998;352: [Erratum, Lancet 1998;352:1558.] 8. Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY et al. Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. N Engl J Med 2005;353: Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group, Gerstein HC, Miller ME, Byington RP et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;12;358: Duckworth WC, McCarren M, Abraira C. VADT Investigators. Control of cardiovascular risk factors in the Veterans Affairs Diabetes Trial in advanced type 2 diabetes. Endocr Pract 2006;12 (Suppl. 1): ADVANCE Collaborative Group; Patel A, MacMahon S, Chalmers J et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358: Chalmers J, Cooper ME. UKPDS and the legacy effect. N Engl J Med 2008; 359: Nathan DM, Buse JB, Davidson MB et al. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. Diabetes Care 2009;32: La Lettre du Cardiologue Risque Cardiovasculaire n mars 2009