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1 SOMMAIRE Modérateurs : J.-M. CHEVALLIER (Paris) F. PATTOU (Lille) P. RITZ (Toulouse) Modes d'action de la chirurgie métabolique F. ANDREELLI (Paris) Résultats de l'anneau ajustable F. PATTOU (Lille) Résultats de la sleeve gastrectomy D. NOCCA (Montpellier) Résultats du gastric bypass S. MSIKA (Paris) Résultats de la dérivation bilio-pancréatique P. TOPART (Angers) Indications et limites de la chirurgie métabolique P. RITZ (Toulouse)

2 MODES D ACTION DE LA CHIRURGIE METABOLIQUE Pr Fabrizio Andreelli CHU Pitié-Salpêtrière Service de Diabétologie-Métabolismes, Paris. Introduction La chirurgie bariatrique est indiquée en cas d obésité morbide et permet une amélioration de certaines comorbidités liées au surpoids dont les co-morbidités métaboliques telles que l hypertriglycéridémie, l insulinorésistance et le diabète de type 2. Que sait-on aujourd hui des mécanismes d amélioration du métabolisme glucidique par la chirurgie bariatrique? Effets particuliers de la chirurgie bariatrique sur l homéostasie glucidique. Dans le diabète de type 2, le foie produit trop de glucose, l efficacité de l insuline (la sensibilité à l insuline) du muscle et du foie est réduite et la sécrétion d insuline est également réduite. Restaurer une efficacité normale de l insuline au niveau des tissus et augmenter l insulinosécrétion sont deux objectifs importants que les traitements actuels ont du mal à réaliser. L expérience quotidienne des équipes de chirurgie bariatrique (confirmée par la littérature) a montré que la technique de bypass gastrique par la méthode du Roux-en-Y (RYGBP) peut complètement normaliser le cycle glycémique de patients diabétiques de type 2 (DT2) dans la semaine qui suit l intervention, avant même une perte significative de poids (1). Cet effet aigu du RYGBP et non retrouvé dans les techniques de gastroplastie ou d anneau gastrique, suggère que le montage chirurgical effectué durant le RYGBP a des effets propres sur l homéostasie glucidique. Avant d aller plus avant dans les mécanismes, il est essentiel de savoir si cette technique améliore rapidement le diabète de type 2 en diminuant l insulinorésistance et/ou en augmentant l insulinosécrétion. Les études montrent que le RYGBP améliore de manière significative la sensibilité à l insuline de l obèse morbide insulinorésistant dès le 6ème jour post-opératoire alors que la perte de poids est modeste à ce stade (2). A court terme, l amélioration de l insulinorésistance est plus importante avec le RYGBP qu avec l anneau gastrique. L amélioration de la sensibilité à l insuline avec l anneau est strictement dépendante de la perte de poids alors que dans le cas du RYGBP, son amélioration est indépendante de la perte de poids mais corrèle avec le degré d insulinorésistance pré-opératoire (3). La quasi normalisation de la sensibilité à l insuline (à un niveau observé habituellement chez des sujets de poids normal) peut être observée avec le RYGBP même si les patients n ont pas normalisés leur IMC en post-opératoire (4). Ceci témoigne d effets propres du RYGBP sur la sensibilité à l insuline indépendants de la perte pondérale. L ensemble de ces données suggère fortement des effets spécifiques du RYGBP sur la sensibilité à l insuline. Les données concernant l insulinosécrétion sont plus contradictoires mais une littérature actuellement abondante montre que l insulinosécrétion s adapte aux

3 besoins. En effet, elle augmente chez le patient diabétique de type 2 à condition que la durée connue du diabète soit inférieure à 10 ans. A l inverse, elle diminue chez le patient non diabétique obèse et insulinorésistant qui redevient insulinosensible en post-opératoire (5). Mécanismes en jeu. Les mécanismes par lesquels le RYGBP améliore aussi rapidement l homéostasie glucidique sont nombreux, agissent en synergie, se complètent de telle sorte qu il est illusoire de croire qu un mécanisme à lui seul puisse tout expliquer. La restriction calorique intense ne semble pas pouvoir expliquer ce phénomène. En effet, dans les premières semaines qui suivent le RYGBP, la restriction calorique est particulièrement sévère et pauvre en protéines (en moyenne moins de 500 kcal/j) et n a donc rien à voir avec une diète hyperprotéinée qui améliore parfois l équilibre glycémique des patients DT2 (6). Les restrictions alimentaires très sévères sont plutôt connues pour aggraver la situation métabolique des patients dysglycémiques (7) et ne semblent pas pouvoir expliquer totalement les effets métaboliques précoces de la chirurgie bariatrique. La spécificité du montage chirurgical du RYGBP modifie la sécrétion des hormones digestives en un profil plutôt favorable. En effet, la sécrétion de ghréline (hormone sécrétée par l estomac et dont l effet est orexigène) diminue, celle du PYY (hormone de satiété) augmente ainsi que celle du glucagon like peptide-1 (GLP-1)(8) Le GLP-1, dont on parle beaucoup, est sécrété par les cellules L de l iléon lors des repas et potentialise alors l insulinosécrétion. La sécrétion de GLP-1 est réduite chez le patient diabétique de type 2 et le traitement des patients DT2 par un analogue de GLP-1 améliore (mais pas toujours) l insulinosécrétion. Il est donc logique de proposer que la hausse de la sécrétion de GLP-1 induite par le RYGBP puisse être un acteur important des effets de la chirurgie sur le diabète de type 2. Ceci n est que partiellement vrai. On sait depuis peu que les patients DT2 ne sont pas aussi carencés en GLP-1 que l on pensait et que la mesure des taux circulants est un mauvais reflet des capacités de sécrétion de cette hormone (10). D autre part, après un RYGBP, la sécrétion de GLP-1 reste physiologiquement régulée, ie qu elle n augmente que lors d une prise alimentaire. En dehors des repas, la sécrétion est très réduite. Or, la plupart des patients ont des apports alimentaires très faibles et réduisent le nombre de repas expliquant que la sécrétion journalière en GLP-1 durant la journée est faible. Lorsqu on étudie la sécrétion de GLP-1 après RYGBP et après un repas, le taux circulant obtenu reste dans les valeurs physiologiques (pic à 20pM pour le GLP-1 actif), ce qui n a rien à voir avec les taux obtenus avec les analogues de GLP-1 avec lesquels on traite les patients DT2 (taux stable permanent de 80pM). Or les analogues de GLP-1 ne reproduisent pas les effets du RYGBP malgré des taux supra-physiologiques de GLP-1. Enfin, nous avons montré chez la souris que l inhibition de l action du GLP-1 par un inhibiteur spécifique n empêche pas les effets bénéfiques du RYGBP suggérant que d autres mécanismes sont en jeu (11). Un autre mécanisme discuté est celui du changement du profil de sécrétion des adipocytokines lors du RYGBP. Les adipocytokines sont des hormones sécrétées par le tissu adipeux et qui participent à de nombreuses régulations physiologiques dont la sensibilité à l insuline. Certaines d entre elles (comme la visfatine et la leptine) sont sécrétées en excès chez l obèse alors que d autres (comme l adiponectine) sont réduites en cas d insulinorésistance. On observe aussi de la part du tissu adipeux une synthèse accrue de facteurs inflammatoires comme l IL-6 et le TNF-α qui altèrent la sensibilité à l insuline. Après un RYGBP, le profil de

4 sécrétion de tous ces facteurs change. Ainsi, le RYGBP diminue les concentrations circulantes de visfatine, de leptine, de TNF-α, d IL-6 et de CRP et augmente celles d adiponectine parallèlement à l amélioration de la sensibilité à l insuline (12). De plus, il est maintenant démontré chez l homme que l infiltration macrophagique du tissu adipeux (qui témoigne de la présence de phénomènes inflammatoires dans ce tissu) diminue après le RYGBP. Ces éléments parfaitement co-ordonnés pourraient ainsi participer à l amélioration du statut métabolique observé après le RYGBP. Néanmoins, ces changements sont également observés en cas de gastroplastie ou lors des modifications du mode de vie intégrant régime et activité physique suggérant que les changements des adipocytokines sont plutôt des effets additionnels sur le long terme qui dépendent de l intensité de la perte de poids et non d un effet spécifique du RYGBP. Un mécanisme décrit récemment, implique la réduction du stockage en triglycérides dans le muscle et le foie après RYGBP. Les triglycérides stockés hors adipocyte (ou lipides ectopiques) favorisent le développement de la résistance à l insuline puis du diabète de type 2. Il a été montré que le RYGBP permet de réduire rapidement les stocks de lipides dans les muscles squelettiques et que ceci permet de normaliser la sensibilité à l insuline (13). La flore intestinale semble jouer un rôle important dans l homéostasie pondérale. La flore bactérienne retrouvée dans les selles humaines est constituée en majorité de deux familles dénommées Bactéroidetes et Firmicutes. Ces deux familles sont prédominantes dans le microbiote intestinal humain, représentant plus de 90% de la flore intestinale. Dans les selles de sujets obèses, avant toute modification calorique, la famille Firmicutes est prépondérante par rapport aux sujets de poids normal et permettrait d augmenter l extraction calorique des aliments (ie augmenterait la manière dont les substrats de l alimentation sont absorbés par voie digestive). «Le corps profite plus» sans modification de l appétit. Quelle que soit la méthode pour perdre du poids, la flore se modifie au point de ressembler à celle d un sujet de poids normal. Les modifications de la flore est corrélée au pourcentage de la perte de poids et non à la modification de la teneur en calorie du régime. Il est maintenant démontré que le RYGBP modifie également fortement la flore intestinale et les études sont en cours pour savoir si cet effet est anecdotique ou participe aux effets généraux de la chirurgie (14). Enfin, le montage chirurgical modifie considérablement la fonction des différents secteurs digestifs (entre secteurs exclus et secteurs de l anse alimentaire). Nous avons pu montrer que le RYGBP permet à l intestin de fabriquer du glucose, puis de le libérer dans la veine porte. Ce signal est un puissant régulateur du foie et permet à celui-ci de réduire sa libération de glucose, permettant ainsi un contrôle du diabète (11). Conclusion La synergie de tous ces mécanismes (et de tous ceux qui restent à trouver) est probablement en cause dans les effets du RYGBP sur le diabète de type 2. Références 1. Pories WJ, Swanson MS, MacDonald KG et al. Who would have thought it? An operation proves to be the most effective therapy for adult-onset diabetes mellitus. Ann Surg. 1995; 222: ; 2. Wickremesekera K, Miller G, Naotunne TD, Knowles G, Stubbs RS. Loss of insulin resistance after Rouxen-Y gastric bypass surgery: a time course study. Obes Surg. 2005; 15:

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6 Chirurgie et diabète. Francois Pattou Service de Chirurgie Générale et Endocrinienne, CHRU de Lille INSERM U859, Biothérapies du diabète, Univ Lille Nord de France Lille, 59000, France. fpattou@univ-lille2.fr Introduction La légitimité de la chirurgie bariatrique n est plus aujourd hui discutée en cas d obésité sévère. Cette chirurgie, initialement conçue comme une simple modification anatomique modulant l apport et/ou l absorption des calories, entraîne aussi une amélioration spectaculaire de l équilibre glycémique chez la majorité des patients diabétiques. Ces résultats cliniques inattendus ont progressivement conduit au concept de «chirurgie métabolique», c est à dire à l extension des indications de la chirurgie pour le traitement des maladies métaboliques et notamment du diabète de type 2 (DT2), indépendamment de l obésité [1]. Une des clefs du développement harmonieux de cette nouvelle approche thérapeutique réside dans la meilleure compréhension de ses modes d action. L objectif de ce chapitre est de préciser les bénéfices cliniques de la chirurgie sur le DT2 (Tableau 1), les mécanismes potentiels de son action sur le métabolisme glucidique, mais aussi ses limites et ses perspectives. Tableau 1 : Taux moyen de rémission du DT2 observé après les différentes interventions. Intervention [ref] Perte pondérale (% de l excès de poids) Rémission du DT2 durant au moins deux ans (%) Anneau gastrique [4] 46,2 58,3 Sleeve gastrectomy [5] 47,3 66,2 Gastric bypass [4] 59,7 70,9 Dérivation bilio-intestinale [4] 63,6 95,9 Bénéfices cliniques de la chirurgie sur le diabète Toutes les interventions bariatriques améliorent le métabolisme glucidique. C est Pories qui a, le premier, souligné le bénéfice spectaculaire de la chirurgie et notamment du gastric bypass (GBP) sur le DT2 [2]. Toutes les équipes qui suivent des patients diabétiques opérés pour leur obésité sont régulièrement frappées par l amélioration rapide de leur équilibre glycémique après la chirurgie. Chez les patients insulino-requérants, l adaptation du traitement est même impérative après un GBP pour ne pas risquer l hypoglycémie et elle impose une réévaluation rapide en diabétologie. La notion de «rémission» du DT2 s est progressivement imposée [3] pour refléter l apparente disparition du phénotype diabétique, c est à dire la normalisation de tous paramètres glucidiques en l absence de traitement hypoglycémiant, observée chez la majorité des patients diabétiques au décours de l intervention. Les résultats observés après chacune des quatre interventions couramment pratiquées en France ont été décrits dans de nombreuses études de cohortes. Même si la méthodologie de ces études souvent rétrospectives reste criticable, leurs résultats sont concordants et ont fait l objet de méta-analyses récentes [4, 5]. L efficacité métabolique des différentes interventions est globalement corrélée avec leur efficacité pondérale et semble aller croissante avec respectivement l anneau gastrique (AG), la sleeve gastrectomy (SG), le GBP, et la dérivation bilio-pancréatique (DBP) (Tableau 1). Deux études randomisées ont par ailleurs montré que l AG [6] et le GBP [7] permettent d obtenir chez des patients obèses et diabétiques un meilleur équilibre glycémique que la seule prise en charge médicale, pendant au moins deux ans. Même lorsque la rémission n est pas complète, la chirurgie permet dans la majorité des cas une diminution durable de l hémoglobine glyquée d au moins 1,5 pour cent, associée une diminution significative des traitements hypoglycémiants, notamment de l insuline [8, 9]. Fait notable, ces résultats sont obtenus au prix d un coût inférieur à celui des prises en charge

7 classiques du DT2 [10, 11]. La chirurgie est également très efficace pour éviter l apparition du DT2 chez les patients à risque car déjà intolérants au glucose. Chez ces patients, la simple mise en place d un AG permet de diminuer l incidence du diabète en dessous de un pour cent années patients [9], soit cinq fois moins que l incidence observée avec les prises en charge classiques. Ces résultats très favorables suggèrent inévitablement une possible extension des indications de la chirurgie pour la prise en charge du seul DT2, indépendamment de l obésité. Il est cependant difficile d extrapoler les résultats obtenus chez les patients obèses à d autres types de patients, vraisemblablement atteints de formes différentes du DT2. Plusieurs équipes ont néanmoins déjà commencé à proposer la chirurgie chez des patients diabétiques modérément obèses (BMI entre 30 et 35 kg/m2) voir non obèses (BMI<30 kg/m2). Plus de 300 cas rapportés dans la littérature ont fait l objet d une méta-analyse récente [12]. Les premiers résultats semblent au moins équivalents à ceux décrits en cas d obésité sévère. Ils semblent également supérieurs avec les interventions comprenant une dérivation intestinale. De façon relativement inattendue, la chirurgie même avec des interventions complexes comme la DBP, ne semble entraîner chez ces patients qu une perte de poids minime. Mécanismes d action de la chirurgie sur le métabolisme glucidique Restriction calorique Par nature, toutes les interventions bariatriques entraînent une intense restriction calorique. Le retentissement majeur de la restriction calorique sur le métabolisme glucidique est bien documenté à court terme chez l homme [13], mais aussi à long terme, lorsqu elle a pu être prolongée durant plusieurs décennies chez le primate [14]. La chirurgie et notamment le GBP permet de restreindre les apports caloriques par au moins trois mécanismes synergiques. Le premier, purement mécanique, est lié à la taille de la poche gastrique et/ou de l anastomose gastro-jéjunale. Comme l illustre les résultats observés après mise en place d un AG, la seule restriction anatomique suffit à induire une amélioration significative et durable du métabolisme glucidique [9]. Le GBP module également la satiété en favorisant l induction postprandiale de signaux tels que l augmentation de peptides anorexigènes comme le PYY [15] et l oxyntomoduline [16] (frein iléal), ou la néoglucogenèse intestinale [17]. Bien que ce point reste plus controversé, le GBP comme la sleeve gastrectomy (SG) semblent diminuer aussi le niveau de peptides orexigènes comme la ghréline [18]. Le dernier mécanisme qui conduit les patients à restreindre leurs apports caloriques après un GBP est l éviction sélective de certains aliments pour limiter le dumping syndrome post prandial [19]. Sensibilité à l insuline L un des principaux déterminants de l effet métabolique au long cours de la chirurgie reste la perte pondérale. L intense perte de poids induite par toutes les interventions s accompagne mécaniquement d une diminution majeure de l insulino-résistance. La restauration rapide de la sensibilité périphérique à l insuline observée après certaines interventions n est cependant que partiellement expliquée par la perte pondérale. Elle semble également liée à une plus grande efficacité de l insuline dans le muscle [20]. Une autre caractéristique de la chirurgie est en effet la diminution de l atteinte hépatique [21], notamment chez les patients diabétiques [9]. La régression de la stéatose hépatique après la chirurgie est étroitement corrélée au degré initial d insulino-résistance [22]. Le GBP semble entrainer des bénéfices hépatiques spécifiques, indépendamment de la seule perte de poids. Sécrétion d insuline A la différence des interventions purement restrictives, les interventions comprenant une dérivation intestinale comme le GBP ou la DBP affectent de façon très significative la sécrétion de l insuline. La restauration spectaculaire de la sécrétion post prandiale de l insuline après un GBP chez des patients atteints de T2D a été documentée par plusieurs études longitudinales parfaitement concordantes. Cette amélioration inattendue survient précocement après l intervention [23] et indépendamment de la perte de poids [24]. La sécrétion d insuline après un GBP ne semble cependant que modérément stimulée par le glucose administré par voie intraveineuse et sa stimulation postprandiale est contemporaine d une élévation largement supra physiologique du GLP-1 (effet incrétine). La cause exacte de cette réponse post prandiale exagérée de GLP-1 reste débattue. Elle pourrait être provoquée par la stimulation directe de cellules L dans l iléon distal ou déclenchée par des stimuli plus précoces au niveau du jéjunum et par l intermédiaire du système nerveux central [25]. Le rôle de la modulation d autres incrétines comme le GIP ou de peptides hyperglycémiants comme le glucagon

8 [26], voire d autres peptides anti-incrétines encore inconnus et potentiellement diminués par l exclusion duodénale a été suggéré [27], mais doit encore être démontré chez l homme. Masse des cellules beta L insuline basale et le rapport proinsuline/insuline diminuent nettement après le GBP et la fonction des cellules beta, estimée par le «homeostatic model assessment» (HOMA), semble croître de façon notable. La réduction drastique de l hyperglycémie et de la dyslipidémie, deux facteurs hautement toxiques pour les cellules beta, contribuent vraisemblablement aux effets favorables à long terme de toutes les interventions bariatriques [28]. Une autre hypothèse pourrait néanmoins expliquer l apparente rémission du diabète induite par le GBP : la restauration de la masse des cellules beta par prolifération, néoformation et/ou réduction de l apoptose [29]. La survenue de rares mais authentiques cas d hyperinsulinisme postprandial après GBP, pouvant conduire à des hypoglycémies symptomatiques et invalidantes, est en faveur de cette théorie [30]. Le mécanisme de ces hypoglycémies reste cependant débattu [31, 32] et, même si il est bien établi chez le rongeur, le rôle trophique du GLP-1 et de ses analogues sur les cellules beta reste à confirmer chez l homme [33]. En attendant sa démonstration clinique ou dans des modèles plus proches de l homme, la possible restauration de la masse des cellules beta des patients diabétiques après GBP ne peut être que spéculée d après les résultats expérimentaux [34, 35]. Autres modifications intestinales Le GBP induit plusieurs modifications non hormonales de la physiologie intestinale qui pourraient elles aussi contribuer à améliorer le métabolisme glucidique. Les opérations malaborptives aujourd hui abandonnées comme la dérivation jéjuno-iléale entraînaient classiquement une diminution de l absorption du glucose [36]. La situation semble moins univoque pour le GBP. Une augmentation rapide et transitoire de l absorption du glucose a été récemment décrite chez l homme [37]. A l inverse, la dérivation duodéno-jéjunale ne semble pas modifier l absorption intestinale du glucose chez le rat [27]. Une étude récente suggère même une diminution de l expression intestinale de SGLT1, responsable du transport actif du glucose dans l intestin, après GBP [38]. Ces résultats apparemment contradictoires devront être confortés chez l homme ou par des modèles expérimentaux plus pertinents. L accélération de la vidange gastrique induite par la SG semble également contribuer au retentissement favorable de cette intervention sur la glycémie postprandiale [39]. Enfin, la chirurgie pourrait aussi moduler le métabolisme énergétique en modifiant le microbiote intestinal et la production par les bactéries endoluminales de lipopolysaccharides pro-inflammatoires [40], ou encore en altérant le cycle entéro-hépatique des acides biliaires [41]. Limites et perspectives de la chirurgie métabolique Les résultats largement favorables de la chirurgie semblent actuellement plaider en faveur de l extension de ses indications. La prise en charge du DT2 ne se résume cependant pas à l équilibre glycémique à court terme et aucune étude prospective n a encore démontré l avantage de la chirurgie sur les prises charges classiques pour les critères de jugement cliniques (événements cardiovasculaires, insuffisance rénale, ophtalmopathie). Par ailleurs, la chirurgie n est pas toujours efficace. Quelle que soit l intervention envisagée, la rémission est rare en cas de DT2 ancien ou chez les patients déjà insulino-requérants [8, 9]. Un regain partiel du poids est enfin souvent observé avec le temps et la durée de l effet favorable de la chirurgie sur l équilibre glycémique n est pas encore clairement établie. Deux articles récents soulignent ainsi la possible récidive du DT2 après un GBP, malgré sa rémission initiale e indépendamment de la reprise pondérale [42, 43]. L autre limite de la chirurgie est liée aux risques qui lui sont associés, à court comme à long terme. Même laparoscopique, toute chirurgie abdominale reste une intervention majeure chez un patient atteint de DT2 et souvent de nombreuses autres co-morbidités. Si la mortalité post-opératoire de l AG est aujourd hui inférieure à un pour mille, celle des autres interventions reste, même dans les centres expérimentés, de l ordre de 0,5 pour cent [44]. Le risque global de complications post-opératoires sévères atteint 5 pour cent [44]. Chacune des interventions comporte aussi un risque de complications médicales et chirurgicales au long cours non négligeable, et proportionnel à son efficacité. Enfin, malgré son effet globalement favorable sur la survie globale des patients obèses, la chirurgie est associée à un risque accru de décès accidentels [45]. Ces risques bien réels expliquent certainement les réticences de la grande majorité des patients et de leurs médecins à envisager la chirurgie. En pratique, la chirurgie n est encore proposée qu à une fraction minime des patients diabétiques dont l IMC maximal atteint 35 kg/m2, qui correspondent pourtant aux recommandations actuelles.

9 Cette prudence légitime vis à vis de la chirurgie ne doit cependant pas faire oublier les carences de la prise en charge actuelle du DT2. Malgré les contraintes des traitements disponibles, notamment lorsqu ils incluent des médicaments injectables (insuline ou analogues du GLP1), la mortalité globale des patients diabétiques en France reste deux fois supérieure à celle de la population générale [46]. L intensification du traitement médical ne prolonge que de façon marginale l espérance de vie des patients diabétiques, et certains médicaments, pourtant efficaces sur le plan métabolique, augmentent même le risque de mortalité [47]. A l inverse, deux études cas-contrôles suggèrent que la chirurgie et notamment le GBP pourrait diminuer très significativement la mortalité des patients diabétiques obèses [45, 48]. Ces études ont néanmoins été conduites avant la généralisation de la prise en charge active de l hypertension et des dyslipidémies dans le DT2 [49] et n étaient pas randomisées. Plusieurs larges essais prospectifs randomisés vont débuter dans le monde, dont un en France, afin de mieux définir la place de la chirurgie parmi les différentes stratégies thérapeutiques du DT2. Conclusion Initialement proposée pour traiter l obésité, la chirurgie bariatrique induit d indéniables bénéfices sur le métabolisme glucidique, voire une authentique rémission du DT2 chez de nombreux patients. Chaque intervention s accompagne néanmoins de risques spécifiques non négligeables. Dans tous les cas et notamment chez les patients diabétiques, une évaluation préopératoire multidisciplinaire et un suivi attentif, la vie durant, restent indispensables. Formidable modèle expérimental, la chirurgie bariatrique permettra aussi d ouvrir de nouvelles pistes pour la compréhension chez l homme du DT2. Des liens encore récemment insoupçonnés entre l intestin et le métabolisme glucidique se dessinent déjà, et déboucheront vraisemblablement sur la description de nouvelles interventions [50] voire de nouvelles approches endoluminales et moins invasives [51]. En conclusion, on peut raisonnablement prédire que la chirurgie et plus largement les traitements interventionnels, prendront une part croissante dans la prise en charge du DT2. References [1] Couzin J. Medicine. Bypassing medicine to treat diabetes. Science 2008;320: [2] Pories WJ, Caro JF, Flickinger EG, Meelheim HD Swanson MS. The control of diabetes mellitus (NIDDM) in the morbidly obese with the Greenville Gastric Bypass. Ann Surg 1987;206: [3] Buse JB, Caprio S, Cefalu WT, Ceriello A, Del Prato S, Inzucchi SE, McLaughlin S, Phillips GL, 2nd, Robertson RP, Rubino F, Kahn R Kirkman MS. How do we define cure of diabetes? Diabetes Care 2009;32: [4] Buchwald H, Estok R, Fahrbach K, Banel D, Jensen MD, Pories WJ, Bantle JP Sledge I. Weight and type 2 diabetes after bariatric surgery: systematic review and meta-analysis. Am J Med 2009;122: e5. [5] Gill RS, Birch DW, Shi X, Sharma AM Karmali S. Sleeve gastrectomy and type 2 diabetes mellitus: a systematic review. Surg Obes Relat Dis 2010;6: [6] Dixon JB, O'Brien PE, Playfair J, Chapman L, Schachter LM, Skinner S, Proietto J, Bailey M Anderson M. Adjustable gastric banding and conventional therapy for type 2 diabetes: a randomized controlled trial. Jama 2008;299: [7] Hofso D, Nordstrand N, Johnson LK, Karlsen TI, Hager H, Jenssen T, Bollerslev J, Godang K, Sandbu R, Roislien J Hjelmesaeth J. Obesity-related cardiovascular risk factors after weight loss: a clinical trial comparing gastric bypass surgery and intensive lifestyle intervention. Eur J Endocrinol 2010;163: [8] Kim S Richards WO. Long-term follow-up of the metabolic profiles in obese patients with type 2 diabetes mellitus after Roux-en-Y gastric bypass. Ann Surg 2010;251: [9] Caiazzo R, Arnalsteen L, Pigeyre M, Dezfoulian G, Verkindt H, Kirkby-Bott J, Mathurin P, Fontaine P, Romon M Pattou F. Long-term metabolic outcome and quality of life after laparoscopic adjustable gastric banding in obese patients with type 2 diabetes mellitus or impaired fasting glucose. Br J Surg 2010;97: [10] Keating CL, Dixon JB, Moodie ML, Peeters A, Bulfone L, Maglianno DJ O'Brien PE. Costeffectiveness of surgically induced weight loss for the management of type 2 diabetes: modeled lifetime analysis. Diabetes Care 2009;32: [11] Hoerger TJ, Zhang P, Segel JE, Kahn HS, Barker LE Couper S. Cost-effectiveness of bariatric surgery for severely obese adults with diabetes. Diabetes Care 2010;33:

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12 RESULTATS DE LA SLEEVE GASTRECTOMY Pr David Nocca CHU Montpellier Tél : d-nocca@chu-montpellier.fr Les effets bénéfiques de la chirurgie bariatrique sur le métabolisme glucidique sont largement démontrés. Chez les patients diabétiques de type 2 obèses qui ont bénéficié d'une prise en charge chirurgicale, une rémission du diabète est observée à court terme dans 45 à 100% des cas, suivant la technique opératoire utilisée (1). L'amélioration du contrôle glycémique est constatée dès la phase post-opératoire précoce, avant toute perte de poids, dans les chirurgies dites "malabsorptives" : Roux en Y Gastric By-Pass (GBP), Dérivation Bilio- Pancréatique (DBP). Deux hypothèses physiopathologiques ont été avancées: - l'arrivée précoce des nutriments dans l'intestin grêle distal (Hindgut Theory) qui accroît la sécrétion de GLP-1 (Glucagon-like Peptide 1), hormone digestive (incrétine) connue pour stimuler l'insulino-sécrétion. - l'exclusion de l'intestin proximal (Foregut Theory) qui améliore la sensibilité à l insuline. Un accroissement des taux du Peptide YY (PYY) ou de Ghreline, hormones qui interviennent dans la régulation de la satiété, est également observé, mais l'effet attendu est plus tardif. Les techniques «restrictives pures» comme la gastroplastie par anneau ajustable (LAGB) ou la gastroplastie verticale calibrée (GVC), qui ne sont pas associées à un effet incrétine, ont un impact métabolique plus faible (45 à 72% de résolution du diabète) et principalement lié à la perte de poids, donc plus tardif. La gastrectomie longitudinale (LSG) est une technique restrictive fondée sur l'ablation d'une grande partie du fundus et du corps gastrique (environ 2/3 de l estomac) L'absence de corps étranger prothétique ralentissant la progression du bol alimentaire est à l'origine d'une augmentation de la vitesse de vidange gastrique. Celle-ci semble être en grande partie responsable de l'impact sur la régulation hormonale digestive et de ce fait de l'efficacité sur le traitement du diabète de type 2 (T2DM) de cette procédure. Cependant, les mécanismes impliqués dans la résolution rapide du diabète après la LSG demeurent mal élucidés : - absence d étude spécifique chez le patient diabétique de type 2 obèse, - élévation rapportée des taux post-absorptifs de GLP-1, de PYY et d'insuline mais chez des sujets non diabétiques pour la plupart, - absence d exclusion du passage duodénal. Les recherches actuelles sur le sujet sont donc nombreuses. 1 ) Impact de la gastrectomie longitudinale chez le patient obèse et diabétique type 2: Plusieurs études prospectives ont été publiées analysant l impact de la LSG sur le diabète de type 2. Vidal, dans son étude comparative avec le LGBP, a été le premier (2008) a souligné un impact important de la LSG sur la résolution du T2DM (2). Il retrouve une efficacité similaire entre les deux procédures à 1 an (84,6% de

13 résolution du T2DM pour 39 LSG et 52 LGBP) Une efficacité importante est aussi retrouvée dans la première étude française multicentrique non randomisée publiée en 2011 par Nocca et al.(3) Un critère composite de rémission du diabète a été choisi (arrêt traitement médicamenteux et taux de HbA1c < 7). 35 patients ont été traités par un LGBP et 33par LSG. A un an, les taux de rémission du T2DM étaient de 60% dans le groupe LGBP et de 75, 8% dans le groupe LSG. Le taux moyen de HbA1c perdu était de 2,537 pour le groupe GBP et 2,175 pour LSG. D'autres excellents résultats sont décrits par Srinivasa et al (4). Pour 81 patients qui ont subi une LSG, un taux de rémission de T2DM de 81 % est retrouvé (66 patients) De plus, Shah et al (5) ont évalué 58 cas de LSG et ils ont trouvé un taux impressionnant de résolution pour diabète de 96 %. Les niveaux de HbA1c chez ces patients ont baissé en moyenne de 8.4 % à 6.1 %. Plusieurs autres équipes ont comparé la LSG aux autres techniques consensuelles. NGuyen compare les résultats de LAGB et LSG pour la résolution du diabète (6). Il présente les résultats de 27 patients atteints de diabète type II. Pour la LSG, la résolution du diabète a été obtenue chez tous les patients (14 patients) et pour 46% des patients traités par LAGB (6/13 opérés) (différence significative: p<0.001) La période moyenne de suivi postopératoire a été de 15 mois pour la gastrectomie en manchon et de 17 mois pour la gastroplastie par anneau. Les mêmes résultats sont retrouvés dans l'étude rétrospective de Omana et al.(7) Bien que les effectifs de cette étude soit faibles (14 LSG et 13 LAGB), une différence importante est retrouvée sur le taux de résolution du T2DM des patients: 100% versus 46% sur un suivi moyen de 15 mois. En ce qui concerne les patients super obeses (IMC> 50), Silecchia et al ont évalué la LSG chez 17 patients superobèses avec T2DM, et ont démontré un taux de résolution de 80 % (8). les mêmes résultats ont été trouvés dans l'étude de Cottam et al. 75 cas de LSG (IMC >50) ont été réalisés comme procédure de première intention avant la réalisation de LGBP. A 12 mois en postopératoire ils ont enregistré une perte d excès pondérale de 46 % et une résolution du diabète de 81 % (9). Les effets de la LSG sur la sécrétion d'insuline et donc sur le traitement du T2DM ont aussi été étudiés chez le patient non obèse morbide par Lee et al. (10) 20 patients traités pour T2DM, d'imc moyen 31 kg/m², ont bénéficié d'une LSG. 50% des patients ont présenté une rémission du T2DM à 1 an. Un taux de C peptide > 3 ng/ml était un facteur prédictif de réussite du traitement. Le maintien des excellents résultats décrits ci dessus, est un point essentiel encore peu étudié. Cependant, Abbatini décrit dans une étude comparative entre LAGB, LGBP et LSG une persistance de l'effet antidiabètique de la LSG et du LGBP à 3 ans. 54 patients traités par ADO et 6 par Insuline ont été suivis prospectivement. Un taux de résolution de 60.8% pour LAGB, de 81.2% pour GBP, et de 80.9% pour SG sont rapportés. La rapidité d'arrêt de traitement anti-diabètique dans le groupe LSG et LGBP souligne l'effet hormonal de ces procédures (arrêt du traitement antidiabétique: 12.6 mois après LAGB, 3.2 mois après LGBP, et 3.3 mois après LSG) (11) Récemment, une revue littérature sur les effets de la LSG a été publiée par Gil et al.(12) les résultats de 27 études incluant 623 patients diabétiques et obèses (IMC moyen= 47,4kg/m²) ont été évalués. La durée moyenne de suivi était de 13,1 mois. 66,2% des patients opérés présentaient une rémission du T2DM, 26,9% une amélioration du traitement médical et 13,1% restaient stables.

14 2 ) Pourquoi la LSG est aussi efficace sur le traitement du diabète de type 2? Pendant «Diabetes Surgery Summit» de 2009, les effets de la gastrectomie sur le diabète ont été reconsidérés (13-17). Les données de 19 patients avec diabète qui avait subi des gastrectomies partielles pour ulcères (13 patients) ou cancers gastriques (6 patients) a montré la normalisation postopératoire rapide du contrôle de la glycémie (10 patients) ou une amélioration importante (9 patients) à 1 et 5 ans. En 1955, Friedman et al (13) ont signalé une amélioration dramatique du diabète avec la réduction des besoins d'insuline chez trois patients diabétiques seulement 3 4 jours après une gastrectomie sous-totale. Les mécanismes qui peuvent expliquer les effets de la LSG sur le diabète ne sont pas parfaitement connus. Plusieurs hypothèses physiologiques ont été avancées : - l exérèse de la zone de sécrétion de Ghreline au niveau gastrique - théorie hormonale (16). Le fundus gastrique est le principal lieu de sécrétion de Ghreline, hormone orexigène. Karamanakos et al ont décrit une baisse significative de taux de Ghreline pour 16 patients après LSG (17) Cette diminution semblerait se maintenir à long terme (5 ans) d'après Bohdjalian et al. (18) - l augmentation de la vitesse de vidange gastrique qui propulserait plus rapidement le bol alimentaire dans l intestin et déclencherait donc les réflexes neuro-hormonaux de façon plus importante ( hindgut mechanism ) Pour la LSG, à la différence d'autre procédure restrictive, la vitesse de vidange gastrique est augmentée ce qui propulserait plus rapidement le bol alimentaire dans l intestin et déclencherait donc les réflexes neurohormonaux de façon plus importante (19). Cela peut expliquer les avantages de la LSG qui sont semblables au LGBP et DBP. La théorie «hindgut» a comme principe que le transport plus rapide des aliments non digérés dans l intestin distal augmente la production de GLP-1 et Peptide YY. Le GLP-1 qui stimule la sécrétion d'insuline, a aussi un effet "antiapoptotic" sur les cellules β dans le pancréas (20). Le peptide YY peut améliorer la résistance à l'insuline chez la souris (21). Si la théorie «hindgut» est correcte, elle peut expliquer les résultats sur le diabète type II favorables après LSG comparé à d'autres procédures restrictives. De plus, Peterli a étudié dans un essai randomisé de faible effectif de patients obèses (14 LSG et 13 LGBP) la sécrétion d'insuline, de GLP1 et PYY. Des résultats similaires à 3 mois sont retrouvés pour les deux procédures. (22) Conclusion: Bien que peu d'études de niveau de preuve élevé soient disponibles à l'heure actuelle, la reconnaissance de la LSG comme procédure métabolique est en cours. Des essais plus ciblés sur des patients diabétiques sévères (traitement par insuline, taux de C peptide bas, durée d'apparition du diabète) sont à mettre en place pour définitivement valider cette opération comme procédure métabolique à part entière. Références 1. Rubino F, Kaplan LM, Schauer PR, Cummings DE; Diabetes Surgery Summit Delegates.The Diabetes Surgery Summit consensus conference: recommendations for the evaluation and use of gastrointestinal surgery to treat type 2 diabetes mellitus. Ann Surg Mar;251(3):

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17 RESULTAT DU GASTRIC BY PASS SUR LES TROUBLES METABOLIQUES ET EN PARTICULIER LE DIABETE DE TYPE 2 Pr Simon MSIKA Colombes, Université Paris Diderot Tél : simon.msika@lmr.ap-hop-paris.fr Le diabète touche environ 240 millions de personnes dans le monde et 90 à 95 % sont atteints d un diabète de type II. Ce chiffre devrait dépasser les 380 millions en 2025 (1,2). Le contrôle régulier de la glycémie permet de minimiser les complications micro-vasculaires du diabète mais il y a cependant des complications macrovasculaires et la mortalité des causes cardiovasculaires reste difficile à contrôler. Aussi, un traitement chirurgical comportant différents type de méthodes efficaces, dont en premier lieu le gastric by-pass (GBP), a été proposé pour améliorer le diabète chez les obèses morbides. Le GBP améliore le diabète de type II dans 80 à 98 % des cas de patients obèses diabétiques de type 2 (3). Cette amélioration apparaît très tôt après l intervention avant qu une perte significative de poids n ait été observée. La physiologie de cette amélioration précoce n est pas clairement élucidée ; le mécanisme le plus connu est celui qui porte sur les modifications de l axe entéro-insulinique avec comme principaux médiateurs le GLP1 (Glucagon like peptide 1) et le GIP ( Glucose dependent insulinotropic polypeptide) qui sont des hormones gluco-incrétines, reliant l intestin aux cellules bêta des îlots de Langerhans (4). Ainsi, dans le GBP, l exclusion du duodénum et du jéjunum proximal, joue un rôle fondamental dans l amélioration rapide et dans le contrôle de la glycémie (5). Cependant bien que les constatations cliniques soient très favorables, les différents travaux expérimentaux donnent des résultats contradictoires. Nous allons ici montrer, à l aide de la littérature récente, les résultats du GBP sur le diabète de type 2, en séparant les diabétiques obèses morbides de ceux dont l obésité est plus légère et qui forment le groupe le plus important de manière quantitative et donc celui dont l impact sera le plus grand sur le plan santé publique 1- Résultat du gastric by-pass chez les patients diabétiques de type II avec une obésité sévère (IMC > 35). Il existe actuellement un consensus aux vues des études pour dire que le GBP permet une amélioration de longue durée voire une rémission complète du diabète de type 2 chez les obèses morbides opérés. Un essai contrôlé avec un long recul de 10 ans (3) a montré que la chirurgie était supérieure aux traitements conventionnels dans la prise en charge du diabète de type 2 chez les sujets obèses. Cette intervention permettait un meilleur contrôle de la glycémie et surtout une amélioration de la survie à long terme. En ce qui concerne l amélioration de la survie de cette population, il est normal de mettre en balance la mortalité opératoire induite par cette chirurgie et la mortalité à long terme de la maladie non traitée. Contrairement à quelques idées reçues, la chirurgie bariatrique et en particulier le GBP est responsable d une mortalité postopératoire moyenne de 0,5 %, chiffre moyen issu des principales grandes études (6). La balance bénéfice-

18 risque plaide donc en faveur de la chirurgie ce d autant que dans les séries les plus récentes, la mortalité après GBP laparoscopique, intervention actuellement bien standardisée approche la mortalité moyenne de la cholécystectomie par laparoscopie, soit 0,26%, et ce, grâce à l amélioration de la courbe d apprentissage de cette technique, réputée difficile (7). Le chiffre de mortalité résiduelle est le fait des accidents thromboemboliques, tant il n y a pas de consensus clair sur les modalités pratiques et précises de l anti-coagulation péri-opératoire chez l obèse morbide opéré. En ce qui concerne les effets à long terme sur la rémission et la guérison du diabète de type 2, il semble que l efficacité sur le diabète est d autant plus importante que le diabète est récent. En ce qui concerne les conséquences à distance et contreparties fonctionnelles du gastric by-pass, il faut noter des carences vitaminiques et nutritionnelles qui pour la plupart sont bien prévenues par la supplémentation vitaminique. La prise en charge pluridisciplinaire permet d avoir une meilleure compliance dans cette substitution vitaminique. Ainsi dans un essai récent (8), dans une population suivie régulièrement et dont la prise vitaminique a été surveillée, il n a pas été constaté de carence nutritionnelle ou vitaminique à distance après GBP. De nombreuses études ont été réalisées avant la SOS-study, mais il s agissait essentiellement d études monocentriques rétrospectives ou prospectives ou des méta-analyses. La méta-analyse de Buchwald en 2004 (9) montre qu après GBP le diabète de type 2 se résout dans 77 % des cas et s améliore dans 84 % des cas. Dans la méta-analyse de Maggard de 2005 (10), la résolution du diabète a été constatée dans 64 % des cas et une amélioration dans 100% des cas. Il en est de même pour les troubles du métabolisme lipidique. En 1995, la série rétrospective de Pories (11), portant sur 608 patients traités pour obésité morbide par GBP, a montré une correction du diabète à long terme dans 82,9 % des sujets diabétiques. Les patients présentaient une diminution des glycémies à jeun associée à une diminution de l insulino-résistance dans les 6 jours qui suivent la chirurgie bien avant que la perte de poids ait eu lieu. En 2002, DeMaria (12) a rapporté une série de 280 GBP laparoscopiques où sur les 15 patients diabétiques nécessitant un traitement avant l intervention, un seul nécessitait un tel traitement un an après l intervention donnant ainsi une résolution de 93 % à un an. Sur une série de la même équipe publiée en 2003 mais plus importante (1025 obèses traités par GBP), sur les 15 % de patients diabétiques de type 2 avec un suivi de 5 à 7 ans on notait une résolution du diabète dans 86 % des cas (13). Enfin Schauer (14) a montré là aussi en post-opératiore une amélioration de 89 % des patients ayant un traitement antidiabétique oral et un arrêt du traitement en postopératoire dans 79 % des patients ayant une insulinothérapie en pré-opératoire. Enfin les auteurs rapportaient ainsi une résolution totale du diabète dans 82 % des cas. Un essai randomisé récent, mais comportant de petits effectifs, vient mettre à mal un certain nombre de théories, et de manière assez contradictoire. L essai de Peterli (15) a comparé de manière randomisée 13 et 14 patients ayant eu respectivement un GBP et une Sleeve par laparoscopie, en ce qui concerne la réponse du métabolisme glucidique ; selon les auteurs, il n y a pas de différence dans la réponse post-opératoire précoce entre les 2 interventions, qu il s agisse de l augmentation du taux d insuline, de GLP1, de PYY ou de ghréline, mettant à mal le concept de l exclusion duodénale. Cependant la réponse du GLP1 était plus importante après GBP qu après Sleeve, ce qui laisse penser que le GLP1, incrétine directement liée à l exclusion duodénale n est pas la seule impliquée dans la résolution du diabète après chirurgie bariatrique.

19 Il y a donc actuellement suffisamment d éléments pour dire que chez l obèse morbide présentant un diabète de type 2, le GBP a un effet indiscutable sur la résolution et/ou l amélioration de ce diabète dans un délai très court. Des études sur le long terme nous permettront de savoir si cette résolution se maintient sur le long terme. 2- Résultat du gastric by-pass chez les patients diabétiques de type 2 dont l index de masse corporelle (IMC) est inférieur à 35. L Evidence Based dans cette population est beaucoup plus mince que dans la précédente. En effet hormis les interventions conventionnelles telles que le GBP, il y a eu des interventions innovantes telles que le duodénojéjunal by-pass, l interposition iléale voire même la sleeve gastrectomie qui ont été proposées pour traiter le diabète de type 2 chez les patients ne présentant pas une obésité morbide. Quoi qu il en soit, les échantillons et la durée du suivi postopératoire dans ces études sont largement insuffisants à ce moment pour prouver de manière factuelle une efficacité et une innocuité à long terme de cette chirurgie dans cette population, en particulier pour des procédures nouvelles. En revanche cette affirmation n est pas valable pour le GBP qui actuellement reste l option la plus logique si l on veut entreprendre des essais randomisés complémentaires. A ce jour il y a deux essais randomisés en cours comparant le GBP au traitement médical : un essai international STAMPEDE dont le design a été publié dans Diabetes Obesity Metabolic en 2010 (16) et un essai français coordonné par l équipe de Lille (Professeur Pattou) en cours de réalisation. Une conférence de consensus traitant des recommandations pour l évaluation et l utilisation de la chirurgie intestinale pour traiter le diabète de type 2 s est tenu à New York en septembre A la suite, une publication dans Annals of Surgery (17) a résumé les résultats de cette conférence. Il en ressort qu il y a de manière factuelle une recommandation de type A pour la chirurgie bariatrique et en particulier le GBP pour traiter le diabète de type 2 chez les patients obèses morbides dont l IMC est supérieure à 35. Il est proposé avec une recommandation de type C pour une approche chirurgicale chez les patients présentant un diabète de type 2 avec une obésité modérée c est à dire un IMC compris entre 30 et 35. Récemment, un essai contrôlé randomisé publié en 2011 (18) a comparé le Mini GBP à la Sleeve gastrectomie dans le traitement du diabète de type 2 chez les patients dont l IMC était compris entre 25 et 35. Elle portait sur 60 patients. Cependant si dans la technique de la Sleeve gastrectomie,il n y avait pas de particularités hormis l absence de calibrage par un tube, en revanche dans la technique du MiniGBP, la longueur de l anse bilio-pancréatique n était que de 120 cm. La conclusion de cette étude était que le GBP permettait d obtenir une meilleure rémission du diabète de type 2 que la Sleeve gastrectomie, avec des résultats étonnants quant à la Sleeve. En conclusion, chez les patients obèses morbides avec un diabète de type 2, le GBP est l intervention de référence ; lorsque l IMC est inférieur à 35, la preuve est moins formelle mais va encore au bénéfice du GBP. Des essais randomisés sont fortement encouragés afin d établir l utilité de la chirurgie gastro-intestinale et en particulier du GBP, dans le traitement du diabète de type 2, lorsque l IMC est inférieur à 35.

20 Références 1. Juliana C.N. Chan, Vasanti Malik, Weiping J, et al. Diabetes in Asia: Epidemiology, Risk Factors, and Pathophysiology. JAMA 2009;301: Zimmet P. The burden of type 2 diabetes: are we doing enough? Diabetes Metab. 2003;29 :6S Lars Sjöström, M.D., Ph.D., Kristina Narbro, Ph.D., C. David Sjöström, M.D., Ph.D., Kristjan Karason, M.D., Ph.D., Bo Larsson, M.D., Ph.D., Hans Wedel, Ph.D., Ted Lystig, Ph.D., Marianne Sullivan, Ph.D., et al. Effects of Bariatric Surgery on Mortality in Swedish Obese Subjects. N Engl J Med 2007; 357: Lifante JC, Inabnet WB. Early improvement in Type 2 diabetes in obese patients following gastric bypass and bilio-pancreatic diversion: the role of the entero-insular axis]. J Chir (Paris). 2008;145: Rubino F, Forgione A, Cummings DE, et al. The mechanism of diabetes control after gastrointestinal bypass surgery reveals a role of the proximal small intestine in the pathophysiology of type 2 diabetes. Ann Surg. 2006;244: Buchwald H, Estok R, Fahrbach K, et al. Trends in mortality in bariatric surgery: a systematic review and meta-analysis. Surgery. 2007;142: ; discussion Khuri S, Najjar S, Daley J, et al. Comparison of surgical outcomes between teaching and nonteaching hospitals in the Department of Veterans Affairs. Ann Surg. 2001;234: ; discussion Coupaye M, Puchaux K, Bogard C, Msika S, Jouet P, Clerici C, Larger E, Ledoux S. Nutritional consequences of adjustable gastric banding and gastric bypass: a 1-year prospective study. Obes Surg ;19: Buchwald H, Avidor Y, Braunwald E, Jensen MD, Pories W, Fahrbach K, Schoelles K. Bariatric surgery: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 2004; 292: Maggard MA, Shugarman LR, Suttorp M, Maglione M, Sugerman HJ, Livingston EH,Nguyen NT, Li Z, Mojica WA, Hilton L, Rhodes S, Morton SC, Shekelle PG. Meta-analysis: surgical treatment of obesity. Ann Intern Med. 2005;142: Pories WJ, Swanson MS, MacDonald KG, et al. Who would have thought it? An operation proves to be most effective therapy for adult-onset diabetes mellitus. Ann Surg 1995;222: DeMaria EJ, Sugerman HJ, Kellum JM, Meador JG, Wolfe LG. Results of 281 consecutive total laparoscopic Roux-en-Y gastric bypasses to treat morbid obesity. Ann Surg. 2002;235:640-5; discussion Sugerman HJ, Wolfe LG, Sica DA, Clore JN. Diabetes and hypertension in severe obesity and effects of gastric bypass-induced weight loss. Ann Surg 2003; 237: Schauer PR, Burguera B, Ikramuddin S, et al. Effect of laparoscopic Roux-en-Y gastric bypass on type 2 diabetes mellitus. Ann Surg 2003;238: Peterli R, Wölnerhanssen B, Peters T, Devaux N, Kern B, Christoffel-Courtin C, Drewe J, von Flüe M, Beglinger C. Improvement in glucose metabolism after bariatric surgery: comparison of laparoscopic