Les Anti-Diabétiques

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1 AGDUC Association Grenobloise pour la Dialyse des Urémiques Chroniques Universités d Eté de la Société Francophone de Dialyse Lyon Juin 2012 Sécuriser les prescriptions chez le dialysé Les Anti-Diabétiques Pr Philippe Zaoui Clinique Universitaire de Néphrologie Pole Digestif-UroNéphroEndocrinologie (DIGIDUNE) AGDUC - CHU Grenoble Université J Fourier Pole Santé

2 Conflicts of interest Speaker and/or Investigator and/or Adviser fees; research grants; invitation to congress/symposia from the following firms : n MSD n Novartis n Roche n Lilly-Boehringer n Reata

3 Prologue La vie d'une femme est un vrai conte de fées: Fée le ménage, Fée la vaisselle, Fée à manger, Fée les courses et Fée pas Si en plus, elle est diabétique en dialyse : Fée la prise de poids, Fée l insuline, Fée les séances, Fée la coronaropathie et l artériopathie, Fée la dénutrition

4 Répartition des Diabétiques par Age 50% 40% 30% 28% 31% 20% 13% 21% 10% 3% 4% 0% < 45 ans ans ans ans ans 85 ans

5 Age à la prise en charge en dialyse Lorraine Bretagne Couchoud C. et al. Nephrol Dial Transplant (2006) 21:

6 Survie en dialyse Projet de vie 32 mois pour 50 % des patients de +75 ans Couchoud C. et al. Nephrol Dial Transplant (2006) 21:

7 Contrôle glycémique et survie en hémodialyse N=226 (60 DB1, 166 DB2) «bon contrôle» si 50% glycémies entre 3.3 et 11.1 mmol/l (~ HbA1c<10% ou moyenne glycémique <11.1 mmol/l) Survie à 2 ans DB1 «bon contrôle» 83% «mauvais contrôle» 56% Survie à 2 ans DB2 «bon contrôle» 78% «mauvais contrôle» 43% Qualité du contrôle glycémique : impact direct ou marqueur de comorbidités? Tzamoulakas A ASAIO J 1993;39:880

8 Validité du dosage de l HbA1c 1. Problème méthodologique avec le dosage? l Quelle est la technique employée l Est-elle fiable? (NGSP/DCCT certifiée +++) 2. Situation particulière? Modifiant la duré de vie habituelle des globules rouges (120 Jours) ou la synthèse l l l l l normale de l hémoglobine (HbA>97%) Hémoglobinopathie à Électrophorèse de l hémoglobine Hb SCD faussent souvent le résultat à la baisse Hb FGH faussent souvent le résultat à la hausse L hémolyse, l anémie ou les saignées faussent le résultat à la baisse La carence martiale fausse le résultat à la hausse. L insuffisance rénale chronique fausse à la hausse (Hb carbamylée) sauf en cas d anémie importante associée Prise de certains médicaments Aspirine forte dose fausse à la hausse (Hb acétylée) Vitamine C et E ou opioïdes à forte dose faussent à la baisse (inhibition de la glycation) Les hypertriglycéridémies et les hyperbilirubinémies importantes peuvent fausser à la hausse en raison de la production d Hb carbamylée. l Hémodilution È : grossesse, insuffisance cardiaque, dialyse 8/75

9 Validité du dosage de l HbA1c HbA1c est > aux valeurs attendues avec la lecture du carnet. l Erreurs dans la tenue du carnet Volontaire Involontaire : problème de lecteur ou de technique d utilisation du lecteur Observance de la thérapeutique seulement dans les jours précédant la consultation l Facteurs faussant à la hausse le dosage (cf. supra) HbA1c est < aux valeurs attendues avec la lecture du carnet l Hypoglycémies nombreuses l Hypoglycémies nocturnes asymptomatiques l Facteurs faussant à la baisse le dosage (cf. supra). 9/75

10 Signification de l HbA1c Normal DFG Pré-HD HD white circles=predialysis patients (r=0.47, p<0.0005); black circles=dialysis patients (r=0.42, p<0.01) ; white triangles=dm patients with normal renal function (r= 0.67, p<0.0001). mg/dl Chujo et al J. Med. Invest. 2006: 53:

11 Difference Glucose meter CGMS (mg/dl) Bland & Altman representation of glucose concentrations : no difference HD non HD : HDT2 : Non HDT2 controls Mean of glucose values (mg/dl) Mean + 2SD: 33.0 mg/dl Mean: 0.6 mg/dl Mean - 2SD: mg/dl

12 Dans certaines études pas de relation entre l HbA1c et la survie à 1 an chez les patients diabétiques (DT2) en dialyse Ø Data base nationale US (Fresenius)* 2002 : D2 (6% type 1) Survie à 1 an : 80 à 85% selon les classes d HbA1c et type de diabète º aucune relation avec l HbA1c Ø Data base nationale US (DaVita)** : D2. º Décès toutes causes moindre si HbA1c > 6.0% HR=0.87 p<0.001! NB : Dénutrition et Anémie produisent une HbA1c basse. et un très mauvais pronostic! * Williams ME Kidney International 2006;70:1503 ** Kalantar-Zadeh K Diabetes Care 2007;30:1049

13 Les traitements pharmacologiques Thérapies orales : - metformine - sulfamides - glinides (Novonorm ) - glitazones - inhibiteurs DPP-4 (Januvia, Galvus, Onglyza, Trajenta ) - acarbose (Glucor ) - orlistat (Xenical ) Thérapies injectables : - analogues retard : Lantus - Levemir - insuline premix : NovoMix30 - analogues rapides - analogues GLP-1 (Byetta, Victoza ) 13/75

14 Complexité du choix Insuline GLP-1 TZD Metformine Sulfamides Glinides GLP-1 TZD GLP-1 IDPPIV GLP-1 Met Acarbose 14/75

15 Une bithérapie précoce peut permettre à un plus grand nombre de patients d atteindre un objectif plus stable plus vite Régime et exercice Approche conceptuelle publiée" ADO monothérapie ADO up-titration ADO combinaison ADO + insuline basale ADO + Multiinjections d insuline HbA 1c, % HbA 1c moyenne 7 6 Durée du Diabète (années) 15/75 OAD=oral anti-hyperglycaemic drug. Adapted from Campbell IW. Need for intensive, early glycaemic control in patients with type 2 diabetes. Br J Cardiol. 2000;7(10): Del Prato S et al. Int J Clin Pract. 2005;59:

16 Pourcentage des patients ayant atteint les objectifs de Steno-2 Intensif Conventionnel HbA1c < 6.5% 15% X 3 <5% Cholestérol <4.5mmol/l Triglycérides <1.7 mmol/l Systolique <130 mmhg Diastolique <80 mmhg 75% 25% 60% 45% 47% 20% 75% 60% 16/75

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18 Le traitement hypoglycémiant 10% sous régime seul 90 % traitement médicamenteux - 73 % ADO seuls - 10 % insuline + ADO - 7% insuline seule Bithérapie Trithérapie 11% 34% Quadrithérapie 2% 53% Monothérapie * multi thérapies : 2 DCI différentes au moins Les diabétiques prennent en moyenne 4 comprimés par jour pour leur diabète 18/75

19 Traitements et effets indésirables Au moins un effet indésirable 61% Douleurs abdominales, troubles du transit intestinal (diarrhée, constipation) Hypoglycémie 24% 34% Fringales Sueurs nocturnes, sensation de chaleur 19% 19% Sensation de gonflement 13% Nausées 6%

20 Prise de poids depuis le traitement actuel 74% 27% si ancienneté du diabète = 10 ans 23% 3% Pour les personnes déclarant avoir pris du poids Oui Non NR 42% 33% 15% 10% 5 kg ou moins 6 à 10 kg 11 kg et plus NSP 7.7 kg si ancienneté du diabète= 10 ans Moyenne : 7.3 kg (Ecart type : 6.4) Médiane : /75

21 Iatrogenie du Traitement Antidiabetique du sujet âgé

22 Hypoglycemies du Diabetique: Attention! Danger! Symptomes atypiques chez le sujet âgé, sous bêta-bloquants A rechercher par un interrogatoire minutieux Situations favorisantes: ú Alimentation inadaptée ú Exercice physique non compensé par un apport glucidique adéquat ú Traitement par sulfamides hypoglycémiants ú Insuffisance rénale

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26 Résultats de Steno-2 Décès Evènements CV D2 récents Prévention I DFG > 60 ml/mn 26/75

27 Jusqu où intervenir: ACCORD study Objectif: la réduction de l HBA1c réduit-elle l incidence des évènements CV? n = patients DT2 USA 62 ans - durée DT2 10 ans - 35% en prévention II aire 93 kgs - BMI 32 - PAbdo 106 cm HbA1c 8.3% - glycémie 1.75 g/l Objectif A1c < 6 % vs % groupe contrôle et glycémie < 1 g à jeun et < 1.40 g à 2h 27/75

28 Résultats ACCORD study HbA1c ü HbA1c : 1.4 % vs 0.6 % en 4 mois ü Incidence des hypoglycémies sévères triple : ü 10.5 % vs 3.5 % en 3 ans ½ 28/75 ü Prise de poids de + 10 kgs double : 28 % vs 14 %

29 Résultats ACCORD study Critère primaire (IDM, AVC, ou décès CV) inchangé 29/75

30 Résultats ACCORD study Mortalité Globale 30/75

31 Le traitement intensif n est bénéfique que chez les patients ayant un DT2 peu évolué Rapport de risque d événement cardiovasculaire 1,4 1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 Groupe intensif Groupe standard p = 0,0001 Objectif HD +7% -8% Durée du diabète (années) Relation entre l ancienneté du diabète et l incidence d événements cardiovasculaires 31/75 VADT: N Engl J Med 2009; 360:

32 Jusqu où Intervenir HbA1c < 7% 6 % Plus tôt, Plus vite, Plus fort Un objectif glycémique perfectionniste reste justifié chez les patients dont le diabète est récent et/ou dont le risque CV est «modéré» (< 6.5 voire < 6 %) Cet objectif a un effet bénéfique sur la microangiopathie notamment rénale, sur le risque CV en prévention I aire Lorsque le diabète est ancien et/ou le risque CV élevé, l objectif doit être plus raisonnable (7 voire 8%) et atteint plus lentement 32/75

33 Objectif : évaluer l influence de l insuffisance rénale sur la sécurité et l efficacité du Repaglinide Rationnel : Action rapide (pic min) ½ vie courte (60 min) Élimination hépatique à 90% Métabolites inactifs 151 patients sans insuffisance rénale 130 patients avec insuffisance rénale 6 semaines run in avec Tx usuel Répaglinide substitué aux hypoglycémiants oraux en place. l Titration 4 semaines, maintenance 3 mois HbA1c initiale ~7.8% reste stable C. Hasslacher. Diabetes Care 26: , (I)

34 Fréquence des hypoglycémies C. Hasslacher. Diabetes Care 26: , /75

35 Etude 4-T : Effets secondaires 1 Levemir Bedtime 2 NovoMix30 3 NovoRapid Nombre d épisodes hypoglycémiques par an et par patient: 12 (Prandial), 6 (Biphasique) et 2 (Bedtime) Prise de poids: 6 kg (Prandial) - 5 kg (Biphasique) - 2 kg (BedT) 35/75

36 Quels Objectifs Glycemiques? PATIENT DIALYSE SANS COMORBIDITE PATIENT DIALYSE AVEC COMORBIDITE GLYCEMIE A JEUN 1.15 g/l [ ] GLYCEMIE A JEUN 1.50 g/l HbA1c 7% [ %] HbA1c 8% [ %]

37 Quel traitement antidiabetique pour le sujet age insuffisant renal? 1 ère intention > 60 ml/mn METFORMINE 2 ème intention Clairance de la creatinine ml/mn METFORMINE A DEMI-DOSE < 30 ml/mn INHIBITEUR DPP4 A DEMI-DOSE + Sulfamide Ou Repaglinide Ou + Inhibiteur DPP4 Ou + Analogue du Glp-1 3 ème intention + SULFAMIDE DEMI-DOSE OU + REPAGLINIDE OU + INHIBITEUR DPP4 + REPAGLINIDE + INSULINE + INSULINE + INSULINE

38 MERCI DE VOTRE ATTENTION