D une médecine prédictive à une médecine personnalisée : l exemple de BRCA1 et BRCA2

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1 D une médecine prédictive à une médecine personnalisée : l exemple de BRCA1 et BRCA2 Dr Carole CORSINI Département d oncogénétique CHRU Montpellier 24/09/15 Congrès ONCOLR

2 Définition selon l OMS de la médecine traditionnelle Somme totale des connaissances, compétences et pratiques qui reposent sur les théories, croyances et expériences propres à une culture et qui sont utilisées pour maintenir les êtres humains en bonne santé ainsi que pour prévenir, diagnostiquer, traiter et guérir des maladies physiques et mentales

3 Utilisation des caractéristiques génétiques Médecine prédictive : Prévention primaire, secondaire et tertiaire Dépistage Médecine personnalisée : Traitement : conventionnel, thérapie ciblée Education thérapeutique

4 Le cancer : maladie toujours génétique mais rarement héréditaire Transformation tumorale : accumulation progressive de mutations génétiques au cours des divisions cellulaires Le plus souvent : mutations somatiques non transmissibles cancer sporadique Aléatoire Environnemental : tabac, virus, rayons, génotoxique Plus rarement : mutations constitutionnelles transmissibles cancer héréditaire Prédispositions génétiques

5 Médecine personnalisée en cancérologie Avancées technologiques (analyses constitutionnelles chez cas index mais aussi apparentés indemnes) Progression des connaissances (épidémiologie, incidence, âge de survenue) Emergence des thérapies ciblées (après analyses somatiques) Théranostique : alliance du diagnostic et de la thérapeutique et du développement de tests susceptibles de prédire la réponse à un nouveau traitement

6 Exemples d analyses somatiques permettant des thérapies ciblées Sein Amplification HER2 trastuzumab Poumon EGFR erlotinib ALK4 crizotinib Colon K-Ras cetuximab, panitumumab Mélanome B-Raf vemurafenib Estomac c-kit imatinib Romond et al, NEJM 2007

7 Analyses constitutionnelles 2 grands syndromes : Sein/ovaire (BRCA1/2, PalB2, P53, STK11, PTEN, CDH1) Colon (HMSH2, HMLH1, HMSH6, TACSTD1, APC, MutYH ) Plus de 50 syndromes dont : Thyroïde et néoplasies endocriniennes (RET, MENIN) Rétinoblastome (Rb1) Mélanome malin (CDKN2A, CDK4, MC1R) Rein (VHL, FLCN, SDH ) Estomac (MMR, CDH1) Pancréas (BRCA2, MMR, CDKN2A) Sarcome, corticosurrénalome (TP53)

8 Quand évoquer une prédisposition génétique aux cancers? Age précoce de survenue du cancer Atteinte cancéreuse multifocale Histoire familiale avec mode de transmission autosomique dominant le plus souvent Autosomique = touche les 2 sexes Dominant => 1 risque sur 2 de transmettre à la descendance Transmission père-enfants possible Cancers multiples ou symptômes associés Cancer rare dans la population Atteinte bilatérale KS 56 ans Kov 55 ans KS 67 ans KS 30 ans DCD 36 ans

9 En pratique : indications d analyses des gènes BRCA1 et BRCA2 Critères familiaux : 3 cas de cancers du sein chez des sujets apparentés au 1 er ou au 2 ème degré, appartenant à la même branche parentale 2 cas de cancers du sein chez des sujets apparentés au 1 er ou au 2 ème degré dont : 1 cas avant 50 ans 1 cas chez un sujet masculin 1 cas de cancer de l ovaire et un cas de cancer du sein chez des sujets apparentés au 1 er ou au 2 ème degré

10 Critères personnels : K sein (même isolé) < 36 ans (certaines équipes < 40 ans) K ovaire < 61 ans ( sauf T. borderlines ou mucineuses) (la plupart des équipes <70 ans voire quel que soit l âge) K sein chez l homme quel que soit l âge K sein triple négatif <51 ans (Récepteurs hormonaux et HER2 négatifs) K sein médullaire quelque soit l âge K sein + Kc ovaire chez la même personne +/- K sein bilatéral

11 L exemple de BRCA1 et BRCA2 : une médecine prédictive et personnalisée En amont : Dépistage Prévention médicale Prévention chirurgicale MEDECINE PREDICTIVE Au moment du diagnostic étiologique précis : Possibles discussions de chirurgie préventive controlatérale et de radicalisation du traitement chirurgical Facteur prédictif Facteur pronostique Thérapie ciblée MEDECINE PERSONNALISEE

12 L exemple de BRCA1 et BRCA2 : une médecine prédictive et personnalisée En amont : Dépistage Prévention médicale Prévention chirurgicale MEDECINE PREDICTIVE Au moment du diagnostic étiologique précis : Possibles discussions de chirurgie préventive controlatérale et de radicalisation du traitement chirurgical Facteur prédictif Facteur pronostique Thérapie ciblée MEDECINE PERSONNALISEE

13 Dépistages mammaire et ovarien Mammographie tous les 2 ans à partir de 50 ans Pas de surveillance ovarienne particulière Images Pr Taourel

14 Dépistages mammaire et ovarien Mammographie tous les 2 ans à partir de 50 ans Pas de surveillance ovarienne particulière BRCA IRM mammaire (meilleure sensibilité, Rijinsburger JCO 2010), mammographie +/- échographie mammaire annuelles dès 30 ans Échographie pelvienne endovaginale annuelle dès 35 ans Images Pr Taourel

15 Prévention médicale Pas de prévention médicale contre le cancer du sein

16 Prévention médicale Pas de prévention médicale contre le cancer du sein Prévention par hormonothérapie (anti-aromatase) si essai LIBER concluant? BRCA Patientes ménopausées entre 40 et 70 ans, Indemnes ou antécédents de cancer > 5 ans, Mutation BRCA1/2 Randomisation, double aveugle Létrozole (1cp/j) Pendant 5 ans Placebo (1cp/j) Pendant 5 ans Fin des inclusions : août 2013

17 Prévention chirurgicale Pas de prévention chirurgicale mammaire ni ovarienne Annexectomie prophylactique bilatérale Évite la survenue d un cancer ovarien ou tubaire Réduit de 50% le risque de cancer du sein si réalisée en préménopause Mastectomie prophylactique bilatérale, à la demande de la patiente, après discussion en RCP, délai de réflexion, cs psycho

18 Prévention chirurgicale Pas de prévention chirurgicale mammaire ni ovarienne BRCA Annexectomie prophylactique bilatérale Réduit++ la survenue d un cancer ovarien ou tubaire (risque résiduel) Réduit de 50% le risque de cancer du sein si réalisée vers 40 ans Mastectomie prophylactique bilatérale, à la demande de la patiente, après discussion en RCP, délai de réflexion, cs psycho

19 L exemple de BRCA1 et BRCA2 : une médecine prédictive et personnalisée En amont : Dépistage Prévention médicale Prévention chirurgicale MEDECINE PREDICTIVE Au moment du diagnostic étiologique précis: Possibles discussions de chirurgie préventive controlatérale et de radicalisation du traitement chirurgical Facteur prédictif Facteur pronostique Thérapie ciblée MEDECINE PERSONNALISEE

20 Chirurgie carcinologique Traitement conservateur du cancer du sein

21 Chirurgie carcinologique Traitement conservateur du cancer du sein BRCA Se poser la question d une mastectomie si patiente demandeuse Peut se discuter une chirurgie prophylactique controlatérale, là encore si la demande émane de la patiente (RCP, consultation psychologique) même si il est préférable de différencier le temps curatif du temps préventif

22 Facteur prédictif Pas de facteur prédictif de réponse à la chimiothérapie

23 Facteur prédictif Pas de facteur prédictif de réponse à la chimiothérapie BRCA Meilleure sensibilité aux sels de platine Carcinome ovarien, tubaire ou péritonéal Cancer du sein métastatique triple négatif? 80% 92% 60% Pennington et al, Clin Cancer Res 2014 Tutt A abstr. S3-01 SABCS 2014

24 Facteur pronostique Volume du reliquat tumoral après chirurgie initiale, degré de différenciation cellulaire, stade d extension FIGO, âge

25 Facteur pronostique Volume du reliquat tumoral après chirurgie initiale, degré de différenciation cellulaire, stade d extension FIGO, âge BRCA Facteurs identiques Mais aussi statuts génétiques: somatique et constitutionnel Meilleur pronostic des cancers ovariens BRCA 66 mois 59 mois 41 mois Bolton et al, JAMA 2012 Pennington et al, Clin Cancer Res 2014

26 Thérapie ciblée Anticorps monoclonal contre les récepteurs HER2 si HER2 surexprimé (Trastuzumab) dans les cancers du sein

27 Thérapie ciblée Anticorps monoclonal contre les récepteurs HER2 si HER2 surexprimé (Trastuzumab) dans les cancers du sein BRCA Anticorps monoclonal contre les récepteurs HER2 si HER2 surexprimé (Trastuzumab) Inhibiteur de PARP (Olaparib) si cancer de l ovaire séreux de haut grade, récidivant, sensible aux sels de platine avec mutation BRCA1/2 somatique et/ou constitutionnelle Amélioration de la survie sans progression de 6,9 mois Ledermann et al, Lancet Oncol 2014

28 Thérapie ciblée : principe des inhibiteurs de PARP-1 Lésion de l ADN PARP Lésion simple brin Recrutement enzymes de réparation Reparation ADN PAR Se lie directement à la cassure SB NAD+ Nicotinamide +padpr Production d une chaine de poly ADP ribose pol β PNK 1 PARP XRCC1 Replication (S-phase) LigIII Inhibition de PARP empêche réparation des cassures par excision de base (BER) Lésion double brin Poly-ADP-ribose-polymérase (PARP) : Enzyme nécessaire à la réparation des cassures simple brin Réparation des cassures double brin par recombinaison homologue (RH) grâce aux gènes BRCA1 et BRCA2

29 Instabilité génomique et mort cellulaire si RH déficiente en cas de traitement par Inhibiteur de PARP Cassure double brin Réparation via la voie RH Cellule Normale Cellule cancéreuse avec mutation BRCA Mort cellulaire -Voie RH déficiente -Activation NHEJ -Instabilité génomique Survie Cellulaire

30 Résumé du principe de létalité synthétique J Dirk Iglehart et al, NEJM 2009

31 Amélioration de la prise en charge Les messages Évolution de la génétique au cours du temps

32 Amélioration de la prise en charge Les messages Thérapie ciblée Facteurs pronostiques et prédictifs Préventions médicale et chirurgicale Dépistage Évolution de la génétique au cours du temps

33 Merci pour votre attention