Quelle stratégie thérapeutique à long terme pour les PIDC?

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1 Quelle stratégie thérapeutique à long terme pour les PIDC? JeanChristophe Antoine Centre de Référence Maladies Rares, Maladies Neuromusculaires RhôneAlpes

2 PIDC : une physiopathologie hypothétique Agent Causal? Antigène? Kieseier et al., 2002

3 Un large panel de traitement d action + ciblée Lympho T Lympho B Anticorps Macrof Présentation AG cytokines C5B9 Corticoïdes Mobilité TH1/2 mobilité membrane NFKB (Mf) EP épuration modulation I.C. IgIV modulation modulation fixation/catab activation modulation activ Azathioprine proliféation monocytes Micophénol. prolifération prolifération Métothrex prolifération Cyclophos prolifération prolifération Ciclosporine activation IL2 (TH) INFb prolifération présentation AG modulation AntiCD20 apoptose production AntiCD52 apoptose Présentation AG AntiTNFa MHC II apoptose MHC II IL10TGFb Antiintégrine migration

4 PIDC : plusieurs entités Forme classique : chronique/à rechute Forme motrice pure Forme sensitive pure CISP : démyélinisation sensitive proximale pure Syndrome de Lewis et Sumner/formes multifocales Formes associées Diabète Gammapathie monoclonale

5 Traitement : quels enjeux? Quel traitement initial Quel ttt de recours Prévenir la dépendance au traitement Prévenir l évolution axonale

6 Traitement : quelles questions? Quel traitement initial Quel ttt de recours Prévenir la dépendance au traitement Prévenir l évolution axonale

7 Traitement : quelles questions? Quel traitement initial Quel ttt de recours Prévenir la dépendance au traitement Prévenir l évolution axonale Février 2001 Juillet mois 2 mois 7 mois 1 mois 2 mois 4 mois 5 mois

8 CMAP Traitement : quels enjeux? Quel traitement initial Quel ttt de recours Prévenir la dépendance au traitement Prévenir l évolution axonale Février 2001 Juillet 2006 Med D Cub D Cub G Med G INCAT handicap 1 mois 2 mois 7 mois 1 mois 2 mois 4 mois 5 mois Temps (mois) Temps (mois)

9 CMAP Traitement : quelles questions? Quel traitement initial Quel ttt de recours Prévenir la dépendance au traitement Prévenir l évolution axonale Oui partiellement début Non Non Réponse? Février 2001 Juillet 2006 Med D Cub D Cub G Med G INCAT handicap 1 mois 2 mois 7 mois 1 mois 2 mois 4 mois 5 mois Temps (mois) Temps (mois)

10 Traitements ayant fait preuve d efficacité dans des essais contrôlés à court terme Versus placébo Nb d essai Nb de patients Durée d essai corticoïdes semaines IgIV semaines EP semaines Comparatives EP versus IgIV semaines IgIVcorticoïdes semaines Efficacité équivalente des produits testés

11 IgIV au «long cours» : 6 mois. Etude ICE. Hughes 2008 Étude en double aveugle contre placebo avec cross over conditionnel Objectif principal: amélioration > 1 point échelle de l INCAT Période I. 117 patients répondeurs IgV 32/59 (54%) placebo 12/58 (21%) cross over IgIV 26/44 (59%) placebo 5/21 (24%) Évènements indésirables graves par cure IgIV 0,8% Placebo 1,9% Période II. 74 patients Rechutes IgIV 6/43 (13%) placebo 12/29 (45%)

12 Bolus de dexaméthasone/prednisolone : Etude PREDICT Van Schaik et al., Lancet Neurol 2010 Étude randomisée en intention de traiter 40 patients : 24 : dexaméthasone : 40 mg/4 semaines sur 21 semaines + placébo de prednisolone 32 semaines 16 : prednisolone : 60mg 2,5 mg sur 32 semaines + placébo de dexaméthasone 21 semaines Objectif principal : rémission à 1 an (échelle Rivermead) 10/24 dexaméthasone 6/16 prednisolone NS: OR 1,2. (IC 95% : 0,34,4) Insomnie, facies cushingoïde + fréquents sous dexaméthasone.

13 Quelle est la part des patients répondeurs au traitement de 1ere ou 2eme ligne? Étude rétrospective base nationale de donnée italienne (Cocito et al., 2009) 267 patients : PIDC selon critères EFN 69% de répondeurs au traitement de première ligne (IgIV, corticoïdes, EP) 81% après switch au traitement de seconde ligne % de réponse aux IgIV similaires aux corticoïdes % de réponse aux IgIV > EP (p<0.01) Effets secondaires : IgIV 4%, corticoides 15,5%, EP: 19% 39 % de patients non répondeurs «rattrapés» par l autre traitement Au total 19% de non répondeurs

14 Quels sont les facteurs de bonne réponse aux traitements de première ligne? Série Patients (n) Suivi moyen (ans) Mc Combe et al., Brain Barohn et al., Arch neurol Maisonobe et al., JNNP Gorson et al., Neurology Bouchard et al., Neurology Sghirlanzoni et al., Neurol Sci ,4 Hattori et al., J Neurol Sci ND (210) Kuwabara et al., JNNP ,4 Mygland et al., Muscle Nerve Kuwabara et al., JNNP Séries rétrospectives utilisant les 3 traitements de référence

15 Les facteurs de bon pronostic (bonne réponse au traitement) Patient jeune, Sexe féminin, Troubles installés rapidement, Déficit moteur prédominant Déficit proximal Déficit symétrique Démyélinisation distale à l ENMG Pas d atteinte axonale

16 PIDC : plusieurs entités Forme classique : chronique/à rechute Forme motrice pure : éviter les corticoïdes Forme sensitive pure : souvent moins bonnes répondeuses CISP : démyélinisation sensitive proximale pure : idem? Syndrome de Lewis et Sumner/formes multifocales : IgIV en première intention? Formes associées Diabète Gammapathie monoclonale

17 Que faire en cas d échec ou de dépendance au traitement de 1ere et deuxième ligne?

18 Azathioprine (Dyck, 1985). Les immunosuppresseurs Methotrexate (Fialho, 2006; MahdiRogers, 2008) Cyclophosphamide + autogreffe de moelle (Good 1998; Brannagan, 2002; Gladstone, 2005; Axelson, 2008). Ciclosporine A (Hodgkinson, 1990 ; Mahattanakul,1996; Barnett, 1998; Matsuda, 2004; Odaka, 2005). Mycophénolate mofétil (Mowzoon, 2001; Gorson, 2004; Radziwill, 2006, Bedi 2010). Les immunomodulateurs Interféron ou b (Gorson, 1998 ; Kuntzer,1999 ; Hadden, 1999 ; Martina,1999; Meriggioli,2000 ; Vallat, 2003; Gorson, 2008). Rituximab anti CD20 (Kasamon, 2002; Briani, 2004; Munch, 2007; Gorson, 2007). Etanercept antitnf alpha (Chin, 2003, Richez, 2005). Alumtezumab anticd52 (Hirst 2006, March, 2010)

19 Azathioprine Dyck et al., Neurology 1985 Randomisé, pas d aveugle 14 patients prednisone et azathoprine 13 patients prednisone seule Durée : 9 mois Pas de différence à 4 et 8 mois

20 Methotrexate RMC trial group. Lancet Neurology Etude multicentrique double aveugle en parallèle contre placebo 60 patients répondeurs aux IgIV ou corticoïdes et stables MTX ou placébo de 7,5 à 15 mg/s en 8 semaines maintenu 32 semaines Apres 15 semaines de MTX/placébo réduction de 20%/mois de la dose d IgIV ou corticoïdes jusqu à rechute Résultat : 52% des patients sous MTX et 44% sous placébo (p>0.05) ont réduit leur dose de > 20% TENDANCE A SURTRAITER LES PATIENTS?

21 Bêta interféron Hadden et al., Neurology 1999 Randomisée contre placebo 20 patients 7 mois : échec Vallat et al., Neurology 2003 Prospectif : 20 patients nonrépondeurs IgIV. Durée : 6 mois 7 patients améliorés, 10 stables, bonne tolérance Hughes et al., Neurology patients dépendants des IgIV INFb1a : 30µg ou 60µg 1 ou 2 fois /semaine ou placébo +IgIV 16 semaines puis arrêt des IgIV jusqu à rechute ou 32 semaines Objectif principal: dose totale d IgIV entre S16 et S32 Résultats : 20% de sortie d étude par groupe (50% pour effet secondaires) pas de différence versus placébo tendance au bénéfice pour ceux qui ont les plus hautes doses d IgIV ou les plus déficitaires.

22 Recommandations de l EFNS eme ligne Traitement de 1ere ligne IgIV (niv A), corticoïdes (niv C), ou EP (niv A) si le patient a une gène significative Avantages et inconvénients à discuter avec le patient. Si efficace : continuer jusqu à l amélioration maximale Réduire progressivement la dose jusqu à la dose minimale efficace Si échec ou intolérance Switcher pour un autre traitement de 1ere ligne Si échec ou intolérance Combinaison de traitement ou adjonction d un immunosuppresseurs ou modulateur Pas de preuve suffisante pour conseiller un produit particulier

23 Stratégie possible Traitement 1 IgIV Corticoïdes EP + Cf. recommandations Cyclophosphamide Rituximab Interféron bêta Transplantation cellulaire + + Traitement 2 IgIV Corticoïdes EP Traitement 3 IgIV Corticoïdes EP Azathioprine Mycophénolate mofétil Ciclosporine ± Succès Échec Dépendance

24 Toujours peser et discuter les risques d une immunosuppression au long cours : les leçons de la neuropathie IgM antimag Traitements reçus IgIV, EP NobileOrazio et al patients suivis 8,5 ans (213) Cyclophosphamide, chlorambucil fludarabine, adriamicine... interféron alpha Immunoadsorbtion. 19/25 traités 9 améliorés 10 effets secondaires graves liés au traitement dont 3 DC (KC, leucémie, infections)

25 Pour l avenir Optimiser l administration des IgIV pour améliorer la qualité de vie des patients: formes sous cutanée, administration à domicile. Revoir la stratégie des essais pour les traitements immunomodulateurs : cibler certains groupes, accroitre leur durée. Nécessité d essais internationaux de grand ampleur. Intégrer l évaluation des coûts de santé. Nouvelles pistes à explorer : protection axonale : quelle est la réelle efficacité au long cour des traitements réparation axonale.