Fragilité de la lésion athéromateuse :

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1 Fragilité de la lésion athéromateuse : des marqueurs d instabilité ou de rupture? Jean-Louis BEAUDEUX Service bidisciplinaire de biochimie-hématologie gériatrique, G.H. Pitié-Salpêtrière- Charles Foix, APHP, Paris, France EA 4466, Equipe VIVA «vieillissement vasculaire», Faculté de Pharmacie, Université Paris Descartes, Paris, France

2 ETAPES DE LA FORMATION DE LA PLAQUE ATHEROSCEREUSE * Pénétration des lipoprotéines athérogènes dans l intima artériel * Activation endothéliale * Activation et recrutement des monocytes - formation des cellules spumeuses - prolifération des macrophages * Inflammation chronique pariétale - stress oxydant - activations cellulaires multiples * Remodelage de la matrice extracellulaire * Migration cellulaires pour constituer la chape fibreuse * Rupture de plaque - protéolyse matricielle et amincissement de la chape - hémorragie intra- et extra-plaque - thrombose murale

3 LA PLAQUE INSTABLE : PLUS DE 150 ANS D HISTOIRE 1844 Première description anatomopathologique d une lésion rompue 1858 Description des lésions athéromateuses (Virchow) Description des évènements responsables de la rupture (Clark, Koch, Friedman ) (fissure, érosion de surface ) 1985 Association de la rupture de plaque et des morts subites coronariennes (Davies) 1987 Concept de remodelage matriciel intimal (Glagov) Rôle de l inflammation chronique dans l athérothrombose (Davies, Libby, Ross ) 2000 Actualisation de la classification AHA (Virmani) - notion d érosion et de calcification des plaques prothrombotiques - plaque vulnérable = TFCA (Thin-Cap FibroAtheroma) Description de la morphologie, la fréquence et la localisation des TFCA (Kolodgie)

4 CARACTERISTIQUES DE LA PLAQUE INSTABLE Plaque instable Présentation générale athéromateuse Chape fibreuse fine Cœur lipidique nécrotique important ( > 10% ) Infiltration macrophagique oui Collagène peu abondant Calcification faible Ulcération oui Hémorragie intraplaque oui Remodelage matriciel oui Sténose oui ( > 40% ) Plaque stable Présentation générale fibreuse Chape fibreuse épaisse Cœur lipidique nécrotique faible ( < 10% ) Infiltration macrophagique non Collagène abondant Calcification importante Ulcération non Hémorragie intraplaque non Remodelage matriciel non Sténose non ( < 40% ) Laufer et al, 2009

5 ASPECTS HISTOLOGIQUES DE LA TFCA Thin-Cap FibroAtheroma (TCFA) Rupture de plaque Colorations : Movat pentachromatique : collagènes CD68 : macrophages Finn et al, ATVB 2009

6 Histocytobiologie de la lésion instable : pour en savoir plus Arterioscler Thromb Vasc Res 2010 ; 30 : Arterioscler Thromb Vasc Res 2010 ; 30 :

7 IMAGERIE DE LA LESION ARTERIELLE Ultrasonographie Scanner Angiographie PET IRM

8 MARQUEURS BIOLOGIQUES DE LA LESION ARTERIELLE Dysfonction endothéliale Inflammation Stress oxydant MARQUEURS BIOLOGIQUES DU RISQUE ATHEROMATEUX Remodelage matriciel Dyslipidémie Activation leucocytaire

9 MARQUEURS BIOLOGIQUES DE LA LESION INSTABLE Dysfonction endothéliale Inflammation Stress oxydant LDL oxydées Myéloperoxydase sicam-1 svcam-1 se-sélectine PAI-1 CRP TNF-α IL-6 IL-18 MARQUEURS BIOLOGIQUES DE LA PLAQUE INSTABLE Remodelage matriciel MMP-1, MMP-3, MMP-9, TIMP-1, PAPP-A Dyslipidémie Activation leucocytaire Lp-PLA2, spla2 srage Adipo nectine CD40L

10 MARQUEURS BIOLOGIQUES DE LA LESION INSTABLE Dysfonction endothéliale Inflammation Stress oxydant LDL oxydées Myéloperoxydase sicam-1 svcam-1 se-sélectine PAI-1 CRP TNF-α IL-6 IL-18 MARQUEURS BIOLOGIQUES DE LA PLAQUE INSTABLE Remodelage matriciel MMP-1, MMP-3, MMP-9, TIMP-1, PAPP-A Dyslipidémie Activation leucocytaire Lp-PLA2, spla2 srage Adipo nectine CD40L

11 MMPs / TIMPs ET PLAQUE INSTABLE Sous-groupe Nom Nombre MMP Substrat Collagénases Collagénase interstitielle MMP-1 Collagènes de type III, I, II, VII et X, gélatine, protéoglycanes Collagénase neutrophile MMP-8 Collagènes de type I, III, II, protéoglycanes Collagénase 3 MMP-13 Collagènes de type I, III, II Gelatinases Gelatinase A (72 kd) MMP-2 Collagènes type IV, V, VII et X, gélatine Gélatinase B (92 kd) MMP-9 Collagènes type IV, V, VII et X Stromélysines Stromélysine 1 MMP-3 Collagènes type III, IV, V et IX, laminine, fibronectine, élastine, gélatine, protéoglycanes Stromélysine 2 MMP-10 Collagènes type III, IV, V et IX, laminine, fibronectine, élastine, gélatine, protéoglycanes Stromélysine 3 MMP-11 Gélatine, fibronectine, protéoglycanes Matrilysine MMP-7 Gélatine, fibronectine, laminine, collagène IV, protéoglycane MMPs MT1-MMP MMP-14 Collagènes type IV membranaires MT2-MMP MMP-15 Collagènes type IV, gélatine MT3-MMP MMP-16 Collagènes type IV, gélatine MT4-MMP MMP-17 Collagènes type IV, gélatine Inhibiteurs physiologiques : TIMP-1, TIMP-2, TIMP-3, TIMP-4

12 MMPs / TIMPs ET PLAQUE INSTABLE MMP dans la paroi artérielle Expressed MMP-1 (Interstitial collagenase) MMP-2 (gelatinase B) MMP-3 (stromelysin-1) MMP-7 (matrilysin) MMP-9 (gelatinase A) MMP-11 (stromelysin-3) Non expressed MMP-8 (Neutrophil collagenase) MMP-10 (stromelysin-2) MMP-13 (collagenase-3) MMP-15 (Membrane type metalloproteinase-2) MMP-16 (Membrane type metalloproteinase-3) TIMP-3 (Tissue inhibitor of Metalloproteinase 3) MMP-12 (macrophage elastase) MMP-14 (Membrane type metalloproteinase-1) MMP-17 (Membrane type metalloproteinase-4) TIMP-1 (Tissue inhibitor of Metalloproteinase 1) TIMP-2 (Tissue inhibitor of Metalloproteinase 2) TIMP-4 (Tissue inhibitor of Metalloproteinase 4)

13 MMPs / TIMPs ET PLAQUE INSTABLE Membrane Espace extracellulaire Cellulaire ProMMP-1 Cytoplasme Plasminogène MMP-1 Cellulaire upar u PA Plasmine ProMMP-3 MMP-3 MT-MMPs TIMP-2 ProMMP-13 MMP-13 ProMMP-2 MMP-2 ProMMP-9 MMP Protéolyse Matricielle Transformation de zymogènes en formes actives Activation par une MMP Action protéolytique Action inhibitrice de la protéolyse TIMP-1 TIMP-2 TIMP-3 TIMP-4 α 2 macroglobuline

14 MMPs / TIMPs ET PLAQUE INSTABLE Polymorphismes de MMPs MMP-1 MMP-2 MMP-3 MMP-9 MMP-12 Concentrations plasmatiques MMP-1 MMP-2 MMP-3 MMP-9 MMP-12 TIMP-1 TIMP-2 Hansson et al., Ann Rev Path Med Dis 2006

15 POLYMORPHISMES DE MMPs ET PLAQUE INSTABLE MMP-1 : G insertion G+ expression x8 MMP A insertion A+ résistance à l inhibition MMP à 26 répétitions CA >22 répétitions expression Fiotti et al., Atherosclerosis 2011

16 POLYMORPHISMES DE MMPs ET PLAQUE INSTABLE MMP-1 : G insertion G+ expression x8 MMP A insertion A+ résistance à l inhibition MMP à 26 répétitions CA >22 répétitions expression Fiotti et al., Atherosclerosis 2011

17 POLYMORPHISMES DE MMPs ET PLAQUE INSTABLE MMP-1 : G insertion G+ expression x8 MMP A insertion A+ résistance à l inhibition MMP à 26 répétitions CA >22 répétitions expression Fiotti et al., Atherosclerosis 2011

18 CONCENTRATIONS CIRCULANTES DE MMPs ET PLAQUE INSTABLE Beaudeux et al., Atherosclerosis 2003 Pelisek et al., Cerebrovasc Dis 2009

19 MMPs / TIMPs ET PLAQUE INSTABLE : espoirs et désespoir L inhibition des MMPs est une approche pharmacologique prometteuse mais on ne sait pas encore tout! PNAS 2005

20 La PAPP-A : une métalloprotéase particulière PAPP-A : Pregnancy-associated plasma protein A Métalloglycoprotéine - superfamille des metzincines Protéine dimérique de 400 kda Origine placentaire protéolyse IGFBP4 Marqueur sérique maternel de la trisomie 21 (premier semestre) Marqueur d aneuploïdie, de prééclampsie Origine vasculaire Augmentation significative chez les sujets porteurs de plaques instables hyper-ou iso-échogènes (Doppler carotidien) 10,3 ± 2,7 vs 8,3 ± 2,2 mui/l p<0,05 Beaudeux et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003

21 La PAPP-A : une métalloprotéase particulière La PAPP-A est co-exprimée avec CD68, au niveau de la chape fibreuse et des régions charnières Elle est plus exprimée dans les plaques instables et plus élevée dans le plasma de sujets ayant des plaques instables Heider et al., Eur J Vasc Endovasc Surg 2010

22 CD40L ET PLAQUE INSTABLE Hassan et al., Immunobiology 2011

23 CD40L ET PLAQUE INSTABLE

24 CD40L, MICROPARTICULES ET PLAQUE INSTABLE Leroyer et al., JACC 2008 et JIM 2008

25 PHOSPHOLIPASES A2 ET PLAQUE INSTABLE spla 2 Lp-PLA 2

26 spla2 ET PLAQUE INSTABLE Liu et al., Eur Heart J 2003

27 Lp-PLA2 ET PLAQUE INSTABLE Kolodgie et al., Arterioscler Thromb Vasc Res 2006 Sabatine et al., et al., Arterioscler Thromb Vasc Res 2007

28 ADIPONECTINE ET PLAQUE INSTABLE Barseghian et al., JACC 2011

29 ADIPONECTINE ET PLAQUE INSTABLE Barseghian et al., JACC 2011

30 MARQUEURS D INSTABILITE EN EVALUATION Marqueurs endothéliaux s-upar Olso et al., Clin Biochem 2010 Marqueur d activation macrophagique s-cd163 Handberg et al., Stroke 2008 néoptérine Sugioka et al., Atherosclerosis 2010 Marqueurs de calcification artérielle Ostéopontine, ostéoprotégérine RANKL Kadoglou et al., J Vasc Surg 2008 Protéines de stress HSP60 Ac anti HSP65 Andrié et al., Basic Res Cardiol 2011 Autres srage et esrage Park et al., Circulation J, 2011 tryptase, ténascine-c, pléiotrophine, mirna??

31 DE LA VALIDITE BIOCLINIQUE A LA PRATIQUE MEDICALE Faisabilité (pré)analytique - performances analytiques - automatisation - maîtrise des conditions préanalytiques Application individuelle Coût - variabilité intra-individuelle - variabilité interindividuelle - «artériospécificité» (âge, pathologies intercurrentes )

32 LA DURE LOI DES BIOMARQUEURS DE PATHOLOGIE Beaucoup de candidats, mais peu d élus!! s-upar??

33 EA 4466 Stress cellulaire : physiopathologie, stratégies nutritionnelles et thérapeutiques innovantes Equipe VIVA Vieillissement Vasculaire Jean-Louis BEAUDEUX (PUPH) Valérie NIVET-ANTOINE (MCUPH) Charles-Henry COTTART (MCUPH) Françoise VIBERT (ASI) Stéphanie BARON (doctorante) Tatiana BEDARIDA (M2R) Marie-Madeleine STRELCYN (M2R) Merci de votre attention!!