1-Introduction : l'organisation cellulaire 2- Principes de transduction du signal 3- Les seconds messagers 4- Principaux récepteurs aux signaux

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1 1-Introduction : l'organisation cellulaire 2- Principes de transduction du signal 3- Les seconds messagers 4- Principaux récepteurs aux signaux extracellulaires 5-Les voies de signalisation - Les récepteurs couplés aux protéines G et leurs voies de signalisation - Les récepteurs tyrosine kinase - Les récepteurs des cytokines et apparentés 6-Les effecteurs des voies de signalisation - Régulation par les substrats: notions de contrôle de flux, d'étape limitante dans une chaîne métabolique, de compartimentalisation cellulaire, - Régulation hormonale des flux métaboliques

2 Les cytokines - Glycoprotéines de faible poids moléculaire (8 à 70 kda) produites par de très nombreux types cellulaires. - Elles permettent un dialogue entre cellules, régulant des fonctions biologiques extrêmement variées (prolifération, différenciation, activation, survie ou mort cellulaire) - Elles sont impliquées dans : l inflammation la réponse immunitaire (innée et spécifique) l hématopoïèse

3 Propriétés générales des cytokines Stimulant inhibition Les cytokines sont synthétisées par une cellule activée et se lient à des récepteurs membranaires spécifiques. inhibition inhibition cytokines Nécessité d un contrôle efficace de l activité biologique des cytokines afin de limiter leurs effets dans le temps et dans l espace inhibition récepteur Une même cytokine peut être produite par plusieurs types cellulaires Une même cellule peut produire différentes cytokines Effets biologiques

4 Propriétés générales des cytokines Signal activateur Action AUTOCRINE Signal activateur Action PARACRINE Cellule voisine Signal activateur vaisseau sanguin Action ENDOCRINE Cellule distante

5 Propriétés générales des cytokines Pléiotropie Une même cytokine peut avoir plusieurs effets.

6 Propriétés générales des cytokines Redondance Un même effet peut être obtenu par différentes cytokines se fixant chacune sur leur récepteur spécifique. IL 2 IL 4 IL 5 cellule B Prolifération Antagonisme IL 4 T IgE cellule B cellule T activée IFN L IFN inhibe la production d IgE induite par l IL 4.

7 Propriétés générales des cytokines Activité en cascade La plupart des cytokines entrainent des réactions en cascade en induisant la production d une autre cytokine par les cellules cibles. Ex : T IFN Production IL 12 Effet biologique cellule T activée macrophage cellule cible

8 Propriétés générales des cytokines Activité en cascade et en réseau. TGF IL 10 IL 4 IL 13 LPS TNF IL 3 GM CSF IFN IL 1 IL 6 IFN PDG F LPS: Lipopolysaccharide

9 Cytokines 3 FAMILLES DE CYTOKINES Colony-Stimulating Factor GM-CSF G-CSF M-CSF EPO, TPO,... Interleukines IL IL TNFs parenté structurale IFNs activité antivirale Chimiokines Famille Cys-Cys Famille Cys-X-Cys

10 Cytokines On ne pouvait classer les cytokines en fonction de leur structure primaire. C est la connaissance des récepteurs aux cytokines qui a permis cette classification.

11 Les récepteurs des cytokines Les récepteurs de cytokines peuvent être classés en famille selon la présence de motifs communs dans leur structure primaire.

12 Structure : La partie extra-cellulaire comprend deux domaines avec des motifs conservés : - 4 résidus Cys (CCCC) - Trp-Ser-X-Trp-Ser (W-S-X-W-S). Les récepteurs des hématopoïétines (classe I) Famille comprenant le plus grand nombre de membres. IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-9, IL-11, IL-12, IL- 13, IL-15, IL-21, IL-23, IL-27, GM-CSF, G-CSF, OSM, LIF, Hormone de croissance, Prolactine, La partie intra-cytoplasmique est de longueur variable.

13 Transduction du signal Les cytokines et les chimiokines agissent sur les cellules cibles en se fixant sur des récepteurs membranaires spécifiques qui vont activer une cascade d événements intracellulaires à l origine de la transduction d un signal du cytoplasme vers le noyau, capable d activer la cellule. Les principaux facteurs de transcription associés aux récepteurs des cytokines sont les STATs (Signal Transducers and Activators of Transcription) activés par les JAKS (Janus kinases) après fixation des cytokines sur leurs récepteurs. Les STATs passent du cytoplasme vers le noyau, se lient spécifiquement à certaines régions de l'adn et permettent la transcription de différents gènes. D'autres voies de transduction du signal induites par des cytokines telles que le TNFa, l IL-1, l IL-6 et l IL-8 passent par la phosphorylation de protéines cytoplasmiques dont les mieux connues dépendent du complexe IkB/NFkB et des MAP kinases.

14 Signalisation des récepteurs des hématopoïétines Noyau JAK = Janus Kinase (4 membres JAK1, JAK2, JAK3 et Tyk2) STAT = Signal Transducers and Activators of Transcription (6 membres : STAT1 à STAT6) SOCS = Suppressor Of Cytokine Signaling

15 Modulateurs des effets biologiques des cytokines Régulation possible de la transmission du signal par contrôle rétroactif négatif: les STATs peuvent induire l expression de protéines SOCS (Suppressor Of Cytokine Signaling) qui vont rentrer en compétition avec les STATs et avoir un effet régulateur négatif.