LES GROSSESSES DANS LES ESSAIS BIOMÉDICAUX «2 LADY/MOBIDIP»

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1 LES GROSSESSES DANS LES ESSAIS BIOMÉDICAUX «2 LADY/MOBIDIP» Alexandra Serris Interne en médecine interne

2 INTRODUCTION : LES ESSAIS BIOMÉDICAUX EN AFRIQUE SUB-SAHARIENNE De plus en plus nombreux La majorité des participants sont des femmes - reflète la distribution de l épidémie - Meilleur accès aux soins des femmes - Disponibilité réduite des hommes pour des raisons professionnelles Le Gac et al, 2011

3 INTRODUCTION : LA GROSSESSE AU COURS DES ESSAIS BIOMÉDICAUX En théorie : In general, pregnant women should be excluded from clinical trials where the drug is not intended for use in pregnancy. If a patient becomes pregnant during administration of the drug, treatment should generally be discontinued if this can be done safely. Follow-up evaluation of the pregnancy, fetus, and child is very important. International guidelines for clinical trials

4 INTRODUCTION : LA GROSSESSE DANS LES ESSAIS BIOMÉDICAUX En pratique : - DART trial (comparaison d un monitorage clinique ou biologique régulier entre 2003 et 2009 en Ouganda et au Zimbabwe) : femmes incluses (65% des participants) grossesses taux de grossesses de 4.4 pour 100 femmes-années. - Tshepo Study (comparaison de 6 traitements de première ligne à base d INNTI entre 2002 et 2004 au Botswana) : femmes incluses - 71 grossesses taux de grossesses de 7.9 pour 100 femmes-années

5 OBJECTIFS DE L ÉTUDE mesurer le taux de grossesses dans les essais 2LADY et MOBIDIP Décrire les issues de ces grossesses et rechercher les facteurs associés Et les comparer aux taux de grossesse rapportés chez les femmes infectées par le VIH hors essais

6 MÉTHODOLOGIE : CALCUL DU TAUX DE GROSSESSES Nombre de grossesses/nombre de femmes en âge de procréer par an Dans un essai la durée de suivi de chaque participant est variable calcul du nombre de femme-années de suivi = la durée totale de suivi des individus à risque dans la population à l'étude Ex : 8 grossesses pour 100 femmes-années = 8 grossesses survenues chez 100 femmes suivies pendant 1 an.

7 MÉTHODOLOGIE Entre janvier 2010 et septembre 2012, 451 patients ont été inclus dans l essai 2LADY dont 285 femmes non ménopausées Collecte des données rétrospective à partir : - des dossiers médicaux - des fiches de déclarations initiales des grossesses, d issues des grossesses et d évènements indésirables, - des CRF des études 2LADY, 2LADY-suivi prolongé et MOBIDIP - Puis confrontation aux données enregistrées dans la base de données sécurisée.

8 RÉSULTATS 84 grossesses ont été rapportées chez 66 femmes entre le 15 janvier 2010 et le 15 juillet 2015 : - 51 femmes ont présenté 1 grossesse - 12 femmes ont présenté 2 grossesses - et 3 femmes ont eu 3 grossesses Age médian : 31 ans [28-33] Parité moyenne : 3,1 [+/- 1,61]

9 RÉSULTATS Toutes les patientes étaient asymptomatiques à l inclusion A l inclusion : - CD4 médians : 203/mm 3 [IQR ] - CV médiane : cp/ml ( ) soit 4,54 log10 (3, ) Au début de la grossesse : - CD4 médians : 383.5/mm 3 ( ) - CV : <50 cp/ml : 66.6% cp/ml : 17.8% > 200 cp/ml : 17.8% A la fin de la grossesse : - CD 4 médians : 408/mm 3 ( ) - CV <50 cp/ml : 64.5% cp/ml : 17.1% >200 cp/ml : 18.4%

10 RÉSULTATS Population d étude Nombre femmes enceintes de Nombre de grossesses Taux de grossesses pour 100 PA (IC 95%) Cameroun ( ) Burkina Faso ( ) Senegal ( ) Total ( ) Nombre de naissances vivantes Taux de fertilité pour 100 PA ( IC 95%) ( ) ( ) ( ) ( ) Taux de fertilité global dans la population générale* 17.8 Pop urbaine de ans : Pop urbaine de ans : Pop urbaine de ans : 18.9 *sources : EDS Cameroun 2011, Burkina Faso 2010 et Sénégal

11 RÉSULTATS Parmi les 84 grossesses : - 2 perdues de vue - 6 grossesses toujours en cours au moment de l analyse - 76 issues connues : 54 naissances vivantes 4 IVG 2 GEU 13 fausse-couches (< 22 SA) 3 enfants mort-nés (> 22 SA)

12 RÉSULTATS Parmi les 54 naissances vivantes : - Naissances prématurées (<37 SA): 8 (14.81%) - Petit poids de naissance (<2.5 kg): 7 (12,96%) - Complications néonatales : malformation congénitale : 1 (1,85%) (anomalie du frein de la langue) décès : 1 (1,85%) (détresse respiratoire) - Complications maternelles : décès : 1 (1,85%) (hémorragie de la délivrance)

13 RÉSULTATS Risk of unproductive pregnancy Univariate analysis OR [CI 95%] Multivariate analysis OR [CI 95%] Age at pregnancy 1.12 [ ] [ ] CD4 nadir 1.00 [ ] Duration of ART [ ] PI received during pregnancy - LPV - DRV NRTI received during pregnancy - TDF/3TC (or FTC) - ABC/DDI [ ] [ ] [ ] CD4 count at the beginning of pregnancy VL at the beginning of pregnancy : - < 50 cp/ml cp/ml - > 200 cp/ml [ ] [ ]

14 DISCUSSION Le taux de grossesses observé dans 2LADY et MOBIDIP est similaire à celui rapporté dans la population VIH hors essai après l introduction des ARV : Dans 2LADY/MOBIDIP 7.82 grossesses pour 100 PA [IC 95% : ] 5.03 naissances vivantes pour 100 PA [IC 95% ] Dans les études de cohortes 3.46 grossesses pour 100 PA (CI 95% ) au Burkina Faso et 2.51 pour 100 PA (CI 95% ) au Sénégal. Burgos et al 8.2 grossesses pour 100 PA en Ouganda Homsy et al 5.7 naissances pour 100 PA (CI 95% ) au Cameroun. Kongnyuy et al

15 DISCUSSION Malgré : L accord initial de différer tout projet de grossesse pendant la durée de l étude Les explications données à l inclusion et répétées lors des visites de suivi sur l importance d une contraception Un accès gratuit à la contraception hormonale Un accès facilité aux préservatifs

16 DISCUSSION : ÉCHEC DE LA PRISE EN CHARGE CONTRACEPTIVE 5% de grossesses non désirées ayant conduit à la réalisation d une IVG (12.5% dans l étude Tshepo et 17.5% dans l essai DART) NB : Chiffre probablement sous estimé car la pratique de l IVG est interdite au Cameroun, au Sénégal et au Burkina Faso Mise en danger de la santé de la mère Comment améliorer la prise en charge? - Fournir la contraception au site de l étude plutôt qu adresser les patientes dans une clinique de planning familial - Autres méthodes contraceptives (diaphragme, préservatif féminin )?

17 QUE FAIRE DANS LES ESSAIS FUTURS? Dans les essais comportant des nouvelles molécules ou des molécules tératogènes : - Information concernant l importance de la contraception pendant l essai bien reçue mais manque de préoccupation concernant l effet potentiel du traitement reçu sur le fœtus. Ssali et al, 2013 Méthodes alternatives pour l évaluation de la compréhension de l information : vignettes, récits Réévaluer le désir d enfant au cours de l étude Adapter les conseils en planification familiale à la situation de chaque femme et à leur contexte socio-culturel Ex : projet Ditrame plus en Côte d Ivoire : Avant l étude 6% des femmes utilisaient une méthode contraceptive 50% à la fin de l étude

18 QUE FAIRE DANS LES ESSAIS FUTURS? Dans les essais de stratégie thérapeutiques utilisant des ARV : - ayant déjà une AMM dans les pays du Nord depuis de nombreuses années - Sans risque tératogène mis en évidence par les études chez l animal ou rapporté par la pharmacovigilance - En conséquence déjà utilisés chez des femmes enceintes en routine clinique l interdiction de procréer n est pas justifiée et peut être un frein à l inclusion des femmes et les priver d un accès à la recherche potentiellement bénéfique

19 DISCUSSION Taux de perte fœtale (fausse couche + mort né) similaire à celui rapporté dans la population générale non VIH (environ 20%) Taux de prématurité et de petits poids de naissance : légèrement supérieur à celui de la population générale. Rôle des IP? => Données rassurantes pour les femmes infectées par le VIH envisageant une grossesse sous ARV

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22 INTRODUCTION : GROSSESSE ET DÉSIRS D ENFANTS CHEZ LES PERSONNES VIVANT AVEC LE VIH EN AFRIQUE SUB-SAHARIENNE Persistance d un important désir d enfant Nebie et al, 2001; Chama et al. 2007; Chen et al. 2001; Nobrega et al. 2007; Panozzo et al. 2003; Wesley 2003 Mais réduction de la fertilité observée chez les femmes infectées par le VIH : - les femmes infectées par le VIH ont un taux de fertilité de 25 à 40% plus bas que celui des femmes non infectées - d origine multifactorielle : insuffisance ovarienne prématurée, majoration du risque de perte fœtale, modifications comportementales Zaba et Gregson, 1998

23 INTRODUCTION : GROSSESSE ET DÉSIRS D ENFANTS CHEZ LES PERSONNES VIVANT AVEC LE VIH EN AFRIQUE SUB-SAHARIENNE Partiellement restaurée par les ARV : - 9 grossesses pour 100 PA chez les femmes traitées vs 6.5 pour 100 PA chez les femmes non traitées HR: 1.74, 95% CI Cohorte MTCT-Plus, Myer et al, Augmentation de l incidence des grossesses au cours des années 2006 : 2.98 grossesses pour 100 PA 2010 : 12.2 grossesses pour 100 PA sous ARV Kabami et al, 2014