Résultats des anti-protéases de 1 er Génération chez les patients préalablement traités? Symposium Merck Sharp ε Dohme 14 décembre 2011

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1 Résultats des anti-protéases de 1 er Génération chez les patients préalablement traités? Symposium Merck Sharp ε Dohme 14 décembre 11 Pr N.DEBZI nabildebzi@yahoo.fr

2 Scores de guérison + PEG-IFN + STATC 75% + RBV 55% IFN standard 4% 16% 6% IFN 6 mois 1989 IFN 12 mois 1994 IFN + RBV 12 mois 1998 PEG-IFN + RBV 12 mois 1 PEG-IFN + RBV + STATC 6 mois 12 HOFFNAGLE EASL 9

3 Analyser les échecs de la bithérapie En fonction de la réponse antérieure Évaluer la sévérité de la maladie hépatique

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6 RESPOND 2 : boceprevir chez les patients en échec thérapeutique Résultats finaux Etude internationale, multicentrique, randomisée, en double aveugle 43 patients non répondeurs partiels (36 %)/rechuteurs (64 %) génotype 1, 67 % hommes, 12 % noirs, % F3 - F4 Schéma de l étude S4 S36 S48 S72 26 Contrôle 48 P/R n = PR lead-in PR + placebo Suivi ARN VHC indétectable S8 Suivi BOC RGT* n = 162 PR lead-in PR + boceprevir ARN VHC détectable S8 S12 indétectable PR + placebo Suivi BOC/ PR48 n = 161 PR lead-in PR + boceprevir PR : PEG-IFNα-2b 1,5 mg/kg/sem. + RBV -14 mg/j Boceprevir : mg/8 h RGT* : thérapie guidée par la réponse AASLD 1 Bacon BR., États-Unis, abstract 216 actualisé Suivi

7 Patients (%) 1 % Boceprevir : impact de la fibrose sévère sur la RVS (2) RVS Patients en échec (RESPOND-2) Rechute PR48 BOC TGR BOC/PR n = F/1/2 F3/4 F/1/2 F3/4 En cas de fibrose sévère, une durée fixe de 44 semaines de trithérapie avec boceprevir, après la lead-in, parait souhaitable EASL 11 Bruno S., Italie, abstract 7 actualisé

8 Boceprevir : impact du polymorphisme de l IL28B (2) RVS en fonction du génotype IL28B Patients en échec (RESPOND-2) 32 1 PR48 BOC TGR BOC/PR CC CT TT ~ % des patients CC sont éligibles pour un traitement court EASL 11 Poordad F., Etats-Unis, abstract 12 actualisé

9 Boceprevir : impact du polymorphisme de l IL28B (3) RVS en fonction du génotype IL28B et de la réponse virologique pendant la lead-in Patients naïfs et en échec (SPRINT-2 + RESPOND-2) 33 PR48 BOC TGR BOC/PR48 / / / CC CT TT La réponse virologique pendant la lead-in associée au polymorphisme de l IL28B augmente la prédiction de la RVS EASL 11 Poordad F., Etats-Unis, abstract 12 actualisé

10 Most Common Treatment-Related Adverse Events* Adverse Event Arm 1 (PR48); n=363 (%) Arm 2 (RGT); n=368 (%) Arm 3 (BOC/PR48); n=366 (%) Fatigue Headache Nausea Anemia Dysgeusia Chills Pyrexia Insomnia Alopecia Decreased Appetite Pruritis Neutropenia Influenza Like Illness Myalgia Rash Irritability Depression Diarrhea Dry Skin Dyspnea Dizziness *Reported in >% of patients in any treatment arm and listed by decreasing overall frequency

11 RVS (%) RVS (%) Impact de l anémie sur l efficacité de la trithérapie avec le boceprevir (2) 35 RVS en fonction de l utilisation d EPO ou de la diminution de dose de ribavirine Patients naïfs (SPRINT-2) Patients en échec (RESPOND-2) Pas anémie EPO + RBV RBV EPO Pas EPO Pas RBV Pas anémie EPO + RBV 5 6 RBV EPO Pas EPO Pas RBV Anémie Anémie EASL 11 Sulkowski M., États-Unis, abstract 476 actualisé

12 % < 1 g/dl Hgb RVS (%) Polymorphisme de l ITPA, anémie et RVS chez les patients traités par boceprevir 23 Analyse sur 98 patients des études SPRINT-2 et RESPOND-2 Activité de l'itpa chez les patients 32,2 % 1 et 2 (basse) 67,8 % (normale) Moins d anémie (< 1 g/dl) sous traitement chez les patients ayant une activité basse de l ITPA RVS pourrait être plus fréquente chez les patients ayant une activité basse de l ITPA (normale) et 2 (basse) (normale) 1 et 2 (basse) PR48 BOC/RGT BOC/PR48 Combiné Pas d anémie Anémie Combiné Le polymorphisme de l ITPA est associé à une diminution du risque d'anémie chez les patients traités en trithérapie par boceprevir Sulkowski MS, AASLD 11, Abs. 934 actualisé

13 RVS (%) Boceprevir - Facteurs prédictifs de RVS chez des mauvais répondeurs à la PIB Sous-analyse des études SPRINT 2 et RESPOND % de patients mauvais répondeurs ( < 1 log PIB) présentent une RVS RVS selon la réponse à S8 ( CV en log par rapport à la charge virale initiale) 1 RESPOND 2 91 SPRINT 2 Etudes combinées < > < > 5 < > Bacon BR, AASLD 11, 33 actualisé

14 Patients (%) Boceprevir chez les patients génotype 1 répondeurs nuls (Etude PROVIDE) Etude chez les patients en échec de traitement par bithérapie issus des études de phase II/III du boceprevir Analyse sur 48 patients (issus des études SPRINT2 et RESPOND2) sur les 52 patients répondeurs nuls avec diminution < 2 log 1 UI/ml à S12 PEG-IFNα-2b : 1,5 µg/kg/sem. + ribavirine -14 mg/j + boceprevir mg x 3/j 1 Réponse virologique chez les patients Répondeurs nuls Réponse fin de traitement 38 RVS 16 /43 16/42 3/19 Rechute Vierling J, AASLD 11, Abs. 931 actualisé

15 Bocéprevir et PEG-IFNα-2a : une nouvelle association (1) 36 Etude multicentrique internationale de phase III, randomisée, en double aveugle Malades génotype 1, rechuteurs et répondeurs partiels uniquement Répondeurs nuls exclus Cirrhose : 16 % A PEG-IFNa-2a/ RBV PEG-IFNa-2a/RBV + placebo (n = 67) 24 semaines suivi n = 1 B PEG-IFNa-2a/ RBV BOC mg x 3/j + PEG-IFNa-2a/RBV (n = 134) 24 semaines suivi Semaines Réponse partielle : au moins diminution de 2 log UI/ml à S12 Rechute : ARN VHC indétectable en fin de traitement et détectable au cours du suivi PEG-IFNα-2a : 1 µg/ semaine ; RBV : 1/1 mg/j EASL 11 Flamm S., USA, abstract 1366 actualisé

16 Malades (%) Malades (%) Bocéprevir et PEG-IFNα-2a : une nouvelle association (2) Réponse Virologique Soutenue 37 64* En fonction de la réponse historique 7 En fonction de la réponse à S4 (lead in) * * p <,1 Totale 5 14/67 86/134 1/ 17/36 13/47 69/98 Répondeurs Partiels Rechuteurs /9 7/18 14/57 79/112 < 1 log 1 log Contrôle BOC/PEG-IFNα-2a + RBV RVS dans RESPOND 2 avec PEG-IFNα-2b EASL 11 Flamm S., USA, abstract 1366 actualisé

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18 Telaprevir chez les patients en échec à la bithérapie pégylée Etude REALIZE (1) Etude multicentrique (phase III), randomisée, en double aveugle contre placebo, chez des patients G1 en échec (5 % F3-4) n = 662 (rechuteurs, répondeurs partiels ou nuls répondeurs) 13 T12/PR48 n = 266 TVR + Peg-IFNα-2a + RBV Pbo + Peg-IFN + RBV PEG-IFNα-2a + RBV Suivi LI T12/ PR48 n = 264 Pbo + Peg-IFN + RBV TVR + Peg-IFNα-2a + RBV PEG-IFNα-2a + RBV Suivi Pbo/PR48 (contrôle) Placebo + Peg-IFNα-2a + RBV n = 132 PEG-IFNα-2a + RBV Suivi Semaines Evaluation de la RVS EASL 11 Zeuzem S., Allemagne, abstract 5 actualisé

19 RVS (%) Telaprevir chez les patients en échec à la bithérapie pégylée Etude REALIZE (2) Impact de la réponse antérieure 14 Rechuteurs antérieurs * * Répondeurs partiels antérieurs Répondeurs nuls antérieurs * * * p <,1 vs placebo/pr48 * * T12/ PR48 LI T12/ PR48 Pbo/ PR48 T12/ PR48 LI T12/ PR48 Pbo/ PR48 T12/ PR48 LI T12/ PR48 Pbo/ PR48 n/n = 121/ /141 16/68 29/49 26/48 4/27 21/72 25/75 2/37 ARN VHC indétectable < 25 IU/ml EASL 11 Zeuzem S., Allemagne, abstract 5 actualisé

20 RVS (%) Telaprevir chez les patients en échec à la bithérapie pégylée Etude REALIZE (3) Impact du sous-type viral (G1a ou G1b) 15 Rechuteurs Répondeurs partiels Répondeurs nuls T12 poolés/pr48 Placebo/PR48 n/n = 119/142 1/34 123/14 6/31 26/55 3/16 27/4 1/1 24/88 1/17 22/59 1/ Sous-type de G1 1a 1b 1a 1b 1a 1b ARN VHC indétectable < 25 IU/mL EASL 11 Zeuzem S., Allemagne, abstract 5 actualisé

21 RVS (%) Telaprevir chez les patients en échec à la bithérapie pégylée Etude REALIZE (4) Impact de la réponse antérieure et de la fibrose 16 Rechuteurs Répondeurs partiels Répondeurs nuls T12 poolés Placebo/PR48 144/167 12/38 53/62 2/15 48/57 2/15 34/47 3/17 1/18 /5 11/32 1/5 24/59 1/18 15/38 /9 7/5 1/1 Stade de fibrose Fibrose minime ou absente Fibrose extensive Cirrhose Fibrose minime ou absente Fibrose extensive Cirrhose Fibrose minime ou absente Fibrose extensive Cirrhose EASL 11 Zeuzem S., Allemagne, abstract 5 actualisé

22 Telaprevir chez les patients en échec à la bithérapie pégylée Etude REALIZE (5) Effets secondaires conduisant à des arrêts thérapeutiques 17 T12/PR48 (n = 266) LI T12/PR48 (n = 264) Pbo/PR48 (n = 132) Arrêt de tous les traitements pendant la phase de traitement par telaprevir, n (%) Tous effets secondaires 17 (6) 11 (4) 4 (3) Rash 2 (1) 2 (1) Anémie 2 (1) 2 (1) Prurit 1 (< 1) Symptômes anorectaux 2 (1) Arrêt du telaprevir ou du placebo pendant la phase de traitement par telaprevir, n (%) Tous effets secondaires 39 (15) 29 (11) 4 (3) Rash 12 (5) 1 (4) Anémie 6 (2) 9 (3) Prurit 1 (< 1) 3 (1) Symptômes anorectaux 2 (1) 1 (< 1) EASL 11 Zeuzem S., Allemagne, abstract 5 actualisé

23 1% FATIGUE DEPRESSION TR HEMATOLOGIQUES 12 Sem SYNDROME PSEUDOGRIPPAL 48 Sem

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25 (%) Telaprevir chez les patients en échec à la bithérapie pégylée Etude REALIZE (6) 18 Impact sur la RVS de la décroissance virale à S4 sous bithérapie (Lead-in) 1 % de patients ayant une diminution < 1 log à S4 RVS chez les patients ayant une dimunition < 1 log à S4 62 % 56 % 59 % 4 4 % 1 % 15 % Rechuteurs Répondeurs partiels Répondeurs nuls EASL 11 Foster G., Royaume-Uni, abstract 6 actualisé

26 Patients ayant une RVS (%) Telaprevir : intérêt prédictif de la PIB chez les patients répondeurs nuls Analyse de la RVS en fonction de la réponse en fin de phase initiale de bithérapie (PIB) [sous analyse de l étude REALIZE] 1 Rechuteurs Répondeurs partiels Répondeurs nuls /3 3/5 1/16 6/1 7/13 5/25 11/12 3/1 8/18 16/18 8/1 3/5 79/83 6/7 4/5 -,5 log 1,5-1, log 1 1,-1,5 log 1 1,5-2, log 1 > 2, log 1 Réduction de l ARN VHC à la semaine 4 La réponse en fin de PIB est prédictive de la RVS chez les répondeurs nuls Zeuzem S, AASLD 11, Abs actualisé

27 RVS (%) Absence d impact de l IL28B chez les patients en échec à la bithérapie pégylée traités par telaprevir Etude REALIZE (7) 19 Rechuteurs Répondeurs partiels Répondeurs nuls T12/PR48 (n = 9) Pbo/PR48 (n = 52) T12/PR48 (n = 79) Pbo/PR48 (n = ) T12/PR48 (n = 134) Pbo/PR48 (n = 33) CC CT TT CC CT TT CC CT TT n/a n/n = 51/58 4/12 1/117 6/3 29/34 3/1 5/8 1/5 33/57 2/1 1/14 /5 4/1 27/92 1/18 1/32 1/15 EASL 11 Pol S., France, abstract 13 actualisé

28 CONCLUSION Un rechuteur est un répondeur qui s ignore C.TREPO