Prescription des anticancéreux chez l insuffisant rénal Dr. Vincent Launay-Vacher, PharmD Paris

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1 Prescription des anticancéreux chez l insuffisant rénal Dr. Vincent Launay-Vacher, PharmD Paris 1

2 IR et Cancer : C est fréquent France : études IRMA-1 and IRMA-2 1,2 : 4684 et 4945 patients (tous types de cancers, tumeurs solides) edfg<60 : 12,0% et 11,8% Belgique : étude B-IRMA 3 : 1218 patients (tous types de cancers, tumeurs solides) edfg<60 : 16,1% États-Unis 4 : 1114 patients (cancer du rein) edfg<60 : 22,0% Japon 5 : 231 patients (tous types de cancers, tumeurs solides) edfg<60 : 25,0% Sujets âgés atteints de cancer 6 : Sous-Groupe étude IRMA-11: 1553 patients 65 ans 65,2% ont un edfg < 90 19,5% ont un edfg < 60 La prévalence varie de 12 à 25% 1 Launay-Vacher V et al. Cancer 2007; 2 Launay-Vacher V et al. Semin Nephrol 2010; 3 Janus N et al. Br J Cancer 2010; 4 Canter D et al. Urology. 2011; 5 Nakamura Y et al. Nihon Jinzo Gakkai Shi. 2011; 6 Launay-Vacher V et al. Crit Rev Oncol Hematol 2009

3 IR et Cancer => Survie réduite France : étude IRMA-2 1 : HR = 1,27 quand le edfg<60 (p=0,0002) Japon 2 : edfg<60 = facteur de risque indépendant de décès à 1 an Corée 3 : HR = 1,12 pour les patients 30<eDFG<60 (p=0,04) HR = 1,75 pour les patients edfg<30 (p<0,001) p< Patients with amdrd 60 (n=3720) Patients with amdrd < 60 (n=547) Ref. 1 Ref. 3 1 Launay-Vacher V et al. Semin Nephrol 2010; 2 Nakamura Y et al. Nihon Jinzo Gakkai Shi. 2011; 3 Na SY, et al. Am J Nephrol. 2011

4 Hypothèses Hypothèse physio-pathologique Conséquences cardiovasculaires de l insuffisance rénale sur la survie des patients Hypothèse pharmacologique Maniement non-optimal des médicaments chez les patients IR atteints de cancer

5 Modifications PK chez l IR L insuffisance rénale induit des modifications : de l absorption intestinale de la distribution dans l organisme du métabolisme (intestinal, hépatique, ) de l excrétion (urinaire, ) Efficacité thérapeutique Toxicité surdosage Retrouver le même rapport bénéfice/risque que chez le patient normorénal

6 Une double-problématique Si l IR n a pas été dépistée ou Si l IR a été dépistée mais pas d adaptation posologique SURDOSAGE Toxicité du surdosage Conséquences de ces toxicités : - cures retardées, - changements de traitements - abstentions thérapeutiques,

7 Une double-problématique Si l IR n a pas été dépistée ou Si l IR a été dépistée mais pas d adaptation posologique Si l IR a été dépistée mais adaptation posologique - Trop importante - Empirique SURDOSAGE Toxicité SOUS -DOSAGE Inefficacité - échappement, Il faut prescrire la juste dose, - progression, adaptée au niveau de fonction rénale - du patient

8 Sous-Dosage => Mortalité accrue 58% des patients VIH dialysés recevant un IP étaient sous-dosés Les IP ne nécessitent pas de réduction de dose chez l IRC => les patients étaient sous-dosés Perte d efficacité et survie réduite Tourret J et al. Clin Infect Dis 2007

9 Très fréquemment rencontrée en pratique p<0.001 p<0.001 IRMA-1 IRMA-2 % of patients Launay-Vacher V et al. Cancer 2007; Launay-Vacher V et al. Semin Nephrol 2010

10 Très fréquemment rencontrée en pratique An -inflammatoire & Douleur Cardio-vasculaire Gastrologie Infec ologie Cancérologie Neurologie et Psychiatrie Rhumatologie Autres Linéaire (Infec ologie) Expon. (Cancérologie)

11 L information des RCP Les 10 médicaments anticancéreux les plus souvent prescrits dans l étude IRMA-2 5 FU (1179) Docétaxel (665) Cyclophosphamide (627) Epirubicine (458) Carboplatine (435) Gemcitabine (425) Oxaliplatine (351) Doxorubicine (333) Cisplatine (324) Paclitaxel (297) 5094 prescriptions Plus de 70% des prescriptions (71,1%).

12 L information des RCP Sur 10 médicaments anticancéreux, 1 seul RCP propose une information claire Le Carboplatine Pour les autres il n y a rien : Prudence, Précaution, Pas de données,

13 Thérapies Moléculaires Ciblées Anticorps Monoclonaux - Bévacizumab - Dénosumab - Cétuximab - Panitumumab - Pertuzumab - Trastuzumab «Petites molécules» - Axitinib - Erlotinib - Lapatinib - Sorafenib - Sunitinib - Vandetanib

14 Anticorps monoclonaux Dégradés en acides aminés et peptides Réutilisés pour synthèse protéique Excrétés dans les urines/bile Métabolisme idem IgG endogènes : Peau (33%) Muscles (24%) Foie (16%) Intestin (12%) Internalisation au niveau de la cellule cible Fixation sur la cible Internalisation Dégradation dans les lysosomes

15 Anticorps monoclonaux Anticorps Bévacizumab Dénosumab Cétuximab Panitumumab Pertuzumab Trastuzumab Adaptation posologique chez l IR Pas nécessaire = Posologie usuelle Garnier-Viougeat N, et al. Nephrol Dial Transplant 2007, Cicin I, et al. Onkologie.2007; Lewiecki EM, et al. Curr Med Res Opin 2010; Thariat J, et al. J Clin Oncol 2008; Yang BB. Clin Pharmacokinet 2010; Keizer RJ, et al. Clin Pharmacokinet 2010

16 Thérapies Moléculaires Ciblées Anticorps Monoclonaux - Bévacizumab - Dénosumab - Cétuximab - Panitumumab - Pertuzumab - Trastuzumab «Petites molécules» - Axitinib - Erlotinib - Lapatinib - Sorafenib - Sunitinib - Vandetanib

17 Tyrosine kinase inhibitors Métabolisés dans le foie Cytochrome P450 (3A4 et 3A5 majoritairement) Excrétion urinaire très faible => Pas d adaptation posologique nécessaire chez le patient insuffisant rénal? Métabolisme hépatique = Pas d adaptation chez l IR RACCOURCI TROMPEUR!

18 Métabolisme hépatique chez l IR L activité des enzymes du CYP est altérée : Réduction de l expression Réduction de l activité

19 Métabolisme hépatique chez l IR L activité des enzymes du CYP est altérée : Réduction de l expression Réduction de l activité Le captage hépatique est altéré Toxines urémiques du captage hépatique de l activité enzymatique Médicament Circulation Transporteur membranaire Hépatocyte Cytochromes P450 Vanholder R et al. Kidney Int 2003; Dowling TC et al. Clin Pharmacol Ther 2003; Leblond FA et al. J Am Soc Nephrol 2001 & 2002; Launay-Vacher V et al. Presse Med 2001

20 Exemple du vandétanib Vandetanib: ITK oral Cible VEGFR-2, EGFR, et RET L excrétion rénale représente moins de 25% de la dose administrée Le métabolisme hépatique et l excrétion biliaire sont les principales voies d élimination 1 Weil A, et al. Clin Pharmacokinet 2010 ; 2 Caprelsa. Summary of product characteristics. EMA, 2012

21 x 1,08 x 0,93 x 0,71 x 1,41

22 Exemple du vandétanib Vandetanib : ITK oral Cible VEGFR-2, EGFR, et RET L excrétion rénale représente moins de 25% de la dose administrée Le métabolisme hépatique et l excrétion biliaire sont les principales voies d élimination La pharmacocinétique du vandetanib est altérée chez l IR : Clairance réduite de 30% et AUC augmentée de 40% 1 AUC est multipliée par 1,5 à 2 en cas d IRC modérée à sévère 2 Une adaptation posologique est nécessaire 1 Weil A, et al. Clin Pharmacokinet 2010 ; 2 Caprelsa. Summary of product characteristics. EMA, 2012

23 Exemple du sunitinib Sunitinib : Le sunitinib ET son métabolite son éliminés par voie hépato-biliaire Elimination urinaire totale = 16% de la dose administrée Khosravan R et al. J Clin Pharmacol 2009

24 Sunitinib de l exposition au sunitinib et à son métabolite chez le patient IR Tolérance OK (conclusion des auteurs) Efficacité??? Métabolite Khosravan R et al. J Clin Pharmacol 2009

25 Métabolisme hépatique chez l IR L activité des enzymes du CYP est altérée : Réduction de l expression Réduction de l activité Le captage hépatique est altéré NE PAS OUBLIER LES METABOLITES Vanholder R et al. Kidney Int 2003; Dowling TC et al. Clin Pharmacol Ther 2003; Leblond FA et al. J Am Soc Nephrol 2001 & 2002; Launay-Vacher V et al. Presse Med 2001; Van Erp et al. Cancer Tret Rev 2009

26 Tyrosine kinase inhibitors ITK Modifications PK chez l IRC? Risque Adaptation posologique en cas d IRC Axitinib Pas de données?? Erlotinib Aucune - Lapatinib Pas de données?? Pas de réduction de dose => posologie usuelle Sorafénib Aucune MAIS une de la toxicité a été rapportée? Sunitinib OUI : de l exposition Sous-Dosage Vandetanib OUI : de l exposition SurDosage Théoriquement oui, en pratique :? 200 mg chez l IR modéré Non recommandé si IR sévère Togashi T, et al. J Thorac Oncol ; Van Erp NP, et al. Cancer Treatment Reviews 2009; Weil A, et al. Clin Pharmacokinet 2010 Khosravan R et al. J Clin Pharmacol 2009

27 Traitements du cancer chez l IRC Chez un patient atteint de cancer et insuffisant rénal, quel que soit l âge : Le CHOIX du traitement doit toujours être réalisé sur la base de l EFFICACITE attendue. La question de la dose à utiliser se pose ensuite : Pas trop importante (risque de surdosage) Pas trop réduite (risque de sous-dosage) Recommandations claires et fondées sur les preuves pour prescrire et traiter correctement ces patients. Société Internationale d Oncologie Gériatrique (SIOG) : recommendations for the adjustment of dosing in elderly cancer patients with renal insufficiency 1 Site internet du Service ICAR : Accès aux recommandations d adaptation posologique fondées sur les preuves de la littérature, mises à jour en temps réel Lichtman SM et al. Eur J Cancer 2007; 2 SiteGPR.

28 Service ICAR -SiteGPR Nous contacter : Téléphone : Télécopie : icar.nephro@psl.aphp.fr Site internet : SiteGPR Parrainages Service ICAR et SiteGPR en Néphrologie Société de Néphrologie Société Francophone de Dialyse Soutien de Roche en néphrologie

29 Service ICAR -SiteGPR Accès au Service ICAR SiteGPR Accès gratuit : ICAR_2013 Renal Eval Renal Adapt

30 Merci!

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