Séminaire d Epidémiologie Animale Analyse de données en présence de clusters

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1 Analyse de données en présence de clusters Notion de clusters Conséquences de la non prise en compte des clusters Un exemple, une structure hiérarchique Elevage > Animal Le facteur d inflation de la variance La prise en compte des clusters Le modèle Subject Specific Le modèle Population Averaged Différences entre les modèles Subject Specific et Population Averaged Un modèle marginal particulier, le modèle G.E.E /09/2011 Service Biométrie (CL)

2 Analyse de données en présence de clusters Le modèle G.E.E., application à l étude FCO Le modèle G.E.E. : Étude FCO, les résultats Qualités du modèle G.E.E /09/2011 Service Biométrie (CL)

3 Séminaire d Epidémiologie Animale Notion de clusters Environnement commun aux individus statistiques Animaux dans des élevages, élevages dans des petites régions agricoles, animaux notés par des pointeurs Succession d observations sur un même individu Pesées successives sur un même animal pendant la période d engraissement, suivi des performances de reproduction sur une cohorte d élevages plusieurs années de suite Une structure hiérarchique des données Régions > Élevages > Animaux > mesures successives Spatial Conduite génétique (milieu) 28-30/09/2011 Service Biométrie (CL) 3

4 Notion de clusters Notion de clusters synonyme de données corrélées Ce que certaines données ont en commun se traduit par une structure de corrélation sur ces données. Les élevages d une région données se ressemblent car ils sont soumis à un même environnement. Les animaux d un même élevage sont tous soumis à des caractéristiques spécifiques à l élevage dans lequel ils se trouvent (conduite ). Les mesures successives sur un même animal sont naturellement corrélées (autocorrélations) 28-30/09/2011 Service Biométrie (CL) 4

5 Séminaire d Epidémiologie Animale Notion de clusters Le contexte Une variable privilégiée Y à décrire en fonction de variables explicatives X (facteurs de risque, de confusion ) Exemple Dans l étude FCO on dispose pour chaque élevage de deux années de suivi sur la mortalité des veaux pendant la période juillet à décembre. On dispose également pour chaque élevage de variables X sur les caractéristiques des élevages (variable taille retenue dans l analyse). Les variables X peuvent varier d une année à l autre ou changer d une année à l autre (variables «temps dépendantes»). Elles peuvent caractériser l élevage ou les animaux (hiérarchie sur les variables explicatives) /09/2011 Service Biométrie (CL) 5

6 Conséquences de la non prise en compte des clusters La non prise en compte de la structure en clusters biaise les effets. Les variances des paramètres β qui mesurent les effets des variables explicatives X sur la réponse sont sous-estimées si on néglige la structure en clusters. Les degrés de liberté des tests sont majorés à tort. Au final les tests sont faux!! Dans le cas de réponses discrètes (binaires, dénombrement ) les estimations des paramètres β sont biaisées /09/2011 Service Biométrie (CL) 6

7 Exemple : une structure hiérarchique Élevage > Animal K Élevages n animaux(élevage) Y, variable mesurée sur les n * K animaux, = moyenne des n * K animaux La variance d une donnée individuelle y est composée de deux variances : y variance(y) =? σ = variance 'Elevage' ; σ = variance animal(elevage) 2 2 E ( ) variance Y = σ = σ + σ T E 28-30/09/2011 Service Biométrie (CL) 7

8 Exemple : une structure hiérarchique Élevage > Animal K Élevages n animaux(élevage) σ σ + σ σ σ variance (y) = = ; variance(y) = + N T E E n* K n* K K n* K La première expression (variance naïve ) est celle que l on calcule lorsque l on néglige l effet cluster (=Élevage). Elle sous-estime la vraie variance (seconde formule) /09/2011 Service Biométrie (CL) 8

9 Exemple : une structure hiérarchique Élevage > Animal On a le résultat suivant : ( ) où ρ est le coefficient de corrélation intra-classe : 2 2 ( σe + σ ) * ( * ) variance y = 1 + ρ (n 1) ρ = σ n* K σ 2 E 2 2 E + σ ρ mesure la part de la variabilité des données individuelles y imputable à un effet Elevage. Cette quantité est comprise entre 0 (pas d effet Elevage) et 1 (pas de variabilité entre animaux intra élevage). Elle s interprète aussi comme une mesure de la corrélation entre les animaux d un même élevage (supposée ici ne pas dépendre des élevages...) /09/2011 Service Biométrie (CL) 9

10 Exemple : une structure hiérarchique Élevage > Animal ( ) 2 2 ( σe + σ ) * ( * ) var y = 1 + ρ (n 1) n* K La quantité (1 + ρ * (n-1)) est appelé le facteur d inflation de la variance ( Variance inflation factor ). Elle mesure l accroissement de l imprécision sur la moyenne des données y dû à l existence d une corrélation des données intra élevage (effet Elevage). Elle devrait être utilisée dans le calcul du nombre de données nécessaires en préalable aux tests statistiques. Ainsi dans cet exemple le nombre de n animaux par élevage amène autant d information que n* = n/ (1 + ρ * (n-1)) données indépendantes /09/2011 Service Biométrie (CL) 10

11 Le facteur d inflation de la variance n = 20 animaux(élevage) ρ= 0,20 Facteur multiplicateur = 4,8 20 données corrélées (ρ= 0,20) équivalent à 4 données indépendantes. n ρ ,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 0,05 1,5 2,0 2,5 3,5 6,0 11,0 0,10 1,9 2,9 3,9 5,9 10,9 20,9 0,15 2,4 3,9 5,4 8,4 15,9 30,9 0,20 2,8 4,8 6,8 10,8 20,8 40,8 0,25 3,3 5,8 8,3 13,3 25,8 50,8 0,30 3,7 6,7 9,7 15,7 30,7 60,7 0,35 4,2 7,7 11,2 18,2 35,7 70,7 0,40 4,6 8,6 12,6 20,6 40,6 80,6 0,45 5,1 9,6 14,1 23,1 45,6 90,6 0,50 5,5 10,5 15,5 25,5 50,5 100,5 0,55 6,0 11,5 17,0 28,0 55,5 110,5 0,60 6,4 12,4 18,4 30,4 60,4 120,4 0,65 6,9 13,4 19,9 32,9 65,4 130,4 0,70 7,3 14,3 21,3 35,3 70,3 140,3 0,75 7,8 15,3 22,8 37,8 75,3 150,3 0,80 8,2 16,2 24,2 40,2 80,2 160,2 0,85 8,7 17,2 25,7 42,7 85,2 170,2 0,90 9,1 18,1 27,1 45,1 90,1 180,1 0,95 9,6 19,1 28,6 47,6 95,1 190,1 0,99 9,9 19,8 29,7 49,5 99,0 198, /09/2011 Service Biométrie (CL) 11

12 Séminaire d Epidémiologie Animale Prise en compte des clusters On prend en compte les clusters dans les modèles en introduisant une variable codant les différents clusters parmi les variables explicatives de la réponse Y ou en modélisant la structure de corrélation intra cluster. Particularité, on ne dispose que d une partie des clusters. Une partie des élevages, des animaux, des mesures intra-animal La variable Cluster est un facteur à effets aléatoires ( Random effects ) Condition nécessaire : les niveaux (modalités) du facteur Clusters sont représentatifs de la totalité des niveaux. Représentativité des élevages, des animaux de l enquête Deux types de modèles possibles 28-30/09/2011 Service Biométrie (CL) 12

13 Prise en compte des clusters : le modèle initial Le modèle initial(sans prise en compte de l effet Élevage ) ( ) ( ij ) E Y x = β + β x ij 0 1 * ij var Y x Le modèle a deux composantes: = 2 εij N 0 ; σ i=1,... K ; j=1,... n (nanimauxparélevage (j); Kélevages(i)) - La partie déterministe (prédicteur), E(Yij x) = β0 + β1 * xij, qui décrit le lien entre la moyenne de la variable-réponse Y et les variables explicatives X (ici une seule) - Les écarts εij sont normalement distribués autour d une moyenne nulle avec une variance σ 2 quantifiant les écarts des données aux prédictions du modèle. (écarts εij = écarts résiduels, erreurs ) 28-30/09/2011 Service Biométrie (CL) 13

14 Le modèle Subject Specific Le modèle Subject Specific On rajoute un effet élevage représenté par des écarts γi à la moyenne générale des yij ( ) E y x, γ = β + β ij i 0 1 * ij i x + γ 2 ε ij N 0 ; σ i=1,... K ; j=1,... n Les écarts γi sont supposés être normalement distribués autour d une moyenne nulle avec une variance σ 2 E quantifiant la variance des élevages (1). Si σ 2 E est nul les écarts γi sont tous nuls. L effet Elevage est nul. On revient sur le modèle initial. (1) Ilfautaussisupposerl indépendanceentreles γietles εij γ i 2 N 0 ; σ E i=1,... K 28-30/09/2011 Service Biométrie (CL) 14

15 Le modèle Population Averaged Le modèle Population Averaged L effet Elevage n apparaît pas explicitement dans le modèle mais on en tient compte en supposant les écarts résiduels εij corrélés et en posant un modèle de corrélation sur les εij. ( ) ij [ ] E Y x = β + β x ij 0 1 * ij ε N 0 ; R La matrice R, de dimension égale au nombre total de données, contient l information modélisant les corrélations entre les écarts résiduels. Les modèles Populations Averaged sont des modèles marginaux dans la mesure où les paramètres β quantifient des effets moyens sur l ensemble des clusters de la population des clusters /09/2011 Service Biométrie (CL) 15

16 Séminaire d Epidémiologie Animale Le modèle Population Averaged Le modèle Population Averaged On dispose de nombreux modèle de corrélation des données intra cluster. Détails cf. Laird, Ware(1982), Verbeke, Molenbergh(2000) entre autres On peut citer deux types de structures de corrélation importants 1. Le modèle de symétrie«composée» ( Compound Symmetry ) CS 2. Le modèle autorégressif LemodèleCS Ce modèle suppose que la corrélation est la même entre tous les couples d individus au sein d un même cluster. Le modèle de corrélation dépend de deux paramètres, la variance cluster σ 2 c et la variance individuelle intra cluster σ /09/2011 Service Biométrie (CL) 16

17 Le modèle Population Averaged Le modèle Population Averaged Le modèle CS(suite) La corrélation est alors quantifiée par la corrélation intra classe : ρ = σ 2 σ c 2 2 c + σ Ce modèle est particulièrement adapté dans le cas de structures hiérarchiques : {Elevages > Animaux(Elevage]} σ 2 c est alors la variance Élevage, σ 2 est la variance intra élevage /09/2011 Service Biométrie (CL) 17

18 Le modèle Population Averaged Le modèle Population Averaged Le modèle autorégressif Ce modèle de corrélation s applique particulièrement lorsque la structure hiérarchique est temporelle (mesures successives sur un même individu). Il dépend également de deux paramètres : 1. La corrélation entre deux mesures successives : ρ 2. La variance individuelle à un temps t : σ 2 La corrélation entre deux mesures y effectuées à des temps t1 et t2 (t1 < t2) est alors : (t2 t 1) ρ 28-30/09/2011 Service Biométrie (CL) 18

19 Différence entre les modèles Subject- Specific et Population Averaged Le modèle Subject Specific est posé lorsque l on s intéresse principalement aux clusters. L étude des effets des variables X est relativement secondaire. C est le cas par exemple lorsque les clusters sont des animaux sur lesquels on dispose de mesures répétées au cours du temps (pesées). On s intéresse plus aux trajectoires individuelles des animaux qu aux trajectoires moyennes conditionnellement aux variables X. A contrario le modèle Population averaged est posé lorsque l objet de l étude est l estimation et le test des effets des variables X. Les effets des clusters sont estimés afin d obtenir des estimations sans biais et des tests corrects des effets étudiés /09/2011 Service Biométrie (CL) 19

20 Différence entre les modèles Subject Specific et Population Averaged Une différence importante lorsque la variable-réponse Y est discrète Lorsque la variable-réponse Y est continue avec une distribution Normale. Les paramètres β mesurant les effets des variables X du modèle Subject-Specific (β SS ) sont des estimations sans biais des effets fixes X sur Y. On peut donc utiliser un modèle Subject-pecific à la fois pour étudier les effets aléatoires (le cluster ici) et les effets fixes des variables X. Ce n est plus le cas lorsque la variable-réponse Y est discrète. Le modèle Subject Specific fournit alors des estimations des effets fixes pour les clusters particuliers de l étude et pour eux seuls!! Seuls les paramètres β du modèle Population Averaged (β PA ) fournissent des estimations sans biais des effets fixes des variables X pour l ensemble des tous les clusters, ceux qui sont présents dans l étude mais aussi les autres 28-30/09/2011 Service Biométrie (CL) 20

21 Différence entre les modèles Subject Specific et Population Averaged Les estimations du modèle Population Averaged sont bornées supérieurement par les estimations du modèle Subject Specific. 0 PA SS < β < β On dispose d une formule approchée dans le cas où la réponse Y est une variable binaire (modèle Logistique). β β ,346 * σc PA SS * où σ 2 c est alors la variance Cluster /09/2011 Service Biométrie (CL) 21

22 Un modèle marginal particulier : le modèle G.E.E. Une méthode particulièrement intéressante a été proposée, Liang et Zeger (1986), qui permet de poser des modèles marginaux sur des données binaires corrélées. La méthode, Generalized Estimating Equations (G.E.E.) estime les moyennes marginales conditionnelles aux effets fixes X posés dans le modèle en utilisant une matrice de corrélation sur les données intra cluster dite matrice de corrélation de travail ( Working correlation matrix ). Cette matrice dépend de la structure hiérarchique des données. Un type de structure très utilisé dans le cas de hiérarchies du genre : {Elevages > Animaux(Elevage]} est le type Compound Symmetry (aussi appelé Exchangeable ). D autres matrices sont possibles (cf. Liang et Zeger (1986)) 28-30/09/2011 Service Biométrie (CL) 22

23 le modèle G.E.E., application à l étude FCO LemodèleG.E.E.aétéutilisédanslecasdel étudefco. Les données de mortalité des veaux étaient disponibles en 2006 et 2007 pour les élevages de l enquête. Un modèle de régression a été posé sur le nombre de veaux de moins de un mois morts dans chaque élevage en fonction de l année, de la taille de l élevage et de la caractérisation de l élevage en cas ou témoin selon qu au moins un cas de FCO a été détecté dans l élevage entre juillet et décembre Le nombre de veaux * jours à risque a été utilisé comme OFFSET. Les trois effets principaux, taille, année et FCO, les trois interactions d ordre un et l interaction d ordre deux ont été introduits dans le modèle (modèle complet). Une distribution Binomiale Négative a été posée sur les données conditionnellement aux effets fixes. Une corrélation de type CS a été posée supposée la même dans tous les élevages. La corrélation entre années intra élevage est estimée à 0, /09/2011 Service Biométrie (CL) 23

24 le modèle G.E.E. : Étude FCO, les résultats Elevages témoins Estimation des taux d incidence 1. Avec correction de la sur-dispersion 2. Avec prise en compte d un effet Elevage par un modèle marginal (méthode G.E.E.) témoins Taille n λ(année 1) λ(année 2) IR(An 2/1) ,174 0,120 0,687 [0,094; 0,324] [0,062; 0,231] [0,279; 1,695] ,145 0,125 0,862 [0,114; 0,184] [0,098; 0,160] [0,613; 1,212] ,098 0,109 1,111 [0,087; 0,110] [0,098; 0,122] [0,945; 1,306] Total ,135 0,118 0,870 [0,108; 0,170] [0,093; 0,149] [0,628; 1,205] témoins Taille n λ(année 1) λ(année 2) IR(An 2/1) ,169 0,122 0,720 [0,089; 0,322] [0,067; 0,221] [0,308; 1,681] ,141 0,123 0,871 [0,114; 0,175] [0,101; 0,149] [0,659; 1,152] ,098 0,109 1,112 [0,089; 0,107] [0,100; 0,119] [0,994; 1,243] Total ,133 0,118 0,887 [0,106; 0,167] [0,095; 0,145] [0,657; 1,197] 28-30/09/2011 Service Biométrie (CL) 24

25 le modèle G.E.E. : Étude FCO, les résultats Elevages cas Estimation des taux d incidence 1. Avec correction de la sur-dispersion 2. Avec prise en compte d un effet Elevage par un modèle marginal (méthode G.E.E.) Cas Taille n λ(année 1) λ(année 2) IR(An 2/1) ,277 0,188 0,678 [0,101; 0,760] [0,069; 0,515] [0,163; 2,825] ,115 0,225 1,955 [0,086; 0,154] [0,178; 0,285] [1,350; 2,833] ,073 0,125 1,713 [0,067; 0,080] [0,116; 0,136] [1,512; 1,940] Total ,133 0,174 1,315 [0,093; 0,189] [0,123; 0,247] [0,803; 2,152] Cas Taille n λ(année 1) λ(année 2) IR(An 2/1) ,251 0,173 0,687 [0,082; 0,770] [0,080; 0,371] [0,160; 2,950] ,113 0,222 1,971 [0,090; 0,141] [0,185; 0,266] [1,507; 2,577] ,073 0,125 1,709 [0,068; 0,079] [0,117; 0,133] [1,562; 1,869] Total ,127 0,169 1,323 [0,087; 0,187] [0,130; 0,219] [0,807; 2,169] 28-30/09/2011 Service Biométrie (CL) 25

26 Séminaire d Epidémiologie Animale le modèle G.E.E. : Étude FCO, les résultats Les résultats des modèles (i) Avec correction de la sur-dispersion (ii) Avec prise en compte d une corrélation intra élevage par une G. E. E. Sont comparables /09/2011 Service Biométrie (CL) 26

27 Qualités du modèle G.E.E. Le modèle G.E.E. est relativement robuste par rapport au choix de la matrice de travail. Les estimations des effets β sont asymptotiquement sans biais. Dans le cas d une réponse Y binaire (modèle logistique) une méthode alternative à la modélisation d une structure de corrélation sur les données consiste à définir l association entre les couples de données intra cluster par le log du odds ratio entre les deux résultats du couple, Carey, V. etal. (1993). C est l Alternating Logistic Regression (ALR) Dans le cas de l étude FCO si au lieu de modéliser le nombre de veaux morts on modélise la probabilité d avoir au moins un veau mort on peut poser un modèle ALR en utilisant comme mesure d association intra élevage : ψ odds(y ) odds(y ) ( ) i2 i = Loge loge ORi = i1 où yi1, yi2 désigne l indicatrice d au moins un mort les années 1 et 2 dans l élevage i /09/2011 Service Biométrie (CL) 27

28 Séminaire d Epidémiologie Animale Éléments de bibliographie Carey, V., Zeger, S. L., and Diggle, P. (1993), Modelling Multivariate Binary Data with Alternating Logistic Regressions, Biometrika, 80, Diggle, P. J., Liang, K. Y., and Zeger, S. L. (1994), Analysis of Longitudinal Data, Oxford: Clarendon Press. Dohoo, I., Martin, W., Stryhn, H. : Veterinary Epidemiologic Research 2003 AVC Inc. Laird, N. M. and Ware, J. H. (1982), "Random-Effects Models for Longitudinal Data," Biometrics, 38, Liang, K.Y. and Zeger, S.L. (1986), "Longitudinal Data Analysis Using Generalized Linear Models," Biometrika, 73, Verbeke, G. and Molenberghs, G. (2000), Linear Mixed Models for Longitudinal Data, Berlin- Heidelberg-New York: Springer-Verlag /09/2011 Service Biométrie (CL) 28