Traitement adjuvant : pour quelles indications et pour quelle durée?

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1 dans les cancers du sein Traitement adjuvant : pour quelles indications et pour quelle durée? Adjuvant treatment: indications and duration J.Y. Pierga* * Institut Curie, Paris ; université Paris- Descartes. adjuvante est un élément essentiel de la prise en charge postopératoire d un cancer du sein. Son intérêt est démontré depuis longtemps mais de nombreuses questions demeurent sur ses modalités, sa durée et la nature des sous-groupes de patientes auxquelles elle doit être indiquée. La dernière méta-analyse d Oxford a confirmé que sur plus de 1 femmes incluses dans des essais randomisés portant sur l'adjonction ou non du tamoxifène, son bénéfice en situation adjuvante n était observé que lorsque la tumeur exprime les récepteurs aux estrogènes (RE) [1]. La réduction de la mortalité est d environ un tiers à 1. Ce bénéfice est indépendant de la présence ou non des récepteurs à la progestérone (RP). En revanche, le gain en survie globale (SG) ou en survie sans récidive est nul ou quasi nul en l absence d expression des RE, que les RP soient présents ou non. Le gain en survie était par ailleurs le même dans toutes les classes d âge (moins de 4 ou de à 7 ans). Le tamoxifène est donc efficace avant comme après la ménopause. Il ressort également de cette étude que le bénéfice du tamoxifène existe quel que soit le niveau d expression ou le dosage du récepteur. De plus, le bénéfice pour un traitement d une durée de est supérieur à celui d'une durée de 2 ans mais il n y a pas de gain au traitement durant 1 ans par rapport à celui durant. Le bénéfice est observé chez les patientes n ayant pas d atteinte ganglionnaire (pn) et chez celles qui ont une atteinte ganglionnaire (pn+). Une utilisation séquentielle de la chimiothérapie est recommandée alors qu une utilisation concomitante à la radiothérapie est possible (2). La mortalité liée aux effets indésirables du tamoxifène (embolie pulmonaire, accident vasculaire cérébral, autres pathologies cardiovasculaires) ou dus à d autres cancers (dont le cancer de l utérus) n est pas significativement augmentée (figure 1). La suppression ovarienne a également un impact bénéfique chez les femmes non ménopausées ayant un cancer du sein exprimant les récepteurs hormonaux. Cela faisait partie des conclusions importantes d une méta-analyse antérieure (3). L avantage de la castration disparaissait en cas d association avec la chimiothérapie, comparativement à la chimiothérapie seule. L aménorrhée définitive induite par la chimiothérapie chez les patientes de plus de 4 ans peut expliquer ce résultat. La castration serait une alternative à la chimio thérapie dans les cas à faible risque (4). La suppression ovarienne renforce-t-elle l impact du tamoxifène? C est la question qui a été posée dans le cadre des essais SOFT, TEXT, PERCHE. L essai SOFT portait sur 3 patientes RH+ et comportait 3 bras : tamoxifène seul, tamoxifène + castration (le plus souvent par agonistes de la LHRH [Luteinizing Hormone Releasing Hormone] en administration mensuelle), castration + inhibiteurs de l aromatase (IA) sous la forme d exémestane. Cet essai posait ainsi la question de la combinaison de la castration avec le tamoxifène ou les IA. Les inclusions se sont terminées l année dernière et les résultats ne sont pas attendus avant 3 à 4 ans. Un essai suédois sur 927 patientes faisant partie du protocole (ZIPP [Zoladex in Premenopausal Patients]) comparait 4 bras : contrôle, tamoxifène seul, gosériline (agoniste LHRH) seul, tamoxifène + gosériline. Cet essai ne montrait pas un bénéfice de l hormono thérapie par rapport aux bras contrôle mais aucune des 3 modalités n était supérieure. 396 La Lettre du Cancérologue Vol. XXI - n 8 - octobre 212

2 Résumé a un rôle essentiel dans le traitement adjuvant des cancers du sein qui expriment les récepteurs hormonaux. Elle repose sur le tamoxifène avant la ménopause, et en grande partie sur les inhibiteurs de l aromatase après la ménopause. Sa durée optimale est de. Le rôle de la castration associée au tamoxifène, la prolongation de l hormonothérapie par inhibiteurs de l aromatase seuls au-delà de, et l association aux diphosphonates et aux inhibiteurs de mtor seront précisés par les résultats d essais thérapeutiques clos, en cours ou à venir. Mots-clés Récepteurs hormonaux Tamoxifène Inhibiteurs de l aromatase Traitement adjuvant Récidives (%, ± 1 écart type) 2 1 Tamoxifène RR Observé-estimé/ variance Récidives (%, ± 1 écart type) femmes RE+ RP+ (ganglions positifs : 4 %, chimiothérapie : %) 26,1 % 1-4 3,41 (7/16 71) 6, (926/1 432), (SE,4) 29,/349,4-9 2,47 (33/12 248) 3, (36/1 29),68 (SE,7) 6,3/17, femmes RE RP+ (ganglions positifs : 49 %, chimiothérapie : 94 %) 2,9 % 1,4 % 2,8 % 37,7 % 1+ 2,1 (219/1 446) 2,19 (188/8 77),93 (SE,1) 6,8/96,4 1 24,8 % RR =,63 ; IC 9 :,8-,68 ; log-rank 2p <,1 Gain à 1 ans : 12,9 % (écart type 1,2) 32, % 3,9 % RR =,9 ; IC 9 :,73-1,12 ; log-rank 2p,3 Gain à 1 ans : 1,6 % (écart type 2,9) 2 31 femmes RE+ RP+ (ganglions positifs : 41 %, chimiothérapie : 41 %) 34, % 1-4 4,42 (222/ 18) 8,2 (388/4 6), (SE,6) 94,1/137,8-9 2,8 (94/3 638) 3,2 (9/2 983),84 (SE,14) 7,4/42, femmes RE RP+ (ganglions positifs : 33 %, chimiothérapie : 89 %) 22,2 % 19,2 % 22, % 43, % 28,6 % RR =,6 ; IC 9 :,2-,69 ; log-rank 2p <,1 Gain à 1 ans : 1, % (écart type 2,1) 1+ 1,49 (7/3 837) 1,2 (47/3 92),92 (SE,2) 2,1/23,9 29, % 27,4 % RR = 1,3 ; IC 9 :,92-1,16 ; log-rank 2p,6 Perte à 1 ans : 1,6 % (écart type 1,4) 1 Highlights The hormone therapy has a crucial role in the adjuvant treatment of breast cancers that express hormonal receptors. It is based on tamoxifen before menopause, and largely on aromatase inhibitors in postmenopausal women. Its optimal duration is years. The role of castration associated with tamoxifen, the extension of the hormone by aromatase inhibitors alone beyond years, the association with bisphosphonates and mtor inhibitors will be specified by the results of trials ended in current or future.. Keywords Hormonal receptors Tamoxifen Aromatase inhibitors Adjuvant treatment Tamoxifène RR Observé-estimé/ variance -4 4,66 (122/2 616) 6,23 (18/2 38),78 (SE,11) 1,/61,4-9 2,74 (46/1 677) 1,93 (31/1 63) 1,27 (SE,28) 3,9/16,2 1+ 1,88 (12/64) 1,4 (7/67) 2,3 (SE,69) 3,2/4, -4,26 (19/9 87), (493/9 74) 1,2 (SE,7) 3,/229,4-9 1,86 (113/6 81) 1, (93/6 183) 1,27 (SE,16) 11,8/49,7 1+ 1,9 (29/2 62) 1,4 (43/2 961),7 (SE,2) 6,2/17, RE+ : récepteur aux estrogènes positif ; RE : récepteur aux estrogènes négatif ; RP+ : récepteur à la progestérone positif ; RP : récepteur à la progestérone négatif. Figure 1. Survie sans récidive en fonction de l expression des récepteurs hormonaux. La Lettre du Cancérologue Vol. XXI - n 8 - octobre

3 dans les cancers du sein Traitement adjuvant : pour quelles indications et pour quelle durée? Pourcentage de suppression de l activité aromatase (corps entier) Aminoglutéthimide Première génération (puissance d inhibition) 1 Stéroïde Liaison covalente irréversible 4-OHA 92 % Fadrozole 93 % Deuxième génération (puissance d inhibition) 1-1 Anastrozole 93 % Exémestane 98 % Létrozole 99 % Troisième génération (puissance d inhibition) 1-2 Non stéroïde, liaison réversible, non covalente Figure 2. Puissance des inhibiteurs de l aromatase (d après Goss P et al. ; SABCS 24 : abstr. Plenary Lecture actualisé). De puissance limitée, il ne permet cependant pas de tirer de conclusion définitive. La question restant également posée est celle de la durée optimale de la suppression ovarienne : 2, 3 ou? Les recommandations de Saint-Gall 211 chez la femme non ménopausée () sont que le tamoxifène reste le traitement de référence. En cas de contre-indication, la suppression de la fonction ovarienne seule ou associée à un IA sont considérées comme des alternatives. Il n y a pas de démonstration de l intérêt de l évaluation du cytochrome CYP2D6 dans la sélection des patients pour prédire l efficacité du tamoxifène. Chez la femme ménopausée, l utilisation des IA est le plus souvent recommandée. Il en existe plusieurs catégories mais seuls les 3 produits de dernière génération sont actuellement utilisés. Ils sont tous génériqués (figure 2). De nombreux essais ont porté sur l utilisation des IA en comparaison du tamoxifène soit d emblée, soit de manière séquentielle, soit après d utilisation du tamoxifène. Ces essais sont résumés dans le tableau. L ensemble de ces essais a montré un bénéfice en survie sans récidive par rapport au tamoxifène (6) en faveur des IA. Cela a été corroboré par les résultats d une méta-analyse montrant un gain de près de 3 % à et de 4 % à 8 ans (7). Cependant, cette méta-analyse ne montrait aucun gain en SG ou en survie spécifique. Certaines études ont montré individuellement un gain en SG. Ainsi, avec un suivi médian de 91 mois et 4 2 patientes incluses, l étude IES, qui comparait à un relais par exémestane après 2 à 3 ans, a montré un gain en survie absolu de 2,4 % à 8 ans (p =,4) [8]. De même, l étude BIG 1-98, qui comparait à de létrozole, a montré un bénéfice en survie statistiquement significatif de 1,4 % à (9). Les effets indésirables des IA sont également à prendre en compte. Ainsi, dans l essai ATAC, une réduction de la densité osseuse significativement plus élevée avec l anastrozole qu avec le tamoxifène a été constatée (p <,1 pour les 2 critères, hanche et étage lombaire). De même, dans l essai IES, l exémestane augmentait significativement le risque d ostéoporose (1). Une revue systématique et une méta-analyse des 7 essais, ayant inclus un total de 3 23 patientes, montrent qu une utilisation prolongée des IA, comparés au tamoxifène, est associée à une augmentation du risque cardiovasculaire (OR = 1,26 ; IC 9 : 1,1-1,43 ; p <,1 ; nombre nécessaire pour nuire = 132), de fractures osseuses (OR = 1,47 ; IC 9 : 1,34-1,61 ; p <,1 ; nombre nécessaire pour nuire = 46), mais à une diminution des thromboses veineuses (OR =, ; IC 9 :,46-,64 ; p <,1 ; nombre nécessaire pour nuire = 79) et des cancers de l endomètre (OR =,34 ; IC 9 :,22-,3 ; p <,1 ; nombre nécessaire pour nuire = 28). Le traitement d IA est associé à un risque non significativement augmenté de décès sans récidive de cancer du sein par rapport à ou à 2 ou 3 ans suivi d IA (OR = 1,11 ; IC 9 :,98-1,26 ; p =,9) [11]. Ce risque cumulé de décès toxiques lors de l utilisation d emblée des IA pourrait être une explication à l absence de gain en SG. Un schéma de type switch, qui consisterait à passer du tamoxifène à un IA, permettrait de mieux équilibrer les bénéfices en termes d efficacité antitumorale et les effets indésirables. Cependant, l'argument pour utiliser les IA d emblée consiste à faire valoir qu'il s'agit d'introduire le traitement le plus efficace d emblée et le plus longtemps possible. Il n y a pas d excès de toxicité dans les essais ATAC et BIG Il n y pas d IA supérieur à un autre, comme le montre les résultats de l essai MA.27 comparant anastrozole et exémestane pendant (12). À Saint-Gall, le jury était également divisé entre les partisans et les non-partisans de l indication des IA chez toutes les patientes ménopausées en l absence de contre- indications à un moment ou à un autre du traitement. La recommandation des IA était surtout majoritaire en cas d atteinte ganglionnaire. Une majorité d experts considérait que certaines patientes sélectionnées pourraient être traitées par tamoxifène seul et que les patientes peuvent passer 398 La Lettre du Cancérologue Vol. XXI - n 8 - octobre 212

4 Tableau. Synthèse des principaux essais d hormonothérapie adjuvante par inhibiteurs de l aromatase. Essai Temps depuis la randomisation Primary Adjuvant frontal ATAC 6-month strategy ; suivi médian : 1 mois Patientes ménopausées, RH (+) BIG month strategy Suivi médian : 76 mois (monotx), 71 mois (switching) Patientes ménopausées, RH (+) ABCSG month strategy Suivi médian : 47,8 mois Patientes non ménopausées, RE et/ou RP (+) Sequencing ABCSG-8 Primary random assignment 6-month stragegy ; suivi médian : 72 mois Patientes ménopausées, RE (+), RP (+), sans chimiothérapie + LET LET (2 ans), (3 ans) (2 ans), LET (3 ans) + GOS + GOS + GOS + ZOL + GOS + ZOL (2 ans), (3 ans) ITA Randomly assigned to 2-3 years tx ( total) Suivi médian : 64 mois Patientes ménopausées, RE (+), ganglion (+) (2-3 ans) séquence TEAM Primary random assignment 6-month stragegy ; suivi médian : 61 mois Patientes ménopausées, RE et/ou RP (+) (2,), EXE (2,) EXE IES13 Randomly assigned to 2-3 years tx ( total) Suivi médian :,7 mois Patientes ménopausées, RE (+) ou inconnu (2-3 ans) EXE NSAS BC-3 Randomly assigned to 1-4 years tx ( total) Suivi médian : 42 mois Patientes ménopausées (1-4 ans) ARNO 9 Randomly assigned to 3 years tx ( total) Suivi médian : 3,1 mois Patientes ménopausées, réponse hormonale Extended Adjuvant MA de ; randomly assigned to 6 mos of tx Suivi médian : 64 mois Patientes ménopausées, RH (+) (2 ans) LET Placebo Après ABCSG-6A de ; randomly assigned to 36 mois of tx Suivi médian : 62,3 mois Patientes ménopausées, réponse endocrine Placebo NSABP B-33 de ; randomly assigned to 6 mos of tx Suivi médian : 3 mois Patientes ménopausées, RE ou RP (+) Placebo : anastrozole ; EXE : exémestane ; GOS : goséréline ; LET : létrozole ; RE : récepteur aux estrogènes ; RH : récepteur hormonal ; RP : récepteur à la progestérone ; : tamoxifène ; ZOL : zolédronate. La Lettre du Cancérologue Vol. XXI - n 8 - octobre

5 dans les cancers du sein Traitement adjuvant : pour quelles indications et pour quelle durée? des IA au tamoxifène en cas de mauvaise tolérance. Il est très important de s assurer du statut ménopausique des patientes avant de leur prescrire des IA (critères cliniques et/ou biochimiques). Une durée de d IA est considérée comme suffisante et une majorité des experts ne soutenait pas l extension du traitement au-delà, même en cas d atteinte ganglionnaire ou chez les patientes les plus jeunes (avant ) []. Des questions restent en suspens. Quelle est la durée optimale de l hormonothérapie :, 7 ans, ou 1 ans? En effet, dans les cancers du sein exprimant les récepteurs hormonaux, près de la moitié des récidives surviennent après de suivi (13). L étude SOLE évalue en phase III le rôle du létrozole en continu ou par intermittence après 4 à 6 ans de traitement hormonal adjuvant chez les femmes ménopausées atteintes d un cancer du sein au stade précoce avec atteinte des ganglions et des récepteurs hormonaux positifs. Introduction des inhibiteurs de mtor dans le traitement adjuvant (14) : essai clinique de phase III à venir? Place des biphosphonates dans le traitement adjuvant pour les cancers avec récepteurs hormonaux positifs : les bisphosphonates ont-ils un effet antitumoral? En plus de la prévention de l ostéoporose, voire de l ostéopénie, certaines études ont montré une augmentation de la survie sans récidive avec de l acide zolédronique (1, 16). Cependant, d autres études ne confirment pas ce bénéfice, sauf peut-être en particulier chez la femme ménopausée (17). En conclusion, les recommandations de la Société américaine d oncologie clinique de 21 étaient les suivantes (18). Chez une femme ménopausées dont la tumeur exprime les récepteurs hormonaux, un traitement adjuvant comportant des IA est recommandé, soit d emblée soit après 2 à 3 ans. Une durée de traitement au-delà de n est pas préconisée, sauf dans le cadre d un essai thérapeutique. De même, pour les patientes commençant les IA après 2 à 3 ans, il n y a pas d intérêt démontré à une prolongation au-delà de d hormonothérapie. En cas d interruption précoce avant d un traitement par IA, une poursuite avec le tamoxifène pour terminer ces est une option. Si le traitement a débuté par du tamoxifène, la période recommandée pour passer aux IA est de 2 ou 3 ans. Cependant, dans certains cas, tenant compte de l essai MA.17 (19), on peut proposer après de passer au létrozole pour supplémentaires. Il n a pas été identifié de sous-groupe susceptible de bénéficier plus des IA ou du tamoxifène que les autres. Le traitement adjuvant par tamoxifène reste le standard pour le cancer du sein de l homme. L étude du génotype du cytochrome CYP2D6 n est pas utile en routine. On évitera cependant les interactions médicamenteuses possibles entre le tamoxifène et la paroxétine ou la fluoxétine. Les cliniciens doivent prendre en compte les profils des effets indésirables des traitements et des antécédents des patientes avant de recommander un traitement. Les effets secondaires devront être expliqués aux patientes, et devront être exposées les options thérapeutiques possibles entre lesquelles choisir. En cas de mauvaise tolérance ou de non-observance, un changement de traitement devra être envisagé. Les patientes non ménopausées ou en périménopause doivent recevoir. Il n y a pas de différence significative entre les 3 IA disponibles ; une patiente intolérante à un IA pourra se voir proposer de passer au tamoxifène ou à un autre IA. Références bibliographiques 1. Davies C, Godwin J, Gray R et al. Relevance of breast cancer hormone receptors and other factors to the efficacy of adjuvant tamoxifen: patient-level meta-analysis of randomised trials. Lancet 211;378(9793): Albain KS, Barlow WE, Ravdin PM et al. Adjuvant chemotherapy and timing of tamoxifen in postmenopausal patients with endocrine-responsive, node-positive breast cancer: a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet 29;374(977): Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 1-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 2;36(9472): Goldhirsch A, Glick JH, Gelber RD et al. Meeting highlights: international expert consensus on the primary therapy of early breast cancer 2. Ann Oncol 2;16(1): Goldhirsch A, Wood WC, Coates AS et al. Strategies for subtypes dealing with the diversity of breast cancer: highlights of the St. Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 211. Ann Oncol 211;22(8): Ryan PD, Goss PE. Adjuvant hormonal therapy in peri- and postmenopausal breast cancer. Oncologist 26;11(7): Dowsett M, Cuzick J, Ingle J et al. Meta-analysis of breast cancer outcomes in adjuvant trials of aromatase inhibitors versus tamoxifen. J Clin Oncol 21;28(3): Bliss JM, Kilburn LS, Coleman RE et al. Disease-related outcomes with long-term follow-up: an updated analysis of the intergroup exemestane study. J Clin Oncol 212; 3(7): Colleoni M, Giobbie-Hurder A, Regan MM et al. Analyses adjusting for selective crossover show improved overall survival with adjuvant letrozole compared with tamoxifen in the BIG 1-98 study. J Clin Oncol 211;29(9): La Lettre du Cancérologue Vol. XXI - n 8 - octobre 212

6 dans les cancers du sein Traitement adjuvant : pour quelles indications et pour quelle durée? Références bibliographiques (suite de la p. 398) 1. Coleman RE, Banks LM, Girgis SI et al. Skeletal effects of exemestane on bone-mineral density, bone biomarkers, and fracture incidence in postmenopausal women with early breast cancer participating in the Intergroup Exemestane Study (IES): a randomised controlled study. Lancet Oncol 27;8(2): Amir E, Seruga B, Niraula S, Carlsson L, Ocana A. Toxicity of adjuvant endocrine therapy in postmenopausal breast cancer patients: a systematic review and meta-analysis. J Natl Cancer Inst 211;13(17): Goss PE, Ingle JN, Chapman J-AW et al. Final analysis of NCIC CTG MA.27: a randomized phase III trial of exemestane versus anastrozole in postmenopausal women with hormone receptor positive primary breast cancer. Cancer Res 21;7:S Saphner T, Tormey DC, Gray R. Annual hazard rates of recurrence for breast cancer after primary therapy. J Clin Oncol 1996;14(1): Baselga J, Campone M, Piccart M et al. Everolimus in postmenopausal hormone-receptor-positive advanced breast cancer. N Engl J Med 212;366(6): Gnant M, Mlineritsch B, Schippinger W et al. Endocrine therapy plus zoledronic acid in premenopausal breast cancer. N Engl J Med 29;36(7): Gnant M, Mlineritsch B, Stoeger H et al. Adjuvant endocrine therapy plus zoledronic acid in premenopausal women with early-stage breast cancer: 62-month follow-up from the ABCSG-12 randomised trial. Lancet Oncol 211;12(7): Coleman RE, Marshall H, Cameron D et al. Breastcancer adjuvant therapy with zoledronic acid. N Engl J Med 211;36(1): Burstein HJ, Prestrud AA, Seidenfeld J et al. American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline: update on adjuvant endocrine therapy for women with hormone receptor-positive breast cancer. J Clin Oncol 21;28(23): Goss PE, Ingle JN, Martino S et al. Efficacy of letrozole extended adjuvant therapy according to estrogen receptor and progesterone receptor status of the primary tumor: National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group MA.17. J Clin Oncol 27;2(1): La Lettre du Cancérologue Vol. XXI - n 8 - octobre 212