OHB et Cystites post- radiques

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1 OHB et Cystites post- radiques M. Génestal DIU de Médecine Subaquatique et Hyperbare Journée nationale Lille 19 Mars 2010

2 Cystites radiques Lésions vésicales consécutives à une irradiation des organes pelviens (1) Aigues: pendant l irradiation => radiothérapeute Tardives: surviennent après l irradiation (post-radiques) dans un délai minimum de 3 mois à plusieurs années (en moyenne 2 ans) => urologue Facteurs de risque liés à la radiothérapie Dose > 65 Grays Volume irradié Schéma de fractionnement de la dose totale Technique: externe, conformationnelle, curiethérapie

3 I- Cystites post-radiques Physiopathologie

4 The radiotherapeutic injury a complex wound Denham JW et Hauer-Jensen M Radiotherapy and Oncology 2002: (2) Lésions par exposition aux radiations ionisantes Lésions de tissus organisés: plusieurs lignées cellulaires interactives et des molécules actives extracellulaires Lésions répétitives de tissus normaux par les ROS et RNS: série de petites agressions tissulaires, cellulaires léthales et non léthales sur les cellules in situ et le processus de réparation les radicaux libres entraînent une inflammation et une altération du processus de réparation: les réponses cellulaires et moléculaires sont exacerbées, supprimées ou altérées l agression est dépendante du protocole de radiothérapie: dose fractionnée (2 à 10 grays), programmation des doses, dose totale, volume irradié l agression radiothérapeutique est différente de l agression traumatique, thermique ou chimique qui sont en général uniques

5 Lésions post-radiothérapie des tissus normaux Les radiations ionisantes utilisées pour le traitement des tumeurs induisent des lésions précoces (early) et/ou tardives (late) des organes/tissus normaux environnants Les lésions associent des lésions pluricellulaires et extracellulaires,précoces et/ou tardives: Épithélium: dysfonction, nécrose, perméabilité, rupture Sous-muqueuse: inflammation aiguë, chronique, fibrose Vaisseaux: endothélium, sous-endothélium, musculeuse, adventice, micro et/ou artères, artérioles, veines => thromboses, fibroses, sténoses, ischémie, athérome, nécroses, télangiectasies, hémorragies Système nerveux: encéphalite, myélite, radiculite, névrite Organes: cœur, foie, reins, poumons, vessie/urèthre, rectum, intestin Os: ostéite, ostéoradionécrose

6 Cystites post-radiques Anatomo-pathologie post-radique (1) 1- Arrêt de la régénération urothéliale pendant 4 à 6 semaines après l irradiation = cystite aigüe précoce Muqueuse hyperhémique, oedémateuse et inflammatoire (cf peroxynitrite-parp pathway (3)) Vulnérabilité aux traumatismes et à l infection 2- Atteinte artério-capillaire sous-muqueuse dans les 6 mois à 2 ans après l irradiation = cystite post-radique Fibrose de l intima vasculaire Puis oblitération vasculaire Puis fibrose sous-muqueuse et musculaire

7 Cystites post-radiques Anatomo-pathologie post-radique (suite) 3- Atrophie urothéliale progressive pendant 10 ans après l irradiation Ischémie de la vessie secondaire à l hypovascularisation Fibrose-atrophie du tissu vésical avec télangiectasie 4- Rétraction vésicale par fibrose complète de la vessie Ulcères pariétaux Fistulisations dans les organes voisins Perforation spontanée de la vessie

8 Lésions post-radiques urinaires Cystite Muqueuse atrophique, télangiectasie, ulcérations, nécrose, fistules vésico-rectale ou vésico-vaginale, perforation spontanée Rétraction vésicale, hypertrophie pariétale, petite vessie Uréthrite Sténose, obstruction Incontinence Urétérite Sténose, obstruction, hydronéphrose Reflux vésico-urétéral, pyélonéphrite

9 Cystites post-radiques Cystoscopie (4) Baert J et al, British Journal of Urology 1998, 81: Femme 30 ans Cancer du col utérin Hystérectomie totale Radiothérapie pelvienne 50 Grays Radiothérapie ganglion mésentérique inférieur 60 Grays Curiethérapies 3 Cystite post-radique 10 mois post-radiothérapie - atrophie muqueuse, télangiectasie généralisée, - pétéchies, ulcération nécrotique du trigone vésical 20 séances d OHB 90 min - guérison contrôlée par cystoscopie

10 Lésions post-radiques urinaires complexes liées aux associations thérapeutiques Radio- chirurgie ± curiethérapie Radio- chimiothérapie Radio- chimio- chirurgicale Radio- hormonothérapie Radio- BCG thérapie Facteurs d aggravation: Traumatisme, infection, lithiase urinaire Iatrogénie: thermique, chimique, médicamenteuse locale ou générale Dénutrition, carences en micronutriments

11 II- Cystites-urèthrites post-radiques Signes Diagnostic Traitement

12 Lésions post-radiques Late effects toxicity scoring: : the SOMA scale Pavy JJ et al, Radiotherapy and Oncology 1995, 35: (5) Radiotherapy Therapy Oncology Group RTOG: North America + European Oncology Radiotherapy Treatment Chimiotherapy EORTC => SOMA scale pour chaque organe => LENT scores 4 degrés de gravité pour S, O, M: 0 à 4 (ex.: vessie/urèthre) Subjective: 5 signes (douleur, pollakiurie, hématurie, incontinence, obstruction), évaluation par le patient Objective: 4 signes (hématurie, cystoscopie, volume vésical maximum, volume résiduel), évaluation par le médecin Management: 5 traitements pour les 5 signes Total SOM: 14 paramètres côtés de 0 à 4 Score LENT: SOM / 14 ou SOM / nombre d items Analytic (oui/non, date): cystoscopie, exploration urodynamique, échographie vésicale, cystographie de contraste

13 Score SOMA-LENT = (Σ14( paramétres SOM chiffrés de 0 à 4) / 14 Analytic = 5 examens complémentaires SOMA Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4 Total Subjectif 5 signes Objectif 4 signes Management 5 traitements LENT = ΣnSOM / n

14 Cystites/uréthrites post-radiques Signes cliniques Grades 1 à 4 Douleur et/ou mictions impérieuses: gravité selon l EVA et les paliers d antalgiques utilisés Hématurie selon la gravité de l hémorragie (score SOM) Grade 1: hématurie occasionnelle et/ou microscopique Grade 2: hématurie intermittente sans anémie (Hb 13 g/dl) sans carence en fer Grade 3: hématurie persistante ± caillotage vésical ± anémie modérée (Hb = g/dl) ± carence en fer Grade 4: hématurie avec anémie grave (Hb < 11.7 g/dl) ± transfusions Pollakiurie: gravité selon l intervalle horaire entre 2 mictions nocturnes Incontinence: gravité selon le nombre de protections utilisées par jour Obstruction: jet diminué à sondage uréthral permanent

15 Cystites/uréthrites post-radiques Complications et examens complémentaires Bilan hématurie => cytologie urinaire, numération globulaire, ferritinémie ou récepteurs solubles de la transferrine Hématurie si hématies > 25 éléments/µl Anémie modérée si Hb = g/dl ( - 10%) Anémie grave si Hb < 11.7 g/dl ( - 20%) ou transfusions Carence en fer si ferritinémie < 30 µg/l ou si récepteurs solubles de la transferrine > 1,76 mg/l Bilan des facteurs aggravants des lésions postradiques Infection urinaire si bactériologie urinaire positive Dénutrition: poids, taille, IMC, évolution récente du poids (HAS) ± albuminémie < 30 g/l ± transthyrétinémie < 0,2 g/l Carences en vitamine C si ascorbatémie < 10 mg/l, scorbut si < 2.5 mg/l, en sélénium si sélénémie < 59 µg/l, en zinc si zincémie < µmol/l

16 Cystites/uréthrites post-radiques Formes cliniques selon la gravité Grades 1 à 4 Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4 Douleur Impériosités Hématurie Hb(g/dl) Fer / CGR Pollakiurie Intervalle Incontinence protection(s) Obstruction EVA Palier 1 Occasionnelle ouµscopique 3 à 4h < 1 /semaine Occasionnelle EVA Palier 2 Intermittente Hb 13 2 à 3h < 1 /jour Intermittente EVA Palier 3 Persistante Hb=11, ± sidéropénie 1 à 2h 2 /jour Catheter intermittent EVA > Palier 3 Permanente Hb < 11,7 transfusions 1h Permanente Catheter permanent

17 Cystites post-radiques Diagnostic = Cystoscopie positif: classification en 5 grades du RTOG / EORTC (6) Grade 0: pas de symptomatologie Grade 1: atrophie épithéliale légère, télangiectasie mineure, hématurie microscopique ou macroscopique occasionnelle Grade 2 : télangiectasie généralisée, pollakiurie modérée, hématurie macroscopique intermittente Grade 3: télangiectasie généralisée sévère avec pétéchies, pollakiurie sévère et dysurie, réduction de la capacité vésicale < 150 ml, hématurie macroscopique fréquente, anémie, carence en fer Grade 4: nécrose, vessie rétractée, capacité < 100 ml, cystite hémorragique sévère nécessitant des transfusions Grade 5: décès directement en relation avec les effets secondaires de la radiothérapie ou cystectomie d hémostase de sauvetage différentiel: tumeur récidivante ou nouvelle (urothéliome après adénocarcinome prostatique par exemple) lithiase urinaire traumatisme

18 Cystites/uréthrites post-radiques Formes cliniques selon les lésions postradiques associées Proctite post- radique (5,7) Douleur : rare, antalgiques 1 à 3, réfractaire Ténesme: rare, intermittent, réfractaire Incontinence: rare, intermittente, réfractaire Diarrhée: rare, intermittente, réfractaire Hémorragie: rare, transfusion, réfractaire Ulcération: perforation, fistule, colostomie Occlusion: partielle à complète Entérite post- radique (5) Ostéoradionécrose du bassin (5)

19 Cystites/uréthrites post-radiques Cancer de la vessie (1) 35% de lésions post-radiques Formes cliniques en fonction du cancer pelvien Résection endoscopique + radiothérapie ± chimiothérapie Cancer du col utérin 10% de lésions post-radiques Urétérites fréquentes, hydronéphrose Cancer de la prostate 15% de lésions post-radiques Cancer localisé: radiothérapie ou association radiochirurgicale (HAS) (8) Evolutivité du cancer: dosage PSA

20 Incidence of late rectal and urinaries toxicity after 3D-CRT end IMRT for localized prostate cancer Zelefsky MJ et al, Int J Radiol Oncol Biol Phys 2008,70: (9) N=1571 suivi moyen 10 ans (3D- CRT), 6.5 ans (IMRT) Cystite- Uréthrite grade 2 Incidence globale 15% Délai médian OHB-RX 30 mois Pollakiurie: 8% (< 70 Gy), 20% (70-81 Gy) Sténose uréthrale grade 3: 3% Facteur prédictif: cystite-uréthrite aigue précoce (OR 3.5) Proctite- Diarrhée grade 2 Incidence globale 6% Délai médian OHB-RX 17 mois Facteur prédictif: hémorragie-glaires aigues précoces (OR 7)

21 Incidence of late rectal and urinaries toxicity after 3D-CRT end IMRT for localized prostate cancer Zelefsky MJ et al, Int J Radiol Oncol Biol Phys 2008,70: (9) 1571 hommes, Grays suivis 10 ans Toxicité aigue grade 2 Toxicité tardive grade 2 Délai médian Signes principaux Résolution médiane Toxicité rectale 1 à 3% 6% 17 mois Hémorragie 26 mois Toxicité urinaire 16% 15% 30 mois Pollakiurie Non

22 Cystite post-radique hématurique Traitement classique Bases: arrêter et espacer les hématuries Les lésions vasculaires et la fibrose vésicales sont considérées comme irréversibles Moyens Hyperhydratation Lavages vésicaux avec sonde à double courant en cas de caillots ou de rétention obstructive Cautérisation sous cystoscopie: efficacité réduite (HAS) (10) Instillations vésicales sous cystoscopie sous AG ou ALR: formol, nitrate d argent, alun: efficacité réduite (11, 10) Cystectomie avec dérivation urétérale: 44% de mortalité (12)

23 Cystites post-radiques Classification des effets indésirables 2003 Classification internationale en 5 grades CTCAE (13) Grade 1: symptomatologie modérée Grade 2: pollakiurie avec douleur, hématurie macroscopique Grade 3 : transfusion, antalgiques intraveineux, indication d irrigation vésicale Grade 4: hémorragie catastrophique, cystectomie d hémostase avec dérivation urinaire, perte d organe Grade 5: décès

24 III- Traitement par Oxygénothérapie HyperBare Place de l OHB dans la stratégie thérapeutique

25 HAS 2007 Oxygénothérapie hyperbare Place de l OHB dans le traitement de la cystite radio-induite induite (10) Pour le traitement de la cystite radio-induite il s agit du traitement de 1 intention. Les traitements alternatifs (instillation de formaldéhyde, corticoïdes) sont d efficacité réduite. Le SA (Service Attendu) est suffisant. L ASA (Amélioration du Service Attendu) est non déterminée (preuves insuffisantes de la valeur ajoutée de ce traitement) (HAS 2007: 25)

26 HAS 2007 Oxygénothérapie hyperbare Modalités d exécution pour la cystite radio-induite induite (10) Oxygénothérapie hyperbare Pression: 2.5 ATA Durée: 90 min Nombre habituel de séances: Espacement des séances: dépend de l évolution clinique Mesure de la PtcO2 sous OHB: non (HAS Tableau 1: 8)

27 Efficacité de l OHB dans les cystites radio-induites induites Bonnes pratiques méthodologiques Etude prospective Critère de jugement principal: disparition ou amélioration d une complication post-radique (ex hématurie) Inclusion: groupe homogène de cystites radio-induites 1) un type de cancer traité non évolutif Cancer de la prostate localisé irradié avec PSA 0 Cancer de la prostate localisé traité par prostatectomie + radiothérapie avec PSA 0 2) diagnostic de la cystite-radio induite par cystoscopie 3) traitement de tout facteur aggravant de cette complication: ex infection (antibiothérapie), exclusion d une iatrogénie médicamenteuse (anticoagulant, antiagrégant), carences en vitamines/oligoéléments traitées (vit C, sélénium, zinc) Exclusion: cancer évolutif ou nouveau cancer

28 Efficacité de l OHB dans les cystites/uréthrites radioinduites Résultats (12,14-15) 15) L OHB (20 à 40 séances) en 1 intention est efficace (guérison complète ou partielle) sur La douleur et les impériosités L hématurie d autant plus que précoce La qualité de vie L OHB est d efficacité réduite sur la pollakiurie L OHB est inefficace sur l incontinence, l obstruction, l hématurie par nécrose vésicale, la perforation

29 Cystites post-radiques hématuriques traitées par OHB Analyse critique de la littérature: groupes inhomogènes de cancers Type cancer Bevers, 40 patients Corman, 60 patients Lancet 1995 (16) J Urol 2003 (15) Prostate 10 (25%) 49(82%) Vessie Col utérin Ovaire Autres 20 (50%) 4 1 Uterus Sarcomes 2

30 Chong KT et al, Early hyperbaric oxygen therapy improves outcome for radiation-induced hemorrhagic cystitis, Urology 2005, 65: (12) Etude rétrospective monocentrique (Seattle, USA) 60 patients, inclus entre Critères d inclusion: Hématurie Cultures urinaires négatives Cystoscopie préalable pour le diagnostic Absence de malignité vésicale et de lithiase Cystite radique documentée Protocole OHB: 40 séances d OHB, 1/jour, 5/semaine, 90 min à 2.4 ATA, avec coupures à l air ± 15 à 20 séances si l hématurie persiste

31 Chong KT et al, Early hyperbaric oxygen therapy improves outcome for radiation-induced hemorrhagic cystitis, Urology 2005, 65: (12) Critères de jugement Principal: résultats de l OHB sur l hématurie macroscopique Guérison: absence d hématurie macroscopique Guérison partielle: diminution de la sévérité de l hématurie selon l échelle RTOG/EORTC ou de la fréquence de l hématurie macroscopique Echec: hématurie inchangée ou aggravée Secondaire: délai 1 hématurie - 1 séance OHB Autres: Délai irradiation - 1 hématurie macroscopique Sévérité de l hématurie selon les critères RTOG/EORTC Traitement antérieur à l OHB

32 Chong KT et al, Early hyperbaric oxygen therapy improves outcome for radiation-induced hemorrhagic cystitis, Urology 2005, 65: (12) Résultats: 60 patients (55 hommes, 5 femmes) Age moyen 70 ans (extrêmes 15-88) Pathologie cancéreuse: prostate 83%, vessie 10%, col utérin Traitement avant OHB: Cautérisarion sous cystoscopie: 60 (100%) Associée à une instillation d alun, nitrate d argent ou formol: 12 (20%) Nombre moyen de séances d OHB : 33 (9-63) Sous-groupe cancer prostate (49 patients) et OHB: 76% de guérison complète ou partielle Aucune corrélation du résultat de l OHB avec le protocole de radiothérapie

33 Chong KT et al, Early hyperbaric oxygen therapy improves ooutcome for radiation-induced hemorrhagic cystitis, Urology 2005, 65: (12) Délai 1 hématurie 1 OHB Guérison complète ou partielle Echec inchangée ou aggravation p test de Fischer one-sided 60 hématuries n (%) n (%) 6 mois (28) 27 (96) 1 (4) mois (32) 21 (66) 11 (34) 25 caillotages n (%) n (%) 6 mois (11) 11 (100) 0 (0) mois (14) 7 (50) 7 (50)

34 Prise en charge de la cystite post-radique hématurique OHB avec OHB 1) Prise en charge urologique avant OHB: Classification RTOG/EORTC de l hématurie: 1 à 4 Cystoscopie pour le diagnostic positif et pour exclure une malignité et une lithiase urinaire Evaluation du haut appareil urinaire Sondage vésical et lavage continu si caillotage Uroculture antibiogramme pour traiter une infection urinaire 2) OHB précoce: si possible dans un délai de 6 mois post hématurie initiale (12) 40 séances d OHB à 2.5 ATA, 90 min avec coupures à l air 2 séances par jour, 5 jours par semaine 2 séances par jour sans interruption si hémorragie grade 3-4 Exclure AVK, salicylés, antiagrégants, héparine anticoagulante

35 Prise en charge de la cystite post-radique hématurique avec OHB (suite) avec 3) Evolution de l hématurie sous OHB: Disparition de l hématurie à la 20 séance = arrêt OHB Guérison partielle à la 20 séance = ajouter 10 séances Évaluation toutes les 10 séances supplémentaires Evaluation à la 40 séance: si guérison complète => arrêt, si guérison partielle => pause et bilan 1 mois post-ohb Hématurie inchangée ou aggravée à la 20 séance = bilan urologique pour exclure une cause chirurgicale de saignement (si absente, reprise des séances d OHB) 4) Surveillance post- OHB: consultations de médecine hyperbare Guérison complète: consultation tous les 3 mois Guérison partielle: 2 séquence d OHB de consolidation 1 mois

36 Cystites/uréthrites radio-induites induites Place de l OHB dans la stratégie thérapeutique Traitement curatif symptomatique L OHB (20 à 40 séances) en 1 intention est efficace sur: la douleur et les impériosités l hématurie d autant plus que l OHB est précoce la qualité de vie L OHB est d efficacité réduite sur la pollakiurie L OHB est inefficace sur l incontinence, les sténoses et l hématurie avec nécrose vésicale (nécessité d une cystectomie d hémostase) L OHB améliore la trophicité des tissus pelviens en vue d un acte chirurgical programmé (vésico-uréthral ou autre): préparation à la chirurgie pelvienne: 20 séances avant en post-opératoire: 10 séances consultations de médecine hyperbare postopératoires car la chirurgie pelvienne réactive la maladie post-radique (risque de rectite) justifiant des séances d OHB de consolidation tardives

37 Cystites/uréthrites radio-induites induites Place de l OHB dans la stratégie thérapeutique Traitement de la maladie post-radique La maladie post-radique se caractérise par son évolutivité sur des dizaines d années avec possibilité de Rechutes Aggravation Extension aux organes voisins Un dépistage précoce et systématique de la maladie postradique après irradiation est nécessaire Une surveillance systématique de la maladie post-radique après complication est indispensable L efficacité de l OHB comme traitement de fond de la maladie post-radique se doit d être évaluée: De façon descriptive par la mise en place d un registre De façon interventionnelle par des protocoles prospectifs de recherche clinique évaluant par exemple l efficacité de séances d OHB de consolidation après complication

38 Autres cystites sensibles à l OHB Cystite interstitielle (17) douleur, impériosités, pollakiurie, capacité vésicale réduite, avec ou sans ulcère de Hunner efficacité de 20 séances d OHB à 2.5 ATA, 1 Cystites hématuriques post-chimiothérapie cyclophosphamide = ENDOXAN (18) => cystite hémorragique précoce des receveurs de cellules souches hématopoïétiques auto et allogreffés (HSCT) busulfan Cystites hématuriques tardives des HSCT avec BK virus (11) 7 séances OHB 100, 2 ATA, 1 séance par jour

39 IV- Cystite radio-induite induite Mode d action de l OHB

40 Points communs lésions post-radiques et lésions du pied diabétique, Thom SR (19) Plaie chronique: muqueuse, cutanée Inflammation chronique Fibrose non contrôlée Cellules: déficit en cellules épithéliales et du stroma fonction altérée des kératinocytes et des fibroblastes Matrice extra- cellulaire: dysfonction du processus de réparation tissulaire, remodelage

41 Cystite post-radique et OHB Effet sur l angiogénèse RX = Endartérite progressive => ischémie => hypoxie sousmuqueuse et musculeuse => atrophie muqueuse, hématurie (2) Fibrose active => rétraction vésicale => pollakiurie Déséquilibre entre facteurs de fibrose et de guérison tissulaire normale (19) Angiogénèse altérée => réseau capillaire pauvre Stroma Progenitor Cells (SPC) et Epithélial Cells déplétées (19) OHB = Néoangiogénèse (19) augmentation de la pression tissulaire vésicale en O2 augmentation de la densité capillaire mobilisation des cellules souches de la moelle osseuse, circulation et implantation dans le tissu à réparer synthèse de facteurs de croissance in situ

42 Fig. 1. Overview on therapeutic mechanisms of hyperbaric oxygen (HBO2) (19) Thom, S. R. J Appl Physiol 106: ; doi: /japplphysiol Copyright 2009 American Physiological Society

43 Conclusion sur la place de l OHB dans les cystites radio-induites induites En 2010: traitement de première intention des complications de la maladie post-radique

44 Bibliographie 1- Rigaud J et al, Prise en charge de la cystite radique, Prog Urol 2004, 14: , (site de l Association Française d Urologie) 2- Denham J et al, The radiotherapeutic injury-a complex «wound», Radiother Oncol 2002, 63: Pacher P et Szabo C, Role of Peroxynitrite-Poly(ADP-Ribose) Polymerase Pathway in human disease, Am J Pathol 2008, 173: Baert J et al, Hyperbaric oxygen treatment for radiation ulcer of the bladder, British Journal of Urology 1998, 81: Late effects toxicity scoring: the SOMA scale, Radiotherapy and Oncology 1995, 35: Radiation Therapy Oncology Group: 7- Clarke RE et al, Hyperbaric oxygen treatment of chronic refractory radiation proctitis, Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008, 72; HAS 2001, Les traitements du cancer localisé de la prostate 9- Zelefsky MJ et al, Incidence of late rectal and urinary toxicities after threedimensional conformal radiotherapy and intensity modulated radiotherapy for localized prostate cancer, Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008, 70:

45 Bibliographie 10- HAS 2007, Oxygénothérapie hyperbare 11- Focosi D et al, Hyperbaric oxygen therapy in BKV-associated hemorragic cystitis refractory to intravenous and intravesical cidofovir: case report and review of literature, Leukemia Research 2009, 33: Chong KT et al, Early hyperbaric oxygen therapy improves ooutcome for radiationinduced hemorrhagic cystitis, Urology 2005, 65: Common Terminology Criteria for Adverse Events version 3.0: Bennett M et al, Hyperbaric oxygen therapy for late radiation tissue unjury (Cochrane review) Corman JM et al, Treatment of radiation induced hemorrhagic cystitis with hyperbaric oxygen, J. Urol. 2003, 169: Bevers RFM et al, Hyperbaric oxygen treatment for haemorrhagic radiation cystitis, Lancet 1995, 346: van Ophoven et al, Safety and efficacy of hyperbaric oxygen therapy for the treatment of interstitial cystitis: a randomized, sham, controlled, double-bind trial, J Urol 2007, 1177: Abraham-Suganthy Rabi P, Protein nitration, PARP activation and NAD+ depletion may play a critical role in the pathogenesis of cyclophosphamide-induced hemorrhagic cystitis in rats, Cancer Chemother Pharmacol Thom SR, Oxidative stress is fundamental to hyperbaric oxygen therapy, J Appl Physiol 2009, 106: