Allergies médicamenteuses

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1 Allergies médicamenteuses Pierre-Olivier Girodet Pharmacologie

2 Allergies médicamenteuses 1. Définition, classification 2. Signes cliniques Interrogatoire Manifestations cliniques 3. Diagnostic différentiel 4. Examens complémentaires Tests cutanés Biologie Tests de provocation 5. Exemples d allergies médicamenteuses

3 Effets indésirables (EI) médicamenteux Réaction nocive et non voulue, se produisant aux posologies normalement utilisées chez l homme, pour : la prophylaxie le diagnostic le traitement d une maladie ou la modification d une fonction physiologique OMS, 1972

4 Classification des EI médicamenteux Type A Attendu 80% des cas Type B Inattendu 20% Type A Type B Dose-dépendant oui non Lien avec mécanisme pharmacologique oui non Susceptibilité individuelle non oui

5 EI de type A Effets indésirables Surdosage Interactions médicamenteuses

6 EI de type B Intolérance Effet pharmacologique indésirable survenant à faibles doses sans anomalie sous-jacente au niveau métabolisme, excrétion ou biodisponibilité du médicament Idiosyncrasie Effet anormal et inattendu, lié habituellement à une anomalie de métabolisme, excrétion ou biodisponibilité du médicament

7 EI de type B (suite) Allergie médicamenteuse Mécanisme immunologique, comportant notamment réaction médiée par IgE cf. classification Gell & Coombs Réaction pseudo-allergique = anaphylactoïde Liée à libération directe de médiateurs des mastocytes et basophiles plutôt que par les IgE

8 Classification de Gell et Coombs Type I : Hypersensibilité immédiate IgE spécifiques contre médicaments Type II : Cytotoxique IgG ou IgM spécifiques contre médicaments Type III : Hypersensibilité semi-retardée Complexes immuns Type IV : Hypersensibilité retardée IVa : activation et recrutement monocytes IVb : éosinophiles IVc : lymphocytes T CD4 + ou CD8 + IVd : neutrophiles

9 Allergies médicamenteuses 1. Définition, classification 2. Signes cliniques Interrogatoire Manifestations cliniques 3. Diagnostic différentiel 4. Examens complémentaires Tests cutanés Biologie Tests de provocation 5. Exemples d allergies médicamenteuses

10 Interrogatoire (1) Nom du médicament Récupérer ordonnances / tél. médecin traitant Noter principe actif / excipients Générique? Durée de la réaction Décroissance dans le temps pour pénicilline Localisation & caractéristiques Cutanée, respiratoire, digestive Ex : éruption cutanée morbilliforme, bulleuse, exfoliative Montrer photos d éruption Survenue des symptômes Par rapport début du traitement Nombre de prises, dosage, date de mise en route

11 Interrogatoire (2) Indication du médicament prescrit Symptômes de la maladie possiblement imputés à tort au médicament Ex : éruption tronc lors angine streptocoque traitée par pénicilline Traitements concomitants Ex : antibiotiques imputés à tort, avec co-administration AINS ou opiacés, potentiellement responsables Prise en charge de l EI Arrêt par le patient Hospitalisation Prise antérieure Molécule elle-même ou même classe thérapeutique Pour la plupart des réactions allergiques : sensibilisation lors 1 ère cure bien tolérée

12 Interrogatoire (3) Exposition après la réaction Molécule elle-même ou classe pharmacologique Ex : histoire d allergie à pénicilline et prise ultérieure Augmentin sans problème de tolérance Symptômes identiques en l absence traitement Ex : urticaire chronique idiopathique considéré à tort comme allergie médicamenteuse Facteurs favorisants Ex : mononucléose & réaction ampicilline Ex : infection HIV et réaction sulfaméthoxazole, triméthoprime

13 Manifestations cliniques Cutanées +++ Hémato, hépatique, pulmonaire, rénale Atteinte organes multiples Anaphylaxie DRESS Maladie sérique Lupus Vascularite

14 Manifestations cutanées Exanthème Urticaire, angio-œdème Érythème pigmenté fixe Pustules Clinique Macules et papules fines, diffuses Évolution pendant plusieurs jours après l initiation médicamenteuse Hypersensibilité retardée Survenue post-initiation médicamenteuse : minutes Souvent médié par IgE Plaques hyperpigmentées Récidive sur même site cutané ou muqueux Acnéiforme Pustulose exanthématique aiguë généralisée Exemples d agent causal Allopurinol, pénicilline A, céphalosporine, sulfamide, antiépileptique Médié par IgE : bêta-lactamine Médié par bradykinine : IEC Tétracyclines, AINS, carbamazépine Acnéiforme : corticoïde, sirolimus AGEP : antibiotique, inhibiteur calcique Khan, Allergy, 2009

15 Manifestations cutanées Clinique Exemples d agent causal Bulles Tendues Flasques Furosémide, vancomycine Captopril, pénicillamine Stevens-Johnson Lyell Fièvre, stomatite érosive, atteinte oculaire, macules purpuriques sur face et tronc, < 10% lyse épidermique Idem par rapport SJS avec > 30% lyse épidermique Mortalité : 50% Sulfamide, antiépileptiques, AINS dérivés oxicam, allopurinol Idem par rapport SJS Lupus cutané Plaques érythémateuses, squameuses après exposition au soleil Hydrochlorothiazide, inhibiteurs calciques, IEC Khan, Allergy, 2009

16 Manifestations cutanées A : éruption urticarienne B : exanthème C : DRESS syndrome D : érythème polymorphe Ardern-Jones, Br J Clin Pharmacol, 2010

17 Manifestations cutanées Nécrolyse épidermique toxique Stevens-Johnson : < 10 % surf. corporelle Lyell : 30 % Forme de transition : % Ardern-Jones, Br J Clin Pharmacol, 2010

18 Lyell Score pronostique 1 point par item Age > 40 ans Cancer, hémopathie Décollement cutané > 10 % Pouls > 120/min Bicarbonates < 20 mmol/l Urée > 10 mmol/l Glycémie > 14 mmol/l Score total Mortalité (%) 0-1 3,2 2 12,1 3 35,3 4 58, Ardern-Jones, Br J Clin Pharmacol, 2010

19 Réactions spécifiques d organes Clinique Exemples d agent causal Hématologique Anémie hémolytique, thrombopénie, neutropénie Pénicilline, quinine, sulfamides Hépatique Hépatite, ictère cholestatique PAS, sulfamide, phénothiazines Pulmonaire Pneumopathie, fibrose Nitrofurantoine, bléomycine, méthotrexate Rénale Néphrite interstitielle, glomérulonéphrite membraneuse Pénicilline, sulfamide, sels d or, pénicillamine, allopurinol Khan, Allergy, 2009

20 Réactions multi-organes Clinique Exemples d agent causal Anaphylaxie Urticaire/angio-œdème, bronchospasme, symptômes digestifs, hypotension Réactions IgE et non-ige dépendantes Bêta-lactamines, anticorps monoclonaux DRESS Eruption cutanée, fièvre éosinophilie, trouble bilan hépatique, adénopathie Antiépileptique, sulfamide, minocycline, allopurinol Maladie sérique Lupus érythémateux disséminé Urticaire, arthralgies, fièvre Arthralgies, myalgies, fièvre, malaise Anticorps hétérologue, infliximab Hydralazine, procainamide, isoniazide Vascularite Vascularite cutanée ou viscérale Hydralazine, pénicillamine, propylthiouracile

21 Relation Immuno / Clinique Elzagallaai, Clin Pharmacol Ther, 2011

22 Relation Immuno / Clinique Ardern-Jones, Br J Clin Pharmacol, 2010

23 Diagnostic différentiel Multiples +++ Exemples Exanthème viral Urticaire chronique Anxiété Asthme Dysfonction des cordes vocales Mastocytose (rare)

24 Allergies médicamenteuses 1. Définition, classification 2. Signes cliniques Interrogatoire Manifestations cliniques 3. Diagnostic différentiel 4. Examens complémentaires Tests cutanés Biologie Tests de provocation 5. Exemples d allergies médicamenteuses

25 Tests cutanés / IDR Diagnostic de sensibilisation IgE-dépendante Utiles, dans certains cas : Anesthésiques généraux (curares) Anesthésiques locaux pénicilline Inutiles, pour : Aspirine AINS Produits de contraste iodés

26 Biologie Eosinophilie sanguine Absente la majorité des cas Auto-anticorps Utiles pour vascularites et lupus Dosage sérique tryptase Pic de concentration : 0,5 à 2 heures après administration médicament Demi-vie : 2 heures IgE spécifiques Disponibles pour nombreux médicaments Sensibilité et spécificité non déterminées avec certitude Test d activation des basophiles Expression CD63 ou CD203C après stimulation allergénique En cours évaluation

27 Tests de provocation Conditions Nécessité d utiliser le médicament en question Absence de test avec valeur prédictive négative Utiles, pour : Bêta-lactamines AINS Aspirine Réalisation en milieu hospitalier Surveillance signes vitaux Réanimation à proximité Résultat Forte valeur prédictive négative

28 Allergies médicamenteuses 1. Définition, classification 2. Signes cliniques Interrogatoire Manifestations cliniques 3. Diagnostic différentiel 4. Examens complémentaires Tests cutanés Biologie Tests de provocation 5. Exemples d allergies médicamenteuses

29 Ex. d allergies médicamenteuses Antibiotiques Anesthésiques généraux Produits de contraste iodés AINS / acide acétylsalicylique IEC Antirétroviraux Chimiothérapie anticancéreuse Biothérapies

30 Antirétroviraux Exanthème maculo-papuleux Chaponda, Br J Clin Pharmacol, 2011

31 AINS / acide acétylsalicylique Kowalski, Allergy, 2011

32 AINS / acide acétylsalicylique Kowalski, Allergy, 2011

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34 Antibiotiques pénicilline céphalosporine

35 Produits de contraste iodés