Pharmacologie des antidiabétiques et de l'insuline
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- Léon Dubé
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1 07/04/16 de 10h à 11h SABEG Marine D1 (CR Paul SEISSON) Hormono Pr R.VALERO 10 pages Pharmacologie des antidiabétiques et de l'insuline Plan A. Les antidiabétiques oraux I. Les insulino-sensibilisants II. Les insulino-sécréteurs III. Les incrétino-modulateurs B. Les antidiabétiques injectables I. Les incrétino-mimétiques II. Les insulines Les doses des médicaments sont à titre indicatif. Dans le traitement du diabète, on a souvent une prise en charge non pharmacologique par des règles hygiènodiététiques qui doit toujours être associée à la prise de médicaments. C'est souvent le traitement de première intention dans le diabète de type 2. Le patient doit avoir une alimentation équilibrée et adaptée au type de diabète et avoir une activité physique régulière adaptée ( 3h/semaine), pour lutter contre la sédentarité. Il faut éduquer le patient dans sa prise en charge. A. Les antidiabétiques oraux I. Les insulino-sensibilisants a. Les biguanides Ils ont un effet mitochondrial et stimulent la voie de l'ampkinase ce qui provoque la diminution de la production hépatique de glucose par la diminution de la néoglucogenèse. Ils augmentent l'insulino-sensibilité musculaire par l'augmentation de la captation de glucose par le transporteur GLUT4. Metformine un à trois par jour. glucophage : 500mg, 850mg ou 1000mg stagid : 700mg (mais 280mg de metformine) Pharmacocinétique : élimination rénale. Effets secondaires : troubles digestifs, diarrhée notamment, qui peuvent être minimisés par l'augmentation progressive des doses. Contre-indications : Globalement, ce sont toutes les insuffisances, insuffisance hépatique, maladie chronique ou aiguë pouvant entraîner une hypoxie (insuffisance respiratoire, cardiaque, état de choc...) insuffisance rénale CL créatinine 30 à 60ml/min : demi dose CL créatinine < 30ml/min : arrêt 1/10
2 Grossesse et allaitement : non recommandé. Précautions d'emploi : Arrêt de la metformine avant (48h) ou au moment d'une anesthésie générale, d'une affection intercurrente sévère ou injection de produit de contraste iodé. Reprise du traitement 48h plus tard après contrôle de la fonction rénale. Risque d'acidose lactique qui est une affection très rare mais grave. Caractéristiques cliniques : Les biguanides sont le traitement de première intention dans le diabète de type 2 après les mesures hygiéno-diététiques. Ils présentent deux avantages majeurs, ils ne provoquent pas d'hypoglycémie et leur effet sur le poids est neutre ou légèrement favorable. b. Les inhibiteurs des alpha glucosidases Ils ralentissent l'absorption intestinale des glucides et font diminuer le pic d'hyperglycémie post-prandiale. acarbose (glucor) : 50mg et 100mg, 1 à 3 par jour. miglitol (diastabol) : 50mg et 100mg, 1 à 3 par jour. Pharmacocinétique : Pour le glucor l élimination est fécale. Elle est rénale pour le diastabol. Effets secondaires : Ils entraînent des troubles digestifs (ballonnements, gaz notamment, diarrhée) qui peuvent être minimisés par l'augmentation progressive des doses. Contre-indications : Affections chronique du tube digestif et insuffisance rénale sévère avec une CL créatinine <25 ml/min. Caractéristiques cliniques : Ils n'entraînent pas d'hypoglycémie, leur effet sur le poids est neutre ou légèrement favorable mais ils ne sont pas très puissants (effet hypoglycémiant modéré). II. Les antidiabétiques insulino-sécréteurs a. Les sulfamides hypoglycémiants Ils agissent au niveau des canaux K+ dépendants favorisant la sécrétion d'insuline. Ils ne tiennent pas compte du taux de glucose. 2/10
3 Multi-prises : glibenclamide (daonil) : 1,25mg à 5mg 3 fois par jour glipizide (glibénèse) : 5mg 3 fois par jour Mono-prise : gliclazide (diamicron) : 30mg ou 60mg 1 à 4 par jour glimépiride (amarel) : 1mg à 6mg par jour Pharmacocinétique : Le glibénèse à une durée d'action moyenne les autres ont une longue durée d'action. Effets secondaires : hypoglycémies et prise de poids. Contre-indications : insuffisance hépatique, insuffisance rénale sévère ( peut provoquer des hypoglycémies prolongées chez le sujet âgé), grossesse et allaitement. b. Les glinides Ils ont le même mode d'action que les sulfamides hypoglycémiants mais se fixent sur un autre site. répaglinide (novonorm) : 1mg à 4mg 3 à 4 par jour Pharmacocinétique : Demi-vie courte, élimination hépatique. Contre-indications : insuffisance hépatique, grossesse et allaitement. III. Les incrétino-modulateurs Ils agissent en inhibant la DPP-4 (dipeptile peptidase 4), qui est l'enzyme responsable de la dégradation du GLP-1 (demi-vie courte). sitagliptine (januvia ou xélévia :100mg 1 par jour vildagliptine (galvus) : 50mg 2 par jour saxagliptine (onglyza) : 5mg 1 par jour pharmacocinétique : élimination rénale et hépatique. Précautions d'emploi : En cas d'insuffisance rénale il faut baisser les doses. Contre-indications : Grossesse et allaitement Caractéristiques cliniques : Ils ne provoquent pas d'hypoglycémies et leur effet sur le poids est neutre. 3/10
4 B. Les antidiabétiques injectables I. Les incrétino-mimétiques Ce sont des analogues du GLP-1 insensibles à l'action de la DPP-4. Exénatide (byetta) : 5 µg et 10 µg, 2 injections sous-cutanées par jour Liraglutide (victoza) : 0,6mg à 1,8mg 1 injection sous-cutanée par jour Formes retard exénatide (byduréon) 2mg ou dulaglitide (trulicity) 0,75mg à 1,5mg 1 injection souscutanée par semaine Pharmacocinétique : Le byetta a une élimination rénale. Effets secondaires : Ils entraînent des troubles digestifs (nausées, vomissements) qui peuvent être minimisés par l'augmentation progressive des doses. Contre-indications : insuffisance rénale sévère CL créatine < 30ml/min, grossesse et allaitement. Caractéristiques cliniques : Ils n'entraînent pas d'hypoglycémies et ont un effet favorable sur le poids. 4/10
5 II. Les insulines Elles sont utilisées dans le traitement du diabète de type 1, dans le diabète de type 2 devenu insulino-requérant (au début souvent une injection d'insuline basale en association aux antidiabétiques oraux). Mais aussi en cas de contre-indication aiguë ou chronique aux autres traitements du diabète (IR, grossesse...) Elles sont utilisées en association avec des mesures hygiéno-diététiques, une auto-surveillance qui nécessite l'éducation thérapeutique du patient et un suivi régulier. On observe une sécrétion basale d'insuline tout au long de la journée à jeun (basal) et des pics au moment des repas (bolus). a. Analogues lents de l'insuline glargine (lantus ou abasaglar) Ce sont des analogues de l'insuline à action prolongée. Il reproduisent la sécrétion basale d'insuline à jeun. Ils sont plus stables grâce au changement des AA terminaux des chaines de l'insuline. Mais aussi à leur forme d'injection à ph acide permettant une dissolution lente. 5/10
6 détémir (lévémir) C'est aussi une analogue de l'insuline à action prolongée. Il est couplé à un acide gras (acide myristique) ce qui retarde son absorption puis il se fixe à l'albumine dans le sang. 6/10
7 b. Analogues rapides de l'insuline Ils ont tous globalement la même structure, les laboratoires changent juste des acides aminés différents. Ces analogues rapides reproduisent les pics PP d'insuline. Il s'agit des Humalog, Novorapid, Apidra. 7/10
8 8/10
9 On va reproduire le schémas basal/bolus : 1 ou 2 piqûres d'analogues lents et 3 piqûres d'analogues rapides par jour ce qui fait environ 4 à 5 injections par jours (traitement lourd nécessitant une bonne éducation thérapeutique du patient). Pour ameloirer la prise en charge, l'arrivée de pompe externe à insuline facilte la vie du patient. Avec un débit de base et un bolus (il reste toujours la contrainte du changement du cathéter tous les 2 à 3 jours). Existent aussi des pompes implantées (péritonéales). Il faut remplir le réservoir et changer la pompe interne régulièrement (moins fréquentes). 9/10
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