Le traitement du diabète de type II. Dr Magalie Miolanne-Debouit, Service de Nutrition Clinique, CHU Gabriel Montpied, Clermont-Ferrand

Transcription

1 Le traitement du diabète de type II Dr Magalie Miolanne-Debouit, Service de Nutrition Clinique, CHU Gabriel Montpied, Clermont-Ferrand

2 GENERALITES 2

3 Epidémiologie BEH novembre 2010 Prévalence du diabète traité ou non : 4,7% en Entre 2000 et 2009 : Prévalence du diabète traité a augmentée de 2,6% à 4,4% Taux de mortalité a baissé de 10% Un quart des diabétiques > 75 ans!! 3

4 Diagnostic OMS, 1999 glycémie à jeun 1,26 g/l (7mmol/l) après un jeun de 8h vérifié à 2 reprises glycémie 2h après HGPO 75g 2 g/l (11,1 mmol/l) présence de symptômes (polyurie, polydipsie, amaigrissement) et glycémie 2 g/l (11,1 mmol/l) 4

5 Contrôle de l équilibre glycémique HbA1c : tous les 3 mois (4 fois par an) Objectifs? < 6,5% ou 7% HAS avril 2011 Autosurveillance glycémique : limitée à certains patients : 1 lecteur tous les 4 ans diabète mal contrôlé ou insulinosécréteurs : de 2 dextros par semaine à 2 dextros par jour insuline prévue ou 1 injection/jour : 2 à 4 dextros/jour Insuline 2 injections/jour : 4 dextros/jour Objectifs : Avant les repas : 0,7 g/l à 1,2 g/l En post-prandial (2h après le début du repas) : < 1,8 g/l 5

6 HbA1c : Contrôle de l équilibre glycémique tous les 3 mois (4 fois par an) Objectifs? < 6,5% ou 7% HAS avril 2011 Autosurveillance glycémique : limitée à certains patients : 1 lecteur tous les 4 ans diabète mal contrôlé ou insulinosécréteurs : de 2 dextros par semaine à 2 dextros par jour insuline prévue ou 1 injection/jour : 2 à 4 dextros/jour Insuline 2 injections/jour : 4 dextros/jour Objectifs : Avant les repas : 0,7 g/l à 1,2 g/l En post-prandial (2h après le début du repas) : < 1,8 g/l Arrêté ministériel 25 février 2011 remboursementlimitéà200 bandelettes par an à l exception des patients sous insuline en cours ou pré 6

7 Contrôle de l équilibre glycémique chez le sujet âgé Recommandations Âgé en bonne santé Âgé fragile ALFEDIAM Glycémie à jeun 1,4 g/l 2 g/l 1999 HbA1c (tous les 3 mois) 7,5% - EUGMS Glycémie à jeun 0,9 à 1,26 g/l 1,26 à 1,6 g/l (European Union Geriatrics Medicine Society) 2004 HbA1c (tous les 6 mois) 6,5% à 7,5% 7,5% à 8,5% T Constans, Plasma glucose goals and therapeutic management in elderly diabetic patients, Diabetes Métab,

8 Bilan initial et suivi annuel TRIMESTRIEL poids, tension artérielle HbA1c ANAES 1999, ALFEDIAM 2004, HAS 2007 ANNUEL Clinique interrogatoire à la recherche de symptômes en faveur d'une atteinte cardio-vasculaire ou neurologique examen des pieds : état cutané, utilisation du monofilament en nylon et/ou diapason, ROT, gradation du risque podologique palpation des pouls, recherche de souffle abdominaux, fémoraux et carotidiens recherche d'une hypotension orthostatique examen de la bouche, de la sphère ORL, de la peau 8

9 Bilan initial et suivi annuel ANNUEL ANAES 1999, ALFEDIAM 2004, HAS 2007 Bilan biologique bilan lipidique après 12 h de jeun : CT, TG, HDL et LDL créatininémie et calcul de la clairance par la formule de Cockcroft protéinurie, hématurie, recherche d'infection par bandelettes urinaires. En l'absence de protéinurie : recherche de microalbuminurie. En présence d une protéinurie, la quantifier par une mesure sur les urines de 24 h. Bilan complémentaire : examen par un ophtalmologiste (acuité visuelle, tension oculaire, fond d œil) ECG de repos ECG d effort (recherche d une ischémie myocardique silencieuse) : diabétiques à haut risque vasculaire suivant les recommandations ALFEDIAM-Société Française de Cardiologie Échodoppler artériel : DT2>20 ans et autre fdr et/ou âge >40 ans puis tous les 5 ans voir moins en cas de tabagisme associé Bilan de tous les territoires si AOMI retrouvée 9

10 STRATEGIE THERAPEUTIQUE 10

11 Recommandations HAS 2006 Seuil de prescription Stratégie thérapeutique Objectif HbA1c > 6% Etape 1 Mesure hygiéno-diététiques (MHD) HbA1c < 6 % Si malgré étape 1 HbA1c > 6 % (à la phase précoce du diabète) Si malgré étape 1 HbA1c > 6,5 % Etape 2 MONOTHERAPIE + MHD : Metformine voire IAG MONOTHERAPIE au choix + MHD Metformine ou IAG ou SU ou Glinides Maintenir HbA1c < 6,5 % Si malgré étape 2 HbA1c > 6,5 % Etape 3 BITHERAPIE + MHD Ramener HbA1c < 6,5 % Si malgré étape 3 HbA1c > 7 % Etape 4 TRITHERAPIE + MHD ou INSULINE ± ADO + MHD Ramener HbA1c < 7 % Si malgré étape 4 HbA1c > 8 % Etape 5 INSULINE ± ADO + MHD INSULINE FRACTIONNEE + MHD Ramener HbA1c < 7 % ADO = Antidiabétiques oraux, IAG = Inhibiteurs des alpha-glucosidases, SU = sulfamides hypoglycémiants, insuline + ADO = mise à l insuline : intermédiaire ou lente le soir ; insuline fractionnée : > 1 injection / J soit 2 à 4 / J MHD = mesures hygiénodiététiques 11

12 Recommandations HAS 2006 Seuil de prescription Stratégie thérapeutique Objectif HbA1c > 6% Si malgré étape 1 HbA1c > 6 % (à la phase précoce du diabète) Si malgré étape 1 HbA1c > 6,5 % Si malgré étape 2 HbA1c > 6,5 % Si malgré étape 3 HbA1c > 7 % Etape 1 Mesure hygiéno-diététiques (MHD) HbA1c < 6 % Etape 2 MONOTHERAPIE + MHD : Metformine voire IAG MONOTHERAPIE au choix + MHD Metformine ou IAG ou SU ou Glinides 2 MAI 2011 retrait par la HAS des recommandations de bonnes pratiques élaborées par l afssapset la HAS en novembre 2006 «traitement médicamenteux du diabète de type 2» (conflit d intérêt) Etape 3 BITHERAPIE + MHD Etape 4 TRITHERAPIE + MHD ou INSULINE ± ADO + MHD Maintenir HbA1c < 6,5 % Ramener HbA1c < 6,5 % Ramener HbA1c < 7 % Si malgré étape 4 HbA1c > 8 % Etape 5 INSULINE ± ADO + MHD INSULINE FRACTIONNEE + MHD Ramener HbA1c < 7 % ADO = Antidiabétiques oraux, IAG = Inhibiteurs des alpha-glucosidases, SU = sulfamides hypoglycémiants, insuline + ADO = mise à l insuline : intermédiaire ou lente le soir ; insuline fractionnée : > 1 injection / J soit 2 à 4 / J MHD = mesures hygiénodiététiques 12

13 Nouvelles recommandations Attendues pour 2012!!! Nouvelles classes (incrétines) Données pharmacovigilance (glitazones) Données études morbi-mortalité (ACCORD, ADVANCE, VADT, UKPDS) Recommandations de l ADA (janvier 2010) et de l EASD (2009) Données économiques 13

14 Etudes de morbi-mortalité UKPDS : Intérêt d un traitement précoce pour réduire les complications micro et macrovasculaires (IDM) 10 ans après ACCORD : mortalité plus élevée sous traitement intensif avec baisse rapide de l HbA1c (plus d hypoglycémies graves et de prises de poids mais pas plus d événements cardiovasculaires majeurs) arrêt prématuré de l étude après 3 ans ½ ADVANCE : moins de microangiopathies à 5 ans sous traitement intensif mais avec baisse progressive de l HbA1c (sans modifications des évènements cardiovx) Baisse de 33% néphropathies, 24% décès cardiovx, 18% mortalité toute cause en contrôlant intensivement le diabète et l HTA VADT : Pas de baisse des événements cardiovx majeurs sous ttt intensif à 6 ans Léger effet sur la progression de la néphropathie HAS recommandations de bonne pratique / note de cadrage 14

15 UKPDS : améliorer l HbA1c réduit les complications du diabète Incidence ajustée pour 1,000 personnes-année (%) Incidence des Complications N=4, Tous crit res Crit re Microvasculaire Infarctus du Myocarde HbA 1c moyenne (%) Chaque reduction de 1 % d HbA 1c 1 % Risque Relatif N = 3642 Mortalité due au diabète Infarctus du Myocarde Complications Microvasculaires Maladie Vasculaire Périphérique REDUCTION DU RISQUE* 21% 14% 37% 43% Stratton IM et al. BMJ 2000;321:

16 ANTIDIABETIQUES «ORAUX» 16

17 La vie d un médicament 1 ères déceptions engouement nouveau succès nouveau statut AMM discussion sur son avenir retrait? désaffection progressive d après André Scheen. Liège 17

18 La vie d un médicament 1 ères déceptions engouement nouveau succès nouveau statut AMM discussion sur son avenir retrait? Acomplia oct 2008 Mediator nov 2009 Avandia nov 2010 désaffection progressive d après André Scheen. Liège 18

19 Régulation de la glycémie Augmentation de la captation du glucose par le muscle et les tissus périphériques Augmentation de l apport oral en glucose Augmentation de la libération d insuline Diminution de la sécrétion De glucagon maintien du contrôle de la glycémie Foie Diminution de la production hépatique de glucose 19

20 Physiopathologie du diabète de type 2 Ilôt Pancréas Cellule alpha Produit un excès de glucagon Excès de glucagon Moins d insuline Hyperglycémie Muscle et adipocyte Cellule bêta Produit moins d insuline Moins d insuli ne Foie Production excessive de glucose Résistance à l insuline = moins de captage du glucose D après Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003: ; Buchanan TA Clin Ther 2003;25(suppl B):B32 B46; Powers AC. In : Harrison s Principles of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005: ; Rhodes CJ Science 2005;307:

21 Physiopathologie du diabète de type 2 Ilôt Insulinosécréteurs Insulinosécréteurs la la sécrétion sécrétion d insuline d insuline sulfamides sulfamides Pancréas Inhibiteurs Inhibiteurs alpha alpha Glucosidase Glucosidase glinides glinides incrétines incrétines absorption absorption Excès de des des glucides glucidesglucagon Biguanides Biguanides production production hépatique hépatique de de glucose Foie glucose Moins d insuline Production excessive de glucose Hyperglycémie Cellule alpha Produit un excès de glucagon Cellule bêta Produit moins d insuline Moins d insuli Muscle ne Thiazolidinediones et Thiazolidinediones adipocyte de de l insulinorésistance l insulinorésistance Résistance à l insuline = moins de captage du glucose 21

22 Mécanismes d action Metformine Stagid 700 (280) Glucophage 500, 850,1000 Biguanides production hépatique de glucose Biguanides sensibilité à l insuline 22

23 Biguanides Pas de risque d hypoglycémie, pas de prise de poids Metformine = GLUCOPHAGE 500, 850, 1000 Embonate de Métformine = STAGID 700 (= 280 mg) ESI : troubles digestifs (nausées, diarrhées : minimisés par posologies progressives, prise pdt repas, association ½ sachet de QUESTRAN), rare acidose lactique si insuffisance rénale CI si insuf rénale avec Créat < 60 ml/min, insuf hépatique, toutes situations pourvoyeuses d hypoxémie, grossesse, arrêt du ttt 48h avant anesthésie générale ou injection IV de produit de contraste 23

24 Mécanismes d action Acarbose Glucor Miglitol Diastabol Inhibiteurs alpha Glucosidase absorption des glucides 24

25 Les inhibiteurs des ALPHA Glucosidases Retardent l absorption des glucides ingérés Pas de CI, effet sur la post-prandiale (limité) Acarbose = GLUCOR 50,100 Miglitol = DIASTABOL 50,100 ESI : Flatulences, troubles digestifs 25

26 Mécanismes d action Insulinosécréteurs la sécrétion d insuline sulfamides Daonil 1,25-2,5-5 Diamicron 80 - LM30-LM60 Amarel Glibénèse 26

27 Associations sulfamides Biguanides production hépatique de glucose Glucovance Metf 500+ Glibenclamide 2,5 ou 5 27

28 Les sulfamides Stimulent la sécrétion d insuline par action directe sur les cellules B du pancréas (-1 à 2% d HbA1C) Gliclazide = DIAMICRON 80, 30 LM, 60 LM Glimépiride = AMAREL 1,2,3,4 mg Glibenclamide = DAONIL Faible 1.25, HEMI DAONIL 2.5, DAONIL 5, EUGLUCAN 5 Glipizide = GLIBENESE, MINIDIAB, OZIDIA (demi-vie plus courte 2à 4h) ESI = Hypoglycémie (favorisé par l alcool, le jeûne, l exercice physique), prise de poids Médicaments susceptibles de potentialiser l'action hypoglycémiante : le miconazole (DAKTARIN), le trimethoprime sulfamethoxazole (BACTRIM), les fibrates (LIPANTHYL, BEFIZAL, LIPUR...), le dextropopoxyphène (ANTALVIC, DIANTALVIC), les IEC tout médicament susceptible d'entraîner une insuffisance rénale aiguë CI si insuf rénale avec Créat < 30 ml/min, insuf hépatocellulaire, éthylisme chronique, grossesse 28

29 Mécanismes d action Insulinosécréteurs la sécrétion d insuline Répaglinide Novonorm O,5-1-2 glinides 29

30 Les Glinides Stimulent la sécrétion d insuline, mais demie-vie plus courte que les sulfamides action sur la glycémie post-prandiale Répaglinide = NOVONORM 0,5; 1 ; 2 mg Natéglinide = STARLIX ESI : prise de poids, risque d hypoglycémie (arrêt si jeûne) CI si insuf hépatique mais utilisable si insuf rénale 30

31 Mécanismes d action Insulinosécréteurs la sécrétion d insuline incrétines 31

32 Actions des incrétines GLP1 Sécrété par intestin (iléon et colon) Dégradé par DPP4 32

33 Actions des incrétines Cerveau Neuroprotection Appétit Coeur Estomac Vidange Gastrique Foie Cardioprotection Débit cardiaque Production de glucose Sensibilité à l Insuline Muscle GLP-1 Tube digestif pancréas Biosynthèse de l insuline Prolifération des cellules β Apoptosis de cellules β Insulino sécrètion sécrètion de glucagon Adapté de Drucker DJ. Cell Metab. 2006;3:

34 Mécanismes d action Insulinosécréteurs la sécrétion d insuline Exenatide byetta Liraglutide victoza incrétines GLP1 IDDP4 : gliptines Sitagliptine Januvia Xelevia Vidagliptine Galvus Saxagliptine Onglyza 34

35 Associations Biguanides production hépatique de glucose IDDP4 : gliptines Janumet Velmetia Metf+ Sitagliptine50 Eucréas Metf+ vidagliptine50 35

36 36

37 ANALOGUES DU GLP 1 Afssaps & VIDAL SUBSTANCE ACTIVE DENOMINATION FIRME VENTE FRANCE POSOLOGIE AMM REMBOURSEMENT VIGILANCE CONTRE-INDICATIONS / PRECAUTIONS D EMPLOI Exénatide Byetta LILLY Avril µgx2/j pdt 1 mois puis 10µgX2/j injections ss-cut 1h avant les repas matin et soir Bittt metf ou SU (baisser SU) ou glitazone Trittt metf + SU (baisser SU) Trittt metf+glitazone 110 / mois Nausées, vomissement, diarrhée +++ Baisse appétit Perte de poids Pancréatite? Cancer pancréas? Cl créat < 30ml/min Maladie gastro-intestinale sévère <18 ans et >70-75 ans Assos insuline, glucor Diminution absorption ttt à fenêtre thérapeutique étroite / ttt nécessitant absorption intestinale rapide, INR sous coumadine Antibio, IPP et CO à prendre 1h avant Byetta Liraglutide Victoza NOVONORDISK Mars ,6 mg/j 1 semaine puis 1,2 voire 1,8 mg/jour (sous-cut) Bittt metf ou SU (baisser SU) Trittt metf + SU (baisser SU) Trittt metf+glitazone 110 / mois à 175 / mois Nausées, vomissement, diarrhée, déshydratation céphalées Pancréatite? Cancer pancréas? CMT? Cl créat<60ml/min Insuffisance hépatique Maladie inflammatoire de l intestin, gastroparésie <18 ans et >70-75 ans Insuffisance cardiaque Peu d interaction cytochrome P450 Assos insuline Surveiller INR 37

38 IDPP4 Afssaps & VIDAL SUBSTANCE ACTIVE DENOMINATION FIRME VENTE FRANCE POSOLOGIE AMM REMBOURSEMENT VIGILANCE CONTRE-INDICATION / PRECAUTIONS D EMPLOI Sitagliptine Januvia Janumet Xelevia Velmetia MSD Mars mg 1cp/j Monottt (metf CI ou mal tolérée) Bittt metf ou SU (baisser SU) ou glitazone Trittt metf + SU (baisser SU) Trittt metf+glitazone Assos insuline (avec ou sans metf) 45 / mois Non remboursé en fév 2011 Troubles gastroentéro Infections Arthrose Pancréatite? Atteinte musculaire? Cl créat<60ml/min Insuff hépatique sévère (SCP>9) <18 ans et >75 ans Peu d interaction avec les substrats du CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 et du système de transport cationique organique (OCT) Cl créat<60ml/min Vidagliptine Galvus Eucréas NOVARTIS Aout mg 1ou 2 cp/j Bittt metf ou glitazone à 50mg X 2/j Bittt SU à 50mg/j 25 à 50 / mois dosage ASAT ALAT avant puis tous les 3 mois pendant 1 an, arrêt si >3N ou ictère Surveillance cutanée Insuff hépatique ou ALAT ou ASAT > 3N <18 ans Insuff cardiaque NYHA III et IV (précaution I et II) Contient lactose Faible potentiel d interaction Ni substrat, ni inhibiteur, ni inducteur des enzymes du CYP450 Cl créat<60ml/min Insuff hépatique CI stade C, précaution stade B Saxagliptine Onglyza BMS/ ASTR AZENECA Sept mg 1cp/j Bittt metf ou SU (baisser SU) ou glitazone 45 / mois Infections Pancréatite? Hypersensibilité grave? <18 ans et >75 ans Insuff cardiaque NYHA III et IV (précaution I et II) Contient lactose Pas d étude immunodéprimés Interaction inducteurs CYP3A4 Métabolisme médié par cytochrome P450 3A4/5 38

39 Mécanismes d action Thiazolidinediones fonction β préservée Pioglitazone Actos Rosiglitazone Avandia Thiazolidinediones de l insulinorésistance 39

40 Associations Biguanides production hépatique de glucose Thiazolidinediones de l insulinorésistance Competact Metf850+Piog15 40

41 Les Glitazones (thiazolidinediones) Augmentation de la sensibilité du tissu adipeux à l'insuline et inhibition de la néoglucogénèse = diminuent l insulinorésistance (pas de risque d hypoglycémie) Diminution des triglycérides et augmentation du HDL-cholestérol = amélioration du profil métabolique Pourraient préserver, voire améliorer le potentiel insulinosécréteur des cellules bêta des îlots de Langerhans Rosiglitazone = AVANDIA (retiré du marché 2010) Pioglitazone = ACTOS ESI = œdèmes, prise de poids, augmentation de la réabsorption du sodium au niveau rénal (CI si insuf cardiaque congestive), risque de fractures, risque potentiel d'hépatotoxicité, 41

42 42

43 Au total Insulinosécréteurs la sécrétion d insuline Inhibiteurs alpha Glucosidase absorption des glucides sulfamides glinides? incrétines Biguanides production hépatique de glucose? Thiazolidinediones de l insulinorésistance 43

44 44

45 CONCLUSION 45

46 L escalade thérapeutique demeure la règle Progression de la maladie Échappement du traitement de l HbA1c Insuline seule ± ADO Trithérapie orale ou Insuline Bithérapie orale Monothérapie orale Régime et activité physique 46

47 Conclusion Attente de recommandations Alimentation sans sucres rapides et activité physique Metformine en 1 ère intention? Prudence pioglitazones et incrétines Traitement des autres facteurs de risque (HTA, dyslipidémie, tabac ) Bilan et prévention cardiovasculaires