Physiopathologie de l infection par le VIH Modèles Animaux

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1 Physiopathologie de l infection par le VIH Modèles Animaux Dr E.Lazaro 5 Avril 2011

2 Généralités

3 Introduction Le VIH : Lentivirus, famille des rétrovirus Constitué enveloppe externe (spicules) nucléocapside ARN Transcriptase inverse Tropisme sélectif pour les cellules immunocompétentes Déficit profond de l immunité cellulaire

4 Quelques Chiffres 33 millions de séropositifs soit 1,2% de la population mondiale âgée de 15 à 49 ans (dont 25 millions en Afrique) 4,8 millions nouvelles contaminations chaque année, soit par jour et 10 par minute 20 millions de personnes sont décédées suite au sida depuis le début de l épidémie malades du sida décèdent chaque jour, soit 6 par minute 14 millions d enfants sont orphelins suite au décès d un ou de leurs deux parents suite au sida

5 Physiopathologie de L infection par le VIH

6 Contact étroit du virus avec le système immunitaire Muqueuse Lymphoïd e

7 Dissémination muqueuse

8 Dissémination Lymphoïde

9 Un virus à réplication rapide Inhibiteur de Fusion Inhibiteur de Maturation Inhibiteur de la transcriptase inverse Inhibiteur de Protéase Inhibiteur de l integrase 10 9 virions/jour

10 Histoire naturelle de l infection par le VIH

11 Diversité Génétique A l échelle de la population Chimpanze / HIV-1 Sous types M, N et O Sootey Mangabey / HIV-2

12 Diversité Génétique A l échelle de la population A l échelle individuelle Chimpanze / HIV-1 Sous types M, N et O Sootey Mangabey / HIV-2

13 Interactions VIH et Système Immunitaire

14 Interactions VIH et système immunitaire Tropisme et Récepteurs du VIH Interaction spécifique : gp 120 La molécule CD4 est exprimée : LT auxiliaires molécule CD4 Cellules présentatrices d antigènes (monocytes, macrophages, cellules dendritiques, cellules de Langerhans, cellules microgliales) Les lymphocytes T4 : 95 à 99 % du stock des cellules infectées LT mémoires (CD45RO) à réplication latente Les organes lymphoïdes : Site d élection de la réplication virale

15 Interactions dynamiques entre VIH et système immunitaire Interactions VIH et système immunitaire Réponses humorales Réponses Cellulaires

16 Interactions dynamiques entre VIH et système immunitaire Interactions VIH et système immunitaire Anticorps dirigés contre toutes les protéines du VIH (enveloppe, capside) 3 à 12 semaines après la contamination Réponses humorales Anticorps neutralisants: Dirigés contre la gp120 Réponses Cytotoxiques Apparaissent après CTL le 2 ème mois Aucun rôle protecteur

17 Interactions dynamiques entre VIH et système immunitaire Interactions VIH et système immunitaire Les LT auxiliaires (Th1) synthèse IL2 et IFNγ amplification des réponses CTL Les LT cytotoxiques (CTL) principal mécanisme effecteur reconnaissent multiples déterminants antigéniques (épitopes) phénomène d échappement (mutations et cellules quiescentes) Réponses effet cytopathogène sur les CTL Les humorales LT8 suppresseurs sécrétion de molécules «suppressives» RANTES, MIP-1α, MIP-1β, défensines Peptides viraux Réponses Cellulaires

18 Déficit immunitaire lié au VIH Destruction Arégénération Anergie Lymphopénie LT4

19 Déficit immunitaire lié au VIH Inoculation VIH Macrophages, cellules dendritiques CD4 VIH+ Cellules folliculaires dendritiques CD4 VIH+ latents CD4 VIH - Réservoirs VIH + Dissémination Cytokines Hyperactivation Activation B Hyperactivation CD8 CTL Ganglions Tissus Thymus Destruction CD4 VIH+ Arégénération CD4 Apoptose Anergie CD4 VIH- Déplétion CD4 Hyperplasie folliculaire

20 Déficit immunitaire lié au VIH Déplétion lymphocytaire T CD4 au niveau muqueux Sujet sain HIV phase aigue HIV 2 ans de ttt LT CD4 Mehandru et al, Plos Med, 2006

21 Déficit immunitaire lié au VIH Elément cle de la Pathogénicité de l infection Activation Immune au cours de l infection par le VIH Meilleur Facteur prédictif de progression de la maladie

22 Déficit immunitaire lié au VIH Modèle Non Pathogène Elément clef de la Pathogénicité de l infection Modèle Pathogène Activation Immune au cours de l infection par le VIH

23 Déficit immunitaire lié au VIH Activation Immune au cours de l infection par le VIH Meilleur Facteur prédictif de progression de la maladie

24 Déficit immunitaire lié au VIH Activation immunitaire : meilleur facteur pronostique de déplétion lymphocytaire T CD4 CD4 T cells (/mm3) Spearman p = -0.37, P = HIV - Elite CV < 75 sous ART CV > 75 sous ART HIV - Elite CV < 75 sous ART CV > 75 sous ART CD8+ CD38+ DR+ (%) Hunt et al, JID 2008

25 Les Modèles Animaux

26 Dissémination rapide de l épidémie Interaction étroite et complexe du virus avec le système immunitaire Sa diversité génétique Développement de modèles animaux Modèles de Choix : infection de primates par des lentivirus Mais le coût et les exigences éthiques ont conduit au développement d autres modèles (souris SCID humanisées)

27 Origines du Virus : VIH-1 & VIH-2 : résultats de plusieurs transmissions inter-espèces de virus simiens à l homme SIV cpzptt : à l origine du VIH-1 des groupes M et N SIV gor : proches du VIH-1 des groupes O et P (Réservoir : Chimpanzé?) SIV smm : à l origine du VIH-2 (Afrique de l Ouest)

28 Modèles non pathogènes Infection naturelle non pathogène African green monkey Sooty Mangabey SIV agm SIV smm Chimère virale : SHIVs SIV mac Modèles pathogènes Infection superposable à celle observée chez l homme Chimpanze VIH-1 Rhesus Macaque VIH-2

29 Modèles non pathogènes Modèles pathogènes African green monkey Sooty Mangabey Rhesus Etre Humain Singes africains Macaque Singe asiatique et être humain Contamination «naturelle» Contamination accidentelle Charge virale élevée Charge virale élevée Pandrea et al, Trends in Immunology, 2008

30 Modèles non pathogènes Modèles pathogènes African green monkey Sooty Mangabey Rhesus Etre Humain Singes africains Macaque Singe asiatique et être humain Contamination «naturelle» Contamination accidentelle Déplétion Lymphocytaire T CD4 initiale Déplétion Lymphocytaire T CD4 initiale CD4 sanguins CD4 sanguins CD4 Tube Digestif CD4 Tube Digestif

31 Modèles non pathogènes Modèles pathogènes African green monkey Sooty Mangabey Rhesus Etre Humain Singes africains Macaque Singe asiatique et être humain Contamination «naturelle» Contamination accidentelle Activation immune contrôlée Activation immune Excessive CD8 DR+ CD8 KI67+ Apoptose des CD4 CD4 DR+

32 Modèles Pathogènes et Non Pathogènes

33 Causes de L activation Immune au cours du VIH Causes Virales : pathogénicité des produits viraux (Env, Nef, Tat) Réponse immunitaire excessive Translocation Microbienne Profil différent de cellules infectées

34 Causes de L activation Immune au cours du VIH Causes Virales : pathogénicité des produits viraux (Env, Nef, Tat) Virulence de Nef +++ : transfection de SIVmac ayant subi une délétion de nef à des macaques : pas d infection chez l homme, isolement d un porteur asymptomatique d un virus avec délétion spontanée de Nef Mais La virulence n est pas corrélée au niveau de réplication virale li n existe pas un seul facteur de virulence

35 Causes de L activation Immune au cours du VIH Causes Virales : pathogénicité des produits viraux (Env, Nef, Tat) Réponse immunitaire excessive Translocation Microbienne Profil différent de cellules infectées

36 Rôle de l activation dans la pathogénicité de l infection Mandl et al, Nature Med, 2008

37 Causes de L activation Immune au cours du VIH Causes Virales : pathogénicité des produits viraux (Env, Nef, Tat) Réponse immunitaire excessive Translocation Microbienne Profil différent de cellules infectées

38 Conséquences de la déplétion lymphocytaire T CD4 Muqueuse Epithéliale digestive d un sujet sain Déplétion lymphocytaire muqueuse au cours du VIH Effraction muqueuse Translocation microbienne Activation immune systémique Haynes et al, Nat Med 2006

39 Déplétion Lymphocytaire dans les différents modèles Animaux

40 Causes de L activation Immune au cours du VIH Causes Virales : pathogénicité des produits viraux (Env, Nef, Tat) Réponse immunitaire excessive Translocation Microbienne Profil différent de cellules infectées Les TCM : source perpetuelle de TEM et de cellules activées (capables de produire la plus grande quantité de virus) Brenchley Douek Immunity 2010

41 Les TCM sont moins accessibles à l infection par le VIH

42 Les conséquences d une moindre activation immune Diminution de l activation immune Réplication virale faible dans les TCM Non progression de l infection

43 Que se passe-t-il dans les modèles pathogènes? Activation immune chronique Réplication virale élevée dans les TCM Perturbation de l homéostasie TCD4 SIDA

44 En conclusion Avantages des modèles animaux dans le domaine du VIH: Proches de l infection humaine (modèle pathogène) rôle majeur dans la compréhension de la maladie et le développement de stratégies vaccinales préventives Résultats reproductibles Inconvénients : Coût Ethique Le SIV n est pas identique au HIV donc extrapolation difficile pour thérapeutiques, stratégies vaccinales et étude des mécanismes physiopathologiques