Les inhibiteurs physiologiques de la coagulation
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- Charles Blanchard
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1 Les inhibiteurs physiologiques de la coagulation La protection contre l extension du processus de coagulation à distance de la brèche vasculaire est assurée par deux mécanismes principaux : - la dilution des enzymes de la coagulation par le flux sanguin - des systèmes d inhibiteurs physiologiques : antithrombine, protéine C et S, TFIP et 2 macroglobuline. 1. L antithrombine (AT III) L AT III appartient à la famille des serpines. Elle joue un rôle majeur dans la régulation de la coagulation in vivo ; on a en effet constaté qu un déficit en AT III augmentait le risque thrombotique. Remarque : d autres serpines (HCII, 1-antitrypsine, C1- inhibiteur, protéase nexine I) sont capables d inhiber certaines enzymes de la coagulation, cependant leur importance pour la régulation de la coagulation semble bien moins évidente que celle de l AT III in vivo. L AT III est synthétisée au niveau hépatique. Elle se fixe aux héparane-sulfates de la paroi vasculaire et inhibe les sérine protéases qui diffusent à distance de l amas plaquettaire : thrombine, facteur Xa principalement, mais aussi les facteurs IXa, XIa et XIIa. Ces enzymes échappent au contrôle de l AT tant qu elles sont liées aux phospholipides de la membrane plaquettaire ce qui a pour conséquence de prolonger la production de thrombine au niveau du caillot hémostatique. L AT III agit en formant avec chacune de ces sérine protéases un complexe équimoléculaire qui implique le site actif de l enzyme et le site réactif de l AT III. Le site réactif Arg 393-Ser 394 de l AT III, situé dans la région carboxy-terminale de la molécule, est scindé par la sérine protéase, mais à la différence d une réaction enzyme/substrat simple, la scission est suivie de l établissement d une liaison ester covalente entre la sérine active de l enzyme et l arginine du site réactif de l AT III. Le complexe formé, irréversible et inactif, se détache de l héparane-sulfate et va se fixer sur un récepteur de l hépatocyte pour être internalisé. L héparane-sulfate est alors à nouveau disponible pour fixer l AT. L interaction entre l AT III et les sérine protéases est lente, mais accélérée considérablement en présence d héparine. L héparine est un glycosaminoglycane acide qui consiste en une famille de chaînes polysaccharidiques de tailles et structures différentes. On distingue : l héparine non fractionnée (HNF) constituée d un mélange hétérogène de molécules dont le poids moléculaire varie de à daltons les héparines de bas poids moléculaire (HBPM) constituées d un mélange de fragments d héparine, de poids moléculaire moyen de l ordre de daltons L HNF et les HBPM interagissent avec l AT par l intermédiaire de leur séquence polysaccharidique. La réaction débute par l interaction entre un pentasaccharide de l héparine et la région cationique de liaison à l héparine de l AT III. Cette liaison induit un changement de conformation de l AT qui accélère sa liaison au facteur Xa. HNF et HBPM sont toutes deux capables de catalyser l inactivation du facteur Xa par l AT III. La catalyse de l inactivation de la thrombine par l AT nécessite la formation d un complexe ternaire héparine-at-thrombine. Ce complexe ne peut être formé que si l héparine MAJ : octobre 2006 Page 1 sur 5
2 possède des chaînes longues d au moins 18 unités saccharidiques, ce qui explique pourquoi les HBPM ont une activité inhibitrice de la thrombine bien moins importante que celle de l HNF. Valeur normale chez l adulte : % Demi-vie : 65 heures Baisse de l AT III en cas de : CIVD Insuffisance hépatique Syndrome néphrotique Administration d héparine Administration d œstrogènes Traitement par L-asparaginase Grossesse Période néo-natale Déficit congénital qualitatif ou quantitatif (rare) Méthodes de dosage : 1 Dosage fonctionnel ou activité cofacteur de l héparine : Ce dosage repose sur une méthode amidolytique et se décompose en deux temps : * incubation du plasma en présence d héparine et d une quantité fixe et en excès de thrombine qui conduit à la formation de complexes héparine- thrombine-at III. * mesure de la thrombine résiduelle par son activité amidolytique sur un substrat chromogène (libération du paranitroaniline (pna) dosée à 405 nm). * La quantité de thrombine neutralisée est proportionnelle à la quantité d AT III présente dans le milieu. Effectué si la technique fonctionnelle montre une diminution de l activité AT III. Techniques employées : Mancini, Laurell, Elisa 3 Activité antithrombine progressive : Ce test, réalisé en seconde intention, est basé sur la mesure de l activité anti IIa ou anti Xa en l absence d héparine. Il permet de suspecter une anomalie de liaison à l héparine si le résultat est normal. 4 Electrophorèse bidimensionnelle de l ATIII: Cette analyse s effectue uniquement en cas de déficit qualitatif en ATIII. Il s agit d une double migration électrophorétique de l AT III en présence d HNF pour apprécier la qualité de la fixation de l AT III à l héparine. 2. Le système protéine C/ protéine S Les protéines C et S sont deux protéines vitamine K dépendantes synthétisées au niveau hépatique. La protéine C activée (PCa) est une sérine protéase de structure bicaténaire. La protéine S de structure monocaténaire tient le rôle de cofacteur de la PCa. MAJ : octobre 2006 Page 2 sur 5
3 L importance physiologique du système est soulignée par le fait que les déficits même modérés en protéine C ou protéine S, ou une résistance à la protéine C activée (facteur V Leiden), s accompagnent d une augmentation du risque thrombo-embolique. La protéine C activée régule la coagulation en inactivant les cofacteurs VIIIa et Va, contrôlant ainsi la production de thrombine et de facteur Xa. Elle circule dans le plasma sous forme d un précurseur inactif, son activation est régulée par un récepteur membranaire de la cellule endothéliale : la thrombomoduline (TM). La protéine C n est activée que lorsque la thrombine a été produite. En effet, en se fixant à la TM, la thrombine perd ses propriétés procoagulantes et acquiert des propriétés anticoagulantes : elle devient incapable de transformer le fibrinogène en fibrine, d activer les plaquettes ou les facteurs V et VIII, mais en revanche, est capable d activer la protéine C. L activation de la protéine C se fait par scission d une seule liaison peptidique (Arg 12-Leu) sur la chaîne lourde, libérant un peptide d activation. La PCa exerce ensuite une action protéolytique vis-à-vis des cofacteurs Va et VIIIa. La réaction nécessite que l enzyme (PCa) et les substrats (Va et VIIIa) soient fixés sur les phospholipides anioniques exposés à la surface des plaquettes activées, en présence de calcium et en présence d un cofacteur protéique, la protéine S. La PCa scinde deux liaisons peptidiques du cofacteur Va (Arg 506-Gly et Arg Leu), lui faisant perdre sa capacité d interagir avec la prothrombine et le facteur Xa, et diminuant son affinité pour les phospholipides. L importance du clivage de la liaison Arg 506- Gly pour l inactivation du facteur Va est soulignée par l observation qu une mutation à ce niveau (facteur V Leiden), empêchant le clivage, est associée à une augmentation du risque thrombo-embolique. On parle dans ce cas, de résistance à la protéine C activée (RPCa). La protéine C activée hydrolyse le facteur VIIIa au niveau de la liaison peptidique Arg 562-Gly, scission qui pourrait être responsable d une diminution d affinité du cofacteur pour les facteurs IXa et Xa ; un second clivage pourrait se faire au niveau Arg 336-Met. La protéine S circule dans le plasma sous deux formes : 60 % du pool circulant est liée à une protéine du complément, la C4b binding protein (C4bBP) et 40 % est libre. Seule la forme libre a une activité anticoagulante. La concentration plasmatique de C4bBP peut ainsi réguler l activité de la protéine S en modifiant l équilibre entre la forme liée inactive et la forme libre active. La protéine S exerce son rôle de cofacteur dans l hydrolyse des cofacteurs Va et VIIIa en augmentant l affinité de la protéine C activée pour les phospholipides anioniques exposés à la surface des plaquettes activées ou des cellules endothéliales stimulées, favorisant la formation du complexe enzyme-substrat à la surface des membranes et donc leur interaction. Variations physiologiques et pathologiques : Valeurs normales chez l adulte : protéine C : % protéine S : % demi-vie : 6-8 heures demi-vie : 42 heures Variations physiologiques : nouveau-né : protéine S et protéine C de l ordre de 35 % grossesse : baisse de la protéine S au troisième trimestre augmentation de la protéine C MAJ : octobre 2006 Page 3 sur 5
4 Baisse des deux protéines en cas de : Méthodes de dosage : CIVD Insuffisance hépatique Traitement par L-asparaginase Administration d AVK Carence en vitamine K Déficit qualitatif ou quantitatif congénital (thromboses) Les dosages doivent être effectués en dehors d un traitement par AVK et en dehors d un état inflammatoire Protéine C : 1 Dosage fonctionnel : Dosage chronométrique : dans un système où tous les facteurs sont présents, constants et en excès à l exception de la protéine C et en présence d un activateur spécifique de la protéine C, l allongement du TCA est proportionnel à la quantité de protéine C apportée par l échantillon. Dosage de l activité amidolytique : en présence d un activateur spécifique, la protéine C est transformée en protéine C activée. La quantité d enzyme ainsi formée est dosée par son activité amidolytique sur un substrat synthétique. La libération de paranitroaniline est mesurée à 405 nm et est proportionnelle à la quantité de protéine C. Effectué si la technique fonctionnelle est en faveur d un déficit. Technique employée : Elisa 3 Résistance à la protéine C activée (R-PCa) : Elle se définit comme une résistance plasmatique à l action inhibitrice de la coagulation de la PCa. Dans plus de 90 % des cas, elle est due à une mutation située au niveau du gène codant pour le facteur V. Le prélèvement plasmatique est prédilué dans du plasma déficitaire en facteur V et incubé avec une céphaline+activateur comme le TCA. La coagulation est déclenchée par l addition de CaCl2 en l absence et en présence de PCa et le délai nécessaire à la formation du caillot est enregistré. Une R-PCa est présente si le ratio : (TCA avec PCa-CaCl2 / TCA avec CaCl2) est inférieur ou égal à la valeur seuil (en général à 2). Protéine S : 1 Dosage fonctionnel : On mesure l activité cofacteur de la protéine S potentialisant l effet anticoagulant de la protéine C activée. Dans un système déficient en protéine S mais enrichi en facteur Va et protéine C activée, l allongement du TCA est proportionnel à la quantité de protéine S apportée par l échantillon. MAJ : octobre 2006 Page 4 sur 5
5 Effectué si la technique fonctionnelle est en faveur d un déficit. Dosage de la protéine S totale ou de la protéine S libre. Technique employée : Elisa 3. Le TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor) ou inhibiteur de type Kunitz La voie du facteur tissulaire est régulée par un inhibiteur plasmatique produit par la cellule endothéliale, le TFPI. Le TFPI est présent à la fois dans le sang circulant et fixé sur les glycosaminoglycanes de la paroi vasculaire. Son extrémité amidoterminale est constituée de trois domaines inhibiteurs de protéases de type Kunitz et est chargée négativement contrairement à son extrémité carboxyterminale, chargée positivement. L inhibition se fait en deux étapes, nécessitant pour se déclencher que le facteur Xa ait été produit. Le TFPI forme d abord un complexe binaire avec le facteur Xa, celui-ci est alors inhibé. L extrémité C-terminale du TFPI joue un rôle dans cette réaction. Dans un second temps, le complexe se lie au complexe facteur VIIa/facteur tissulaire grâce à l établissement d une liaison entre le centre réactif du premier domaine Kunitz du TFPI et le facteur VIIa. Il se forme ainsi un complexe quaternaire facteur Xa/TFPI/facteurVIIa/facteur tissulaire, au sein duquel le facteur Xa, le facteur VIIa et le facteur tissulaire n ont plus d activité. L héparine potentialise l action du TFPI de deux façons : - en libérant le TFPI fixé sur la paroi vasculaire augmentant ainsi sa concentration plasmatique. - en augmentant l affinité du TFPI pour le facteur Xa. Il n existe pas de déficit héréditaire en TFPI associé aux thromboses. Le TFPI ne rentre pas dans le bilan de thrombose. 4. L 2-macroglobuline L 2-macroglobuline forme des complexes avec les endopeptidases de toutes les classes catalytiques connues ; les enzymes complexées sont englobées par l inhibiteur et deviennent incapables d exercer leur action vis-à-vis de leur(s) substrat(s) macromoléculaire(s). Parmi les protéases de la coagulation, l 2-macroglobuline inhibe la thrombine et la kallikréine. Bibliographie Sampol J. Manuel d hémostase (1995), Elsevier. Samama MM. Hémorragies et thromboses (2004), Masson. Hématologie et transfusion _ Abrégés Masson, 2004 Hémostase et thrombose _ Cahier de formation Bioforma, 2000 Lise CREMET, Jérémie GERARD (novembre 2005) MAJ : octobre 2006 Page 5 sur 5
PICT DOSAGE DES ANTICOAGULANTS 1. PEFAKIT PICT. Dosage chronométrique. PEFAKIT PiCT. PEFAKIT PiCT Calibrateur HNF. PEFAKIT PiCT Contrôles HNF
Dosage chronométrique PICT 1. PEFAKIT PICT Nombre de tests 8-505-01 coffret 80 3 flacons d activateur (2 ml) 3 flacons de réactif Start (2 ml) Mesure des anticoagulants par méthode chronométrique. 1 2
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