A. Ancédy Carpin Pharmacien 29/09/2016
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1 A. Ancédy Carpin Pharmacien 29/09/2016
2 Antidiabétiques oraux Les biguanides Les sulfamides hypoglycémiants Les glinides Les inhibiteurs des α-glucosidases Les inhibiteurs de la DPP4 Antidiabétiques par voie injectable Agonistes du GLP-1 Insulines, différentes présentations Dangers du diabète 2
3 Objectifs du traitement : Diminuer l insulinorésistance Perte de poids Activité physique régulière Rôle des mdts Insulinosensibilisateurs Augmenter l insulinosécrétion DT2 (Diabète de type 2) : rôle des mdts insulinosécréteurs Phase de DT1 (Diabète de type 1) : insulinothérapie 3
4 DT2 Insulinorésistance Excès de production hépatique de glucose Anomalie de la sécrétion de l insuline 4
5 Régime hypocalorique = base de toute prise en charge DT2 + mesures hygiéno-diététiques (éviter sédentarité ) ± mise en place traitement antidiabétique 2 grandes familles d antidiabétiques oraux : biguanides et sulfamides Autres familles plus récentes 5
6 Les biguanides : la metformine Insulinosensibilisateur Action anti-hyperglycémiante Augmente utilisation périphérique du glucose Amélioration sensibilité des tissus cibles MUSCLES et TISSU ADIPEUX à l insuline Réduit production hépatique de glucose N entraine pas d hypoglycémie 6
7 Les biguanides Augmentation production de lactate effet secondaire grave Diminution taux de cholestérol et triglycérides Molécule de première intention pour le tt du DT2 Utilisée de préférence chez le sujet obèse car diminue l appétit 7
8 Les biguanides Chlorhydrate de metformine: GLUCOPHAGE 500/850/1000mg METFORMINE 500/850/1000mg Embronate de metformine: STAGID cp 700mg = 280 mg de metformine Chlorhydrate de metformineen association avec inhibiteurs DDP4 A dose progressive, en 2 à 3 prises au cours des repas 8
9 Les biguanides Efficacité: Baisse HbA1c de 1 à 1,5% Effets indésirables : TB digestifs : dose dépendants 5 à 20% Nausées+vomissements+diarrhées+anorexie surtout en début de tt Débuter par de faibles doses, en milieu ou fin de repas, augmenter par palier d une semaine 9
10 Les biguanides Effets indésirables : Acidose lactique : augmentation production de lactates favorisée par l IR, l IH ou l insuffisance cardiorespiratoire Accident majeur, exceptionnel, mortel dans 30 à 50% des cas Attention à tout état pathologique pouvant entraîner une hypoxie tissulaire Signes : crampes musculaires, douleurs abdominales et/ou thoraciques, asthénie, parésie musculaire arrêt du tt 10
11 Les biguanides Contre indications : I. Rénale avec Cl Créat < 60 ml/mn (élimination urinaire) I. Cardiaque sévère, IHC, hypoxies chroniques, Phase aigüe des IDM Alcoolisme Examen complémentaire utilisant de l Iode Grossesse 11
12 Les biguanides Précautions d emploi : Utiliser après échec des mesures hygiénodiététiques Surveillance régulière de la créatininémie(avant puis tous les 3 à 6 mois) et de la glycémie Arrêt du tt 2 j avant une chirurgie ou examens radiologiques avec produits de contraste iodés Risque d hyperglycémie avec : corticoïdes, diurétiques, neuroleptiques ou progestatifs à forte dose, β2mimétiques inj 12
13 Les sulfamides hypoglycémiants Insulinosécréteurs Plus anciens antidiabétiques connus Mécanisme d action : augmentent la sécrétion d insuline par les cellules ß pancréatiques risques d hypoglycémies nécessitent qu il existe encore une sécrétion pancréatique d insuline 13
14 Les sulfamides hypoglycémiants Durée d action moyenne (2 à 3 prises/j) : Glibenclamide: DAONIL, HEMI-DAONIL Glipizide : GLIBENESE, OZIDIA 5 et 10 mg Durée d action prolongée (1 prise/j) : Glimepiride: AMAREL 1, 2, 3 et 4 mg Gliclazide: DIAMICRON 60 mg Associations : Metformine+ Glibenclamide: GLUCOVANCE 500/2,5 et 500/5 14
15 Les sulfamides hypoglycémiants Efficacité : réduisent l HbA1c de 1 à 2% Indication: DT2 de l adulte non équilibré par un régime bien conduit Effets indésirables : Hypoglycémiesfavorisées par IR et/ou IH sévère, activité physique inhabituelle, alimentation insuffisante ou déséquilibrée (sujets âgés), alcool Rarement TB digestifs, hépatites cholestatiques, éruptions cutanées (syndrome Lyell) 15
16 Les sulfamides hypoglycémiants Précautions d emploi : Bilan préalable fonctions rénale et hépatique, puis surveillance régulière Utiliser après échec mesures diététiques réduction pondérale essentielle Prescrire à dose très progressive chez personne âgée Passage à l insuline en cas d intervention chirurgicale ou de diabète difficile à équilibrer 16
17 Les sulfamides hypoglycémiants Contre-indications : Sujet > 65ans et mdt à très longue durée d action DT1 IR sévère, IH Alcool Grossesse, allaitement 17
18 Les sulfamides hypoglycémiants Contre-indications : Interactions médicamenteuses très nombreuses Miconazole( DAKTARIN gel buccal ou LORAMYC cp gingival ) risque d hypoglycémie sévère Glinides 18
19 Les glinides Mécanisme d action : Action hypoglycémiante brève et puissante par stimulation de la sécrétion d insuline par les cellules ß du pancréas, (de manière similaire à celle des sulfamides, mais sur un site d action distinct) Diminution glycémie post-prandiale Diminution glycémie à jeun 19
20 Les glinides En France, répaglinide commercialisé = Novonorm Dosages : 0,5, 1 et 2 mg (dose maxi 4mg x 3) Instaurer le traitement à doses progressives de 0,5mg/prise par paliers de 1 à 2 semaines Efficacité comparable aux sulfamides hypoglycémiants (baisse Hba1c environ 1%) Durée d action courte Prise 15 minutes avant chaque repas 20
21 Les glinides Indications : DT2 de l adulte non équilibré par un régime bien conduit Association avec metforminechez DT2 insuffisamment contrôlés par metformine Effets indésirables : Hypoglycémies généralement modérées favorisées par IR et/ou IH sévère TB digestifs, cas isolés d élévation des enzymes hépatiques, éruptions cutanées allergiques 21
22 Les glinides Précautions d emploi : Bilan préalable fonctions rénale et hépatique, puis surveillance régulière Utiliser après échec mesures diététiques réduction pondérale essentielle Contrôle régulier glycémie Prescrire à dose très progressive, prudence conducteurs d engins et de machines Utilisation non recommandée chez les patients > 75ans 22
23 Les glinides Contre-indications : DT1 IR sévère, IH sévère Alcool Grossesse, allaitement 23
24 Les glinides Interactions médicamenteuses : Inhibiteurs et inducteurs enzymatiques Majoration hypoglycémie : AINS, βbloquants, IEC, Alcool, IMAO Diminution hypoglycémie : contraceptifs oraux, corticoïdes, diurétiques thiazidiques, hormones thyroïdiennes 24
25 Les inhibiteurs des α-glucosidases Mécanisme d action : Inhibiteurs compétitifs et réversibles des α- glucosidases intestinales = enzymes impliquées dans digestion et assimilation des glucides Réduction absorption intestinale du glucose Réduction de l hyperglycémie post-prandiale Efficacité maximale en quelques mois Réduction de l HbA1c de 0,5 à 1% Moins efficaces que les autres classes d antidiabétiques oraux, utilisés plutôt en association 25
26 Les inhibiteurs des α-glucosidases Molécules : Acarbose GLUCOR cp 50/100 mg Miglitol DIASTABOL cp 50/100 mg À dose progressive : 50 mg X3/j au début des repas puis si nécessaire après 6 à 8 semaines 100 mg X3/j Indication : DT2 de l adulte non équilibré par un régime bien conduit 26
27 Les inhibiteurs des α-glucosidases Effets indésirables : TB digestifs minimisés par posologie progressive permettant à la flore bactérienne intestinale de s adapter au tt : flatulences et météorismes diarrhée inconfort abdominal Elévation transitoire des transaminases réversible à l arrêt du tt 27
28 Les inhibiteurs des α-glucosidases Contre-indications : Maladies digestives inflammatoires, syndromes subocclusifs, Hernie intestinale IR sévère (cl. créat< 25 ml/mn) Grossesse, allaitement, Enfants < 15ans 28
29 Les inhibiteurs de la DPP4 gliptines, incrétinomimétiquesper os Mécanisme d action : inhibition de l enzyme DPP4 Dipeptidylpeptidase 4, dégrade rapidement les incrétines Effet «incrétine» : stimulation sécrétion d insuline par hormones intestinales = GIP(glucose-dependant insulinotropic peptide) et GLP-1(glucagon-like peptide-1) 29
30 Les inhibiteurs de la DPP4 gliptines, incrétinomimétiques per os GIPet GLP-1sont stimulées par la prise alimentaire et sécrétées au niveau de l estomac et de l intestin Leurs actions : stimulation sécrétion d insuline en réponse au glucose inhibition sécrétion de glucagon ralentissement vidange gastrique et diminution prise alimentaire Inhibiteurs de la DPP4 : inhibent dégradation du GLP-1 endogène demi-vie et concentration plasmatique effet insulinosécréteur physiologique 30
31 Les inhibiteurs de la DPP4 gliptines, incrétinomimétiques per os Molécules : Sitagliptine JANUVIA cp 100mg, 1 cp le matin; XELEVIA 50 et 100mg Vildagliptine GALVUS cp 50 mg, 1 à 2 cp/j Saxagliptine : ONGLYZA 5mg En association à la metformine 1000 mg : Sitagliptine (50 mg) : JANUMET, VELMETIA Vildagliptine (50 mg) : EUCREAS Saxagliptine (2,5 mg) : KOMBOGLYZE 31
32 Les inhibiteurs de la DPP4 Indications : DT2 pour améliorer le contrôle de la glycémie, en association avec la metformine Possibilité de trithérapie, +sulfamide Effets indésirables : Troubles infectieux Troubles gastro-intestinaux Affections rhumatologiques 32
33 Les inhibiteurs de la DPP4 Précautions d emploi : Chez l IR, l IH et personnes âgées Contre-indications : IR sévère Grossesse et allaitement DT1 33
34 Les analogues du GLP-1 Mécanisme d action : Augmentent de façon glucose-dépendante sécrétion insuline Diminution sécrétion glucagon Ralentissent la vidange gastrique, donc diminution absorption intestinale de glucose Diminution faim, augmentation satiété : favorisent perte de poids 34
35 Les agonistes du GLP-1 Molécules : Exenatide : BYETTA 5 ou 10 g : 2 inj/j, avant les repas Liraglutide : VICTOZA 6 mg/ml : 1 inj/j Stylos injecteurs, administration SC Indications : Associé à un Tt ADO à dose maxi (metformine et SU) Diminution progressive dose de SU Association insuline-agoniste GLP1 (réservée aux spécialistes) 35
36 Les agonistes du GLP-1 Effets indésirables : Nausées, vomissements : injecter juste avant le repas (max 1 h avant) pancréatite (exceptionnel) aggravation IR : prudence chez > 70 ans K de la thyroïde? 36
37 Les agonistes du GLP-1 Contre-indications : IR sévère : cl.creat. < 30ml/mn Gastroparésie Patient < 18 ans Interactions médicamenteuses : Liées au ralentissement de la vidange gastrique Notamment avec les ATB, les IPP (administrer au moins 1h avant les injections), les AVK (surveiller INR) 37
38 Insuline Présentation : Hormone hypoglycémiante Petit peptide de 51 acides aminés répartis en 2 chaînes reliées par un pont S-S Insuline de porc ne diffère de l insuline humaine que par un aa situé en bout de chaîne : intérêt pdt nombreuses années Administration par voie injectable car détruite par sucs digestifs Molécule thermolabile : conservation entre 2 et 8 C 38
39 Insuline Voie SC plus fréquemment utilisée Voie IV : administration en urgence Présentation prête à l emploi pour un patient donné : stylo Présentation multidoses, administration à plusieurs patients 39
40 Insuline Aujourd hui issue de biotechnologie : Génie génétique : insertion d un gène codant pour les chaînes A et B de l insuline humaine dans l ADN de bactéries Analogues de l insuline humaine : un ou plusieurs acides aminés remplacés modification cinétique et solubilité de l insuline 40
41 Insuline Mécanisme d action : Indispensable au transfert de glucose à travers membranes cellulaires (muscles, foie, tissu adipeux ) Diminue néoglucogenèse Diminue oxydation des acides gras Augmente synthèse des lipides Maintient le taux intracellulaire de potassium 41
42 Insuline Indications : DT1 Diabète instable : insuline d action immédiate (5 min) et de durée d action brève (90 min), administrée à la demande Diabète gestationnel Contrôle de la glycosurie et de la glycémie Limiter nombre d injections grâce à préparations semi-retard et retard 42
43 Insuline Effets indésirables : Réactions locales rares : érythème, douleur Réactions allergiques locales ou générales rares (allergie à un composant) Possibilité d hypokaliémie En cas de surdosage : hypoglycémie, asthénie, sueurs profuses, céphalées, tremblements, troubles visuels, irritabilité, confusion puis coma resucrageet/ou glucagon 43
44 Insuline Précautions d emploi : Conservation 2-8 C Après ouverture, température ambiante (25 C) pdt 1 mois à l abris de la lumière Réchauffer dans les mains, si conservation au réfrigérateur, avant injection Agiter vivement insulines retard juste avant injection Injection en SC profonde perpendiculairement à la peau Changer site d injection de qq cm à chaque fois mais garder même site à la même heure 44
45 Insuline Interactions médicamenteuses : Déconseillée avec prise d alcool Précaution avec : Mdts hyperglycémiants: corticoïdes, neuroleptiques à forte dose, progestatifs à forte dose Mdts hypokaliémiants : diurétiques, corticoïdes, laxatifs stimulants, amphotéricine B IV 45
46 Insuline Différentes familles d insuline selon délai et durée d action Insulines rapides Insulines retard Analogues lents Mélanges d insulines 46
47 Insuline Différentes familles d insuline selon délai et durée d action Quasi-totalité des insulines existe sous forme de : Stylos injectables Cartouches Flacons Multiplicité des insulines et des marques permet d adapter au mieux le traitement en fonction de chaque patient : état clinique, âge, poids, taille, mode vie 47
48 Insuline Insulines rapides Insulines ordinaires (Voie SC, ou IV en urgence) Spécialité Flacon Cartouche Stylos Délai d action Flacons et cartouches de 100 UI/ ml Injection min avant repas Durée d action ACTRAPID Oui Oui Non 30 min 7-8 h Non INSUMAN Rapid UMULINE Rapide Oui Non Oui 30 min 5-8 h Non CHU Oui Oui Non 30 min 5-7 h Non 48
49 Insuline Insulines rapides Analogues de l insuline d action rapide (voie SC) Spécialité APIDRA I. glulisine HUMALOG I. lispro NOVORAPID I. aspart Flacon Cartouche Stylos Délai d action Durée d action Oui Non Oui 15 min 2-5h Oui Oui Oui Oui 15 min 2-5h Oui Oui Oui Oui 15 min 2-5h Oui CHU Action plus rapide et brève que insuline ordinaire A utiliser min avant le repas 49
50 Insuline Insulines retard Insuline isophane (= NPH) d action intermédiaire (voie SC) Ajout de protamine : relargage plus ou moins rapide de Spécialité l insuline Flacon Cartouche Stylos Délai d action Utilisables en 1 ou 2 inj/j rapide dans le sang Durée d action INSULATARD Oui Oui Oui 90 min 16-24h Oui INSUMAN Basal UMULINE NPH CHU Oui Non Oui 1h 11-20h Non Oui Oui Oui 1h h Non 50
51 Insuline Analogues d action lente ou prolongée (voie SC) Spécialité LANTUS I.glargine Flacon Cartouche Stylos Délai d action Durée d action Oui Non Oui 2-4 h 20-24h Oui Pas de pic d action = faible risque d hypoglycémie Suppression de l hyperglycémie matinale 1 inj/j le soir ou 2 inj/j LEVEMIR I. détémir Non Oui Non 1-2 h h Oui Couvre besoins insuliniques des 24h que chez 25% des patients 1 à 2 inj/j Effet hypoglycémique plus prévisible qu avec NPH Ne pas mélanger avec autre insuline dans la même seringue CHU 51
52 Insuline Analogues d action lente ou prolongée (voie SC) : Nouvelle spécialité commercialisé en 2016 : Toujeo 300 unités/ml d insuline glargine/ml donc plus concentré que Lantus Pas de bioéquivalence avec Lantus Dose d initiation recommandée est de 0,2 unités/kg 1 inj/j, à n importe quelle heure de la journée, à heure fixe de préférence Durée d action d environ 36h Moins de variabilité intra-individuelle Moins de risque d hypoglycémie nocturne 52
53 Insuline Mélanges d insuline : Insuline d action intermédiaire (NPH) en proportion fixe + Spécialité analogue insuline rapide Flacon Cartouche Stylos Délai d action Injection au moment du repas. Agiter avant injection Durée d action CHU HUMALOG MIX 25 Non Oui Oui 15 min 15h Non HUMALOG MIX 50 Non Oui Oui 15 min 15h Non NOVOMIX 30 Non Oui Oui 15 min 14-24h Oui NOVOMIX 50 Non Non Oui 15 min 14-24h Oui NOVOMIX 70 Non Non Oui 15 min 14-24h Non 53
54 Insuline Mélanges d insuline Insuline d action intermédiaire (NPH) en proportion fixe + insuline ordinaire d action rapide Spécialité Flacon Cartouche Stylos Délai d action Durée d action CHU INSUMAN Comb 15 Oui Non Oui 30 min 11-20h Non INSUMAN Comb 25 Oui Non Oui 30 min 12-18h Non INSUMAN Comb 50 Oui Non Oui 30 min 10-16h Non MIXTARD 30 Oui Non Non 30 min 14-24h Non UMULINE Profil 30 Oui Oui Oui 30 min 18-20h Non 54
55 Insuline Dispositifs médicaux indispensables : Auto piqueurs sécurisés Lecteur de glycémie Seringues à insuline Stylos à insuline pré-rempli Aiguilles pour stylos à insuline sécurisées Cartouches pour stylos réutilisables Pompe à insuline 55
56 Insuline Mise en place du traitement : En milieu hospitalier Doses initiales de 20 à 40 UI/ jour Augmentation progressive jusqu à obtention équilibre glycémique souhaité Éducation du patient à l autosurveillance Prise en charge psychologique Schéma multi-injections dit basal-bolus 56
57 Dangers du diabète et molécules hyperglycémiantes Tout déséquilibre du diabète peut amener à situation graves et difficile à gérer : Plaies, intervention chirurgicale, pertes de connaissance, coma Déséquilibre peut être du à : Déficit de prise en charge Automédication Non respect des règles hygiéno-diététiques Prise d alcool 57
58 Dangers du diabète et molécules hyperglycémiantes Glucagon : Hormone hyperglycémiante obtenue par génie génétique Stimule la glycogénolyse hépatique : libération glucose Utilisation avec un resucrage per os ou par IV dans cas d hypoglycémies dues à l insuline Détruite au niveau digestif : voie injectable 58
59 Dangers du diabète et molécules hyperglycémiantes Glucagon : Indications : essentiel dans toutes les hypoglycémies graves Surdosage en β-bloquants Inhibition motilité digestive lors d explorations digestives Pas d action sur les hypoglycémies induites par l alcool et les sulfamides hypoglycémiants Utilisation : Par voie IV à fortes doses, dilution dans G5% ou NaCl 0,9% Kits : Glucagen 59
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