Comment les techniques endoscopiques innovantes modifient-elles la prise en charge de l œsophage de Barrett (endobrachyœsophage)?

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1 Éditorial doi: /hpg How the innovative techniques of endoscopy might modify Barrett s esophagus treatment? Frederic Prat H^opital Cochin, Universite Paris-Descartes, 27 rue du Faubourg Saint Antoine, Paris, <frederic.prat@cch.aphp.fr> Comment les techniques endoscopiques innovantes modifient-elles la prise en charge de l œsophage de Barrett (endobrachyœsophage)? L a muqueuse œsophagienne de Barrett (OB) ou endobrachyœsophage, caracterisee par une metaplasie glandulaire de l epithelium œsophagien favorisee par le reflux acide chronique, est une lesion preneoplasique dont le lien avec l adenocarcinome de l œsophage est reconnu. Bien que l OB soit frequent (1 a 3 % de la population generale selon les series autopsiques, 0,5 a 0,8 % selon les etudes endoscopiques), l incidence du cancer sur OB est moderee : souvent estimee autour de 0,5 % par an (1 cas pour 200 patients-annee), elle pourrait ^etre nettement plus faible selon de recentes etudes en population [1-3]. Seule la dysplasie developpee sur l OB constitue un marqueur fiable du risque de cancer. Aussi, en l absence de marqueur sensible, specifique et utilisable en pratique courante du risque de cancer sur la muqueuse de Barrett non dysplasique, toutes les societes savantes recommandent une simple surveillance endoscopique. Cette situation pourrait evoluer dans un proche avenir avec la validation de panels de marqueurs performants, qui permettraient d envisager l arr^et ou l allegement de la surveillance en l absence de marqueur predictif, la suppression des biopsies systematiques (selon le protocole de Seattle) et l adoption d une attitude therapeutique active en presence d un risque de cancer avere. La dysplasie pose un probleme difficile du point de vue histologique, car sa frontiere n est pas clairement definie : le spectre s etend depuis le stade «indefini pour la dysplasie» jusqu a la dysplasie de haut grade (DHG), equivalent du cancer intra-epithelial, en passant par la dysplasie de bas grade (DBG). Le stade indefini requiert a l evidence une surveillance endoscopique et mm EMR ESD RFA ADCa DBG DHG MI Sm1 Abréviations musculaire muqueuse mucosectomie endoscopique dissection endoscopique sous-muqueuse ablation par radiofrequence adenocarcinome dysplasie de bas grade dysplasie de haut grade metaplasie intestinale sous-muqueuse superficielle Pour citer cet article : Prat F. Comment les techniques endoscopiques innovantes modifientelles la prise en charge de l œsophage de Barrett (endobrachyœsophage)? Hepato Gastro 2012 ; 19 : doi : /hpg

2 biopsique, afin de confirmer la dysplasie ou au contraire d observer sa disparition. Le diagnostic de dysplasie de bas grade repose sur des criteres histologiques dont la subtilite est attestee par une mediocre concordance entre observateurs. Affirmer le diagnostic de DBG demande donc une expertise anatomo-pathologique, et la solidite du diagnostic est renforcee par une double lecture histologique. Le rapport entre DBG et cancer est significativement lie ala qualite du diagnostic anatomo-pathologique : faible en cas de discordance entre lecteurs, il se rapproche du lien entre DHG et cancer lorsque les interpretations sont concordantes [4, 5]. Il devient alors tentant de passer de la surveillance endoscopique actuellement recommandee au traitement actif en cas de DBG, comme pour la DHG ou le cancer superficiel. Le diagnostic de dysplasie de bas grade repose sur des critères histologiques dont la subtilité est attestée par une médiocre concordance entre observateurs Le traitement de l adenocarcinome sur Barrett etait exclusivement chirurgical jusqu aux premieres annees du siecle, mais les travaux menes a bien par les equipes europeennes, en particulier a Wiesbaden et Amsterdam, ont montre que la mucosectomie endoscopique etait un excellent traitement du cancer superficiel sur OB lorsque la lesion est focalisee et visible, avec un taux de reponse complete a long terme d environ 95 %, un retraitement possible des recidives et une faible morbidite [6]. La limite du traitement endoscopique du cancer est la musculaire muqueuse, dont l atteinte (m3) est associee a un risque d envahissement ganglionnaire. Neanmoins, sous reserve d une soigneuse selection sur la base de la piece de mucosectomie, un envahissement superficiel de la sous-muqueuse sans autre critere pejoratif n est pas incompatible avec le maintien de la reponse complete a 5 ans dans une equipe experte [7]. La prise en charge de la neoplasie superficielle sur OB devient plus difficile lorsque les lesions sont multifocales et/ou lorsque l etendue de l OB est importante (EBO long, classiquement de plus de 3 cm). Les progres recents de l endoscopie diagnostique rendent plus realiste le reperage et la biopsie ciblee des foyers neoplasiques : endoscopie en haute definition, zoom optique, preparation de la muqueuse par l acide acetique a 1% et techniques integrees a l endoscope de filtrage (NBI TM ) ou de traitement electronique (FICE TM, PKI TM ) d image denommees «chromoendoscopie virtuelle» facilitent l analyse fine de la surface epitheliale et la delimitation des lesions. L endomicroscopie confocale, qui analyse la surface de l epithelium sur une epaisseur de plusieurs dizaines de microns avec une resolution de l ordre du micron, va au-dela de la precision des techniques desormais couramment disponibles sur les endoscopes de derniere generation ; cependant, m^eme si l endomicroscopie est susceptible de faciliter la caracterisation de la dysplasie, le besoin d une methode d identification rapide de foyers neoplasiques sur une grande surface de muqueuse metaplasique ne peut pas ^etre satisfait par les methodes actuelles. L autofluorescence, fondee sur l excitation des fluorophores naturellement presents a des concentrations differentes dans les tissus neoplasiques et normaux, n atteint pas les performances diagnostiques necessaires pour une application au depistage de la dysplasie sur OB [8]. La multifocalité des lésions néoplasiques et la difficulté à les identifier rendent tentant d éliminer en totalité la muqueuse métaplasique après la découverte d un foyer de dysplasie de haut ou m^eme de bas grade 10 vol. 19 n8 1, janvier 2012

3 Editorial Prenant en compte la multifocalite des lesions neoplasiques et la difficulte a les identifier, il devient tentant d eliminer en totalite la muqueuse metaplasique lorsqu un ou plusieurs foyers de dysplasie de haut ou m^eme de bas grade ont ete diagnostiques et confirmes. Deux types de methodes peuvent ^etre utilises pour parvenir a cette eradication : des methodes d exerese d une part, des methodes d ablation d autre part. L exerese par mucosectomie est parfaitement adaptee au traitement curatif de foyers neoplasiques de moins de 2 cm de diametre et/ou occupant moins du tiers de la circonference de l œsophage. La mucosectomie convient donc a l eradication de l OB lorsqu il se limite a des languettes. En revanche, un EBO circulaire dysplasique impose une mucosectomie circonferentielle qui doit ^etre faite en plusieurs fragments contigus et induit un risque eleve de stenose cicatricielle symptomatique. La severite de ce risque est liee a la longueur de l OB a resequer : en moyenne proche de 40 % mais quasisystematique en cas d exerese circonferentielle d un OB long [9], le risque de stenose n est acceptable qu en cas de Barrett ultra-court de moins de 2 cm. La dissection endoscopique sous-muqueuse, technique plus recente et carcinologiquement plus efficace que la mucosectomie, ne reduit pas le risque de stenose cicatricielle. En revanche, mucosectomie et surtout dissection endoscopique permettent d apprecier le statut carcinologique d une exerese, qui doit comporter des marges saines en profondeur et en peripherie (R0). Avant de developper l application de ces techniques d exerese a la muqueuse de Barrett neoplasique, certaines methodes d ablation ont ete evaluees. L ablation vise a detruire l epithelium par un procede physique et n est pas compatible avec le recueil d une piece operatoire ; il est donc impossible d evaluer le caractere carcinologique du traitement, dont le resultat s appreciera au cours de la surveillance. L ablation par coagulation au plasma d Argon ne ne permet au mieux qu une reponse partielle et laisse subsister des glandes enfouies sous l epithelium malpighien regenere ; en raison de ces inconvenients majeurs, elle ne peut plus ^etre proposee, m^eme en complement d une exerese endoscopique. Overholt et al., ainsi que l equipe de l universite d Utrecht, ont montre dans des etudes randomisees la superiorite de la therapie photodynamique (PDT) sur la surveillance endoscopique pour prevenir le developpement de l adenocarcinome sur endobrachyœsophage en cas de dysplasie de haut grade [10], ainsi que la bonne tolerance et efficacite de la combinaison PDT (utilisant le 5-ALA comme photosensibilisant) et coagulation a l Argon pour l eradication de la muqueuse de Barrett [11]. Cependant, le taux d eradication de cette derniere apres PDT n excede pas 70 % et l exposition circulaire de la lumiere œsophagienne induit, comme l exerese circonferentielle, un risque de stenose cicatricielle. L introduction de la radiofrequence dans l arsenal therapeutique dans les 5 dernieres annees a constitue l avancee la plus significative a ce jour. Le dispositif de radiofrequence developpe par la societe americaine BarrX comporte deux applicateurs conçus specifiquement pour le traitement de la muqueuse œsophagienne : l un, appele Halo 360, assure une destruction de la muqueuse sur 3608 et 3 cm de hauteur, tandis que l autre, denomme Halo90, est d application sectorielle, sur 908. Le premier est utilise pour la destruction initiale et circonferentielle, qui doit emporter la zone jonctionnelle du cardia, alors que le second est necessaire a la destruction des foyers metaplasiques residuels lors de seances complementaires espacees d environ 2 mois. La disposition des electrodes et le courant bipolaire de radiofrequence assurent une ablation tissulaire a la fois tres homogene en surface et limitee a 1 mm en profondeur, conduisant a la destruction complete de l epithelium metaplasique sans alteration de la sous-muqueuse. La preservation de cette derniere limite l inflammation et la fibrose, reduisant ainsi le risque de stenose cicatricielle, alors que l homogeneite de l ablation evite le phenomene des glandes enterrees. 11

4 Surveillance MI RFA protocole DBG confirmée L efficacite de ce procede a ete validee de façon etonnamment rapide par des etudes prospectives multicentriques et contr^olees aux Etats-Unis puis en Europe. L etude multicentrique randomisee contre traitement «sham» coordonnee par Shaheen aux Etats-Unis (AIM trial) avait montre chez 127 patients un taux d eradication de la DBG de 90 %, de la DHG de 81 % et de la metaplasie intestinale de 77 % a un an et une incidence de cancer significativement reduite apres radiofrequence [12]. Parmi les 106 patients en reponse complete sur la metaplasie, 90 % etaient encore en remission complete a 3 ans, des glandes enfouies n etaient retrouvees sur les biopsies systematiques que dans moins de 4 % des cas, et le taux de stenoses sequellaires, pour la plupart moderees, etait de 7,6 % [13]. Les resultats preliminaires a 5 ans de l etude multicentrique europeenne, qui n incluait que des patients ayant des lesions de DHG ou de superficiel, semblent tout aussi positifs. L equipe d Amsterdam a par ailleurs montre l inter^et de combiner mucosectomie des lesions visibles et eradication de l OB residuel (etude EURO II), avec un taux de reponse initiale de 94 % sur DHG et cancer, et de 90 % sur la metaplasie, en intention de traiter [14]. L introduction de la radiofréquence dans l arsenal thérapeutique dans les 5 dernières années a constitué l avancée la plus significative Au terme de ce rapide tour d horizon des moyens modernes de la prise en charge diagnostique et therapeutique de l OB, il est possible de proposer un schema Pas de lésion visible Dg de Barrett Éradication totale du Barrett DHG ou ADCa mm Lésion visible EMR Eradication Barrett résiduel ADCa > mm Œsophagectomie EMR/ESD si comorbidités sm1 et 0 facteur péjoratif RFA EMR totale si languettes ou circulaire court (< 2 cm?) Surveillance Figure 1. Strategie de prise en charge de l œsophage de Barrett (endobrachyœsophage). 12 vol. 19 n8 1, janvier 2012

5 Editorial decisionnel a partir des 4 categories dans lesquelles peuvent se ranger les lesions d endobrachyœsophage (metaplasie, DBG, DHG, cancer), dans lequel le diagnostic et la surveillance sont fondes sur les techniques de magnification evoquees plus haut et ou le traitement, endoscopique dans la grande majorite des cas, repose sur 2 piliers : la mucosectomie ou la dissection endoscopique d une part, la radiofrequence d autre part (figure 1). Ce schema, valable en 2012, pourra ^etre revu lorsque des marqueurs fiables du risque de cancer sur metaplasie seront disponibles en pratique courante et lorsque l exerese endoscopique complete de la muqueuse de Barrett sera realisable de façon simple et sans risque de stenose cicatricielle. Conflits d inter^ets : aucun. & Références Les references importantes apparaissent en gras 1. Rex DK, Cummings OW, Shaw M, et al. Screening for Barrett s esophagus in colonoscopy patients with and without heartburn. Gastroenterology 2003 ; 125 : Ronkainen J, Aro P, Storskrubb T, et al. Prevalence of Barrett s esophagus in the general population: an endoscopic study. Gastroenterology 2005 ; 129 : Hvid-Jensen F, Pedersen L, Drewes AM, et al. Incidence of adenocarcinoma among patients with Barrett s esophagus. N Engl J Med 2011 ; 365 : Yousef F, Cardwell C, Cantwell MM, et al. The incidence of esophageal cancer and high-grade dysplasia in Barrett s esophagus: a systematic review and meta-analysis. Am J Epidemiol 2008 ; 168 : Gatenby P. Routinely diagnosed low-grade dysplasia in Barrett s oesophagus: a population-based study of natural history. Histopathology 2009 ; 54 : Pech O, Bollschweiler E, Manner H, et al. Comparison between endoscopic and surgical resection of mucosal esophageal adenocarcinoma in Barrett s esophagus at two high-volume centers. Ann Surg 2011 ; 254 : Manner H, May A, Pech O, et al. Early Barrett s carcinoma with low-risk submucosal invasion: long-term results of endoscopic resection with a curative intent. Am J Gastroenterol 2008 ; 103 : Curvers WL, Singh R, Song LM, et al. Endoscopic tri?modal imaging for detection of early neoplasia in Barrett s oesophagus: a multi?centre feasibility study using high resolution endoscopy, autofluorescence imaging and narrow band imaging incorporated in one endoscopy system. Gut 2008 ; 57 : Chennat J, Konda VJA, Ross AS, et al. Complete Barrett s Eradication Endoscopic Mucosal Resection: An Effective Treatment Modality for High-Grade Dysplasia and Intramucosal Carcinoma An American Single-Center Experience. Am J Gastro 2009 ; 104 : Overholt BF, Lightdale CJ, Wang KK, et al. Photodynamic therapy with porfimer sodium for ablation of high-grade dysplasia in Barrett s esophagus: international, partially blinded, randomized phase III trial. Gastrointest Endosc 2005 ; 62 : Hage M, P D Siersema, H van Dekken, et al. 5-Aminolevulinic acid photodynamic therapy versus argon plasma coagulation for ablation of Barrett s oesophagus: a randomised trial. Gut 2004 ; 53 : Shaheen NJ, Sharma P, Overholt BF, et al. Radiofrequency Ablation in Barrett s Esophagus with Dysplasia. New Engl J Med 2009 ; 360 : Shaheen NJ, Overholt BF, Sampliner RE, et al. Durability of radiofrequency ablation in Barrett s esophagus with dysplasia. Gastroenterology 2011 ; 141 : Pouw RE, Bergman JJ, Bisschops R, et al. Radiofrequency ablation combined with endoscopic resection, for eradication of Barrett s oesophagus containing early neoplasia in 130 patients: results of a european multicenter study (EURO- II). Gut 2011 ; 60 (Suppl. 3) : A5. 13