Syndromes myélodysplasiques: l essentiel pour l interniste

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1 Monsieur A. 68 ans Syndromes myélodysplasiques: l essentiel pour l interniste généraliste Sara Mach Pascual,, FMH hématologie et médecine interne, centre d oncologie et d hématologie, Clinique des Grangettes Yves Jackson, médecine adjointagrégé agrégé, SMPR Suspicion de dermohypodermite du MID Imprimeur, célibataire, sevrage tabac (45 UPA), OH (25 U/semaine) Connu pour Cardiopathie ischémique avec STEMI en 2014, FEVG conservée HTA Stéato hépatite type NASH Coxarthrose modérée TTT habituel Aspirine 100mg/j Metoprolol 50mg/j Lisinopril 5 mg/j Diclofénac retard 75mg en réserve Bilan initial 3 ans plus tard Hb (g/l) MCV (fl) MCHC (g/l) Leuco (G/l) Neutrophiles (%) 32% Plaquettes (G/l) J1 norme Mis sous amoxycilline/clavulanate l l Bonne évolution Suivi irrégulier 2 épisodes d infection cutanée Anémie macrocytaire et neutropénie Asthénie, sudations nocturnes Quelles investigation? Perte 2kg Hb 97 g/l, MCV 104 Neutrophiles 1.5 G/l Plaquettes G/l CRP (mg/l)

2 Bicytopénie Centrale ou périphérique?... p..that s the question Eléments cliniques Baisse de l EG: Poids, appétit, EF, transpirations nocturnes Race Comorbidités et leurs ttt Status: Adénopathies Hépatomégalie Splénomégalie Périphérique? Infectieux (viral) Racial (neutropénie) Médicamenteux (1 lignée) Hypersplénisme (sur hépatopathie ) Autoimmune primaire ou secondaire (1 2 lignées) Souvent mixte (>1 mécanisme) Centrale? Anémie inflammatoire, rénale Cytopénie: Carence vitaminique: B12, acide folique Médicament: Chimiottt, immunosuppresseurs, antitbc, antiviraux (HIV), ABT Toxique Clonale: SMD/LMA AA/PNH Infiltration médullaire: Lymphome/MM, métastases, TBC, sarcoidose, champignons pg

3 Anamnèse ciblée: asthénie Examen clinique normal Bilan étiologique Bilan sanguin rénal, hépatique, inflammatoire normal Bilan martial et vitaminique normal TSH normal Immunologique à minima ou selon clinique normal Sérologies virales HIV, HCV, HBV selon clinique normal FSC et frottis sanguin Eléments sur la FS GR: MCV, MCHC, réticulocytose, morphologie des GR, érythroblastes GB: Signes de dysplasie des neutrophiles, myélémie, blastes Plaquettes: Plaquettes dégranulées, noyaux de mégacaryocytes Macrocytes, macro ovalocytes Poïkylocytose: larmes, fragments, elliptocytes Morpho des GR: anisopoïkylocytose y Morpho des GR: Erythroblastémie Mégaloblaste acidophile Double population Polychromasie Erythroblastes Ponctuations basophiles Erythroblastes acidophiles

4 Morpho des neutrophiles Myélémie Neutrophiles: Hypogranulaires Hyposegmentés Anomalie de Pelger Huet Myélocyte Frottis sanguin:blastes Morpho des thrombocytes Blastes circulants Anisocytose plaquettaire Plaquettes géantes Plaquettes dégranulées Tr. fct plaquettaire

5 Suspicion i origine ii centrale Bilan médullaire Médullogramme: dysérythropoièse Aspiration de sang médullaire: Médullogramme Cytométrie de flux Cytogénétique Biopsie osseuse Hyperplasie érythroide Macro mégaloblastose Anomalies du noyau (binucléation, ponts, fragments) Coloration du fer: Sidéroblastes en couronne (ring sideroblasts) Médullogramme: dysmégacaryopoièse Cytométrie de flux Micromégacaryocytes Mégacaryocytes hypolobulés Fragments nucléaires Permet de Faire défiler des particules, molécules ou cellules à grande vitesse dans le fi faisceau laser en les comptant t Les caractériser par des anticorps couplés à une molécule fluorescente Utiliséepour lediagnostic/ le suivi thérapeutique de différentes Utilisée pour le diagnostic/ le suivi thérapeutique de différentes affections. Altération de la fonction des plaquettes

6 SMD AREB 1 Neutrophiles Analyse détaillée des cellules CD34: Il s agit de précurseurs myéloides, CD33pos, avec une expression aberrante du marqueur CD7 (marqueur des lymphocytes T) CD3 33 CD3 33 CD45 CD34 CD19 CD7 Augmentation ti du nombre de blastes CD34pos à 5% de la cellularité l Blastes CD19pos, normales Analyse de la maturation myéloide Analyse de la maturation monocytaire Anomalies cytogénétiques CD16 CD14 Monocytes immatures Monocytes matures = «Marqueur» Preuve de la clonalité blastes Détermine l aggressivité du SMD 50% ds SMD primaires, 80% ds SMD secondaires CD13 CD33 Souvent perte/gain matériel chromosomique Une maturation conservée avec expression progressive des marqueurs CD13 et CD16 Déviation gauche de la maturation monocytaire avec présence de nombreux précurseurs

7 Cytogénétique: Nomenclature internationale Caryotype normal masculin féminin Cytogénétique ét dans les SMD 5q Syndrome Predominance c/femme Anémie macrocytaire Thrombocytose Leucopénie modérée Moelle: Micromégaryocytes, mégas hypolobulés Cytogénétique:délétion interstitielle chr.5:del(5q) q31 q32

8 Biopsie osseuse Biopsie x10: hypercellularité blastes CD 34 x40: hyperplasie érythroide hyperplasie mécacaryocytes CD61 SMD: Définition Mldi Maladie clonale l secondaire di à une mutation de la cellule souche l hématopoiétique avec: hématopoièse inefficace (moelle riche) cytopénies périphériques évolution en LMA HETEROGENEITE o morphologique o génétique o biologique o clinique/évolution Pathogénèse des SMD Facteurs intrinsèques: mutation(s) de la cellule souche Facteurs extrinsèques: o Immunologiques o Altération de la cellule souche autoimmunité T (CD8) pancytopénie o Pression sélective en faveur du clone muté (résistant) expansion du clone muté o Cytokines pro apoptotiques (TNF,..) apoptose o Microenvironnementironnement Apoptose VEGF Angiogénèse

9 SMD secondaire: étiologie SMD: Incidence Déficit vitaminique (B12/folates/Zn) Médic: Cytotoxiques Immunosuppresseurs Chimiott ABTTT/AntiTBC RxTTT Toxiques Pb OH Benzène Infections virales (HIV) Incidence: Popul: 5/ /yr /y >70: 22/ /yr Age median: 65 yrs Male predominance de novo secondaire Aul C et al BJH 1992 Fatigue, dyspnée yp SMD: Clinique Infections (peau, autre sites) Hémogramme Frottis sanguin Diagnostic d un SMD Cytopénies yopé espériphériquesp é Anémie Leuco neutropénie Thrombocytopénie Anomalies morphologiques o og Saignements, hématomes Asymptomatique Aspiration et biopsie médullaire Cytogénétique Cytométrie de flux Anomalies morphologiques Blastes Anomalie clonales l spécifiques éifi Trouble de la maturation

10 Classification Classification OMS : première description anémie réfractaire, préleucémie, leucémie aleucémique, «smoldering leukemia», myélodyslasie 1982: Classification FAB Anémie réfractaire (AR) AR avec ring sidéroblastes AR avec excès de blastes AR en transfomation Leucémie myélomonocytairechronique 2008: WHO classification Caers J et al. Rev Med Suisse 2011; Nombre de cytopénies Blastes médullaires (%) Caryotype Pronostic: ostc IPSS score Survival and Progression to AML according to IPSS risk score

11 Butsdes ttt TTT palliatif: if qualité de vie, compenser cytopénies, Indépendence des transfusions TTT spécifique: survie, retarder évolution en leucémie aigue TTT curatif: Eradiquer le SMD Transfusions Evaluer chélation du fer EPO si taux endogène bas G CSF/ABTTT si infections Thrombaphérèses TTT palliatif Epo/ G CSF Epo Immunomodulation TTT spécifique ATG CSA Thalidomide Lenalidomide Hypomethylating ti Agents: Vidaza (azacytidine) Sous cutané, ambulatoire, peu d effets secondaires di CHF 1120/jour pdt 5 jours, 1 semaine par mois) Histone Deacetylase Inhibitors of t-free bability o ing Even Prob Remaini MDS treatment with 5 Azacitidine Time to AML Transformation Azacitidine Supportive Care P= Months p=0.007 N= 191 RA 37 RARS 8 RAEB 66 RAEBt 45 CMMoL 14 Oth 21 Silverman L, et al. Randomized Controlled Trial of Azacitidine in Patients with MDS: A Study of the CALGB J Clin Oncol : Reprinted with permission from the American Society of Clinical Oncology.

12 Immunomodulateur: lenalidomide TTT curatif ChimioTTT systémique Greffe allogénique de moelle/csp familiale donneur non apparenté conditionnement standart conditionnement réduit List A. et al. N Engl J Med Feb 10;352(6): Dry eyes Bronchiolitis obliterans Oral lesions Loss of bile ducts Nail dystrophy Fasciitis Skin sclerosis Deep sclerosis Infections Endocrine Metabolism Nutrition Pain Quality of life Disability Skin ulcers Manifestations de la GvHD chronique

13 Suivi MPR Messages clés MPR en première ligne dans les phases initiales puis avec spécialistes Suivi clinique et FSC régulier Monitoring dutraitement de fond: CAVE plaquettes et aspirine/ains G/l: évaluation risques bénéfices < 50 G/l: stop Vaccins grippe annuel, pneumocoque 1x Enseignement thérapeutique Traitement immédiat en cas d infection Reconnaissance thrombopénie significative SMD souvent peu symptomatiques au début Suivi ambulatoire conjoint MPR/spécialiste Amélioration pronostic et qualité devie avec ttt récents mais évolution inexorable vers leucémie aigüe Croissance rapide des coûts des traitements