Le traitement hormonal de la ménopause (THM)

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1 Traitement hormonal de la ménopause : où en est-on en 2013? Hormone replacement therapy: where are we in 2013? C. Sonigo*, G. Plu-Bureau**, B. Raccah-Tebeka*** * Service de médecine de la reproduction, hôpital Jean-Verdier, Bondy. ** Service de gynécologie médicale et endocrinienne, hôpital Port-Royal, Paris. *** Service de gynécologie-obstétrique, hôpital Robert-Debré, Paris. Le traitement hormonal de la ménopause (THM) a vu le jour dans les années 1940 aux États-Unis, alors qu en France, les premiers traitements visant à diminuer les symptômes climatériques ont été mis sur le marché au cours des années Très vite, les pratiques françaises diffèrent des pratiques américaines, tant sur le plan des molécules utilisées que sur celui de leur voie d administration. La publication, en 2002, des premiers résultats de l étude américaine de la Women Health Initiative (WHI) [1] a induit une diminution drastique des prescriptions de ces traitements dans le monde, et l image négative qui en a découlé est encore présente dans les esprits. Pourtant, depuis maintenant 10 ans, de nouvelles études ont nuancé les conclusions initiales et semblent plus rassurantes quant au rapport bénéfices/risques du THM à court terme. Cependant, ces études doivent être analysées minutieusement, en raison de la variabilité des niveaux de preuves, des caractéristiques des populations étudiées, du type de traitement utilisé et de sa voie d administration. Les différents traitements utilisés en France Les estrogènes Les estrogènes sont la base du THM. Ils réduisent les symptômes climatériques et sont efficaces dans la prévention de la déminéralisation osseuse. Plusieurs types d estrogènes sont disponibles en France : le 17β-estradiol et le valérate d estradiol (dérivés des estrogènes naturels). Ils peuvent être administrés par voie orale ou par voie extradigestive (gel ou patch). Les estrogènes conjugués équins par voie orale, molécule initiale utilisée lors de l apparition du THM ainsi que dans les grandes études américaines, ne sont plus prescrits en France. Les progestatifs Il a été montré très rapidement que les progestatifs devaient être associés aux estrogènes chez les femmes non hystérectomisées pour minimiser le risque de pathologie endométriale. Comme pour les estrogènes, il existe en France une grande variété de molécules disponibles : la progestérone naturelle et ses dérivés, ou les progestatifs de synthèse (dérivés prégnane et norprégnane). La majorité de ces traitements sont prescrits par voie orale, mais la progestérone peut également être administrée par voie vaginale. Il existe aussi des traitements combinés, contenant un estrogène et une molécule progestative. Ces traitements existent par voie orale ou par voie transdermique (patch). Cependant, malgré leur facilité d utilisation pour les patientes, ils sont peu prescrits car l ajustement des doses est difficile. Le tableau rappelle les différents traitements disponibles en France. THM : risques et bénéfices (encadré, p. 23) THM et risque cardiovasculaire Le risque cardiovasculaire artériel est essentiellement celui d un accident vasculaire cérébral (AVC) et celui d un infarctus du myocarde. Les 20 La Lettre du Rhumatologue N o avril 2013

2 Points forts» Le traitement hormonal de la ménopause (THM) doit être prescrit en concertation avec la patiente, en évaluant le rapport bénéfices/risques. Les contre-indications doivent être systématiquement recherchées au cours de l interro gatoire et l examen clinique. Une mammographie doit être réalisée avant l instauration du traitement.» Quand la décision d instaurer un THM est prise, il faut choisir le traitement le plus approprié à la patiente. Généralement, le meilleur traitement est celui qui associe un estrogène par voie transdermique et de la progestérone naturelle.» Malgré son efficacité sur la prévention de l ostéoporose en début de ménopause, la principale indication du THM reste la présence de symptômes climatériques invalidants, comme les bouffées de chaleur, l asthénie ou une sécheresse vaginale.» Une fois le traitement instauré, une consultation au minimum annuelle doit être systématiquement réalisée afin de réévaluer le rapport bénéfices/risques à chaque consultation. Mots-clés Traitement hormonal de la ménopause THM Progestérone Ménopause estrogènes administrés par voie orale augmentent le risque d AVC ischémiques (2). Cependant, une étude cas/ témoins récente, nichée dans la cohorte des généralistes anglais, suggère la neutralité des estrogènes trans dermiques utilisés à faible dose (3). En ce qui concerne le risque de cardiopathie ischémique, les résultats sont également divergents. Les grandes études d intervention en prévention primaire (WHI) [4] ou secondaire Tableau. Les différents traitements disponibles en France. (HERS) [5] ont montré soit l absence de bénéfice, soit une augmentation du risque, surtout pendant la première année d utilisation ou si le traitement est prescrit à distance du début de la ménopause. Par ailleurs, une équipe danoise a analysé, à partir des données de registres, l impact du THM sur les risques d infarctus du myocarde. Elle ne retrouve pas d augmentation de risque chez les patientes ayant utilisé un THM et observe une diminution DCI Voie Nom commercial Dosage s 17β-estradiol Voie orale Estreva Estrofem Oromone Provames 1,5 mg 17β-estradiol Patch Climara Thais Femsept Vivelledot Oesclim Estrapatch Dermestril 17β-estradiol Gel Estreva Oestrogel Oestrodose Delidose Valérate d estradiol Voie orale Progynova Progestérone* Progestérone naturelle micronisée Voie orale ou vaginale Utrogestan Estima gé Progestan 50 μg/24 h μg/24 h μg/24 h 25-37, μg/24 h 25-37,5-50 μg/24 h μg/24 h μg/24 h 0,5 mg/pression 1,5 mg/mesure 0,75 mg/pression 0,5-1 mg mg Rétroprogestérone Voie orale Duphaston 10 mg Prégnanes* Acétate de chlomardinone Voie orale Luteran mg Médrogestone Voie orale Colprone 5 mg Acétate de cyprotérone Voie orale Androcur 50 mg Norprégnanes* Acétate de nomégestrol Voie orale Lutényl 3,75-5 mg Promégestone Voie orale Surgestone 0,125-0,25-0,5 mg s et progestérone Estradiol micronisé + noréthistérone Voie orale Trisequens E2 : 22 j à 2 mg/6 j 1 mg Pg : 10 j à 1 mg/6 j 0,5 mg Kliogest E2 : 28 j à 2 mg Pg : 28 j à 10 mg Estradiol micronisé + acétate de médroxyprogestérone Estradiol micronisé + acétate de cyprotérone Voie orale Divina E2 : 21 j à 2 mg Pg : 10 j à 10 mg Voie orale Climène E2 : 21 j à 2 mg Pg : 10 j à 1 mg Estradiol micronisé +dysdrogestérone Voie orale Climaston 2/10 (existe aussi : 1/10 ou 1/5) Estradiol + lévonorgestrel Patch Femspet Combi 1 patch/semaine * Des génériques existent pour ces progestatifs. E2 : 28 j à 2 mg Pg : 14 j à 10 mg E2 : 28 j à 1,5 mg Pg : 14 j à 1,5 mg Highlights» Postmenopausal Hormonal therapy (HT) should be prescribed with the patient and assessing the risk/benefit ratio. The contraindication should be systematically searched by questioning and clinical examination. Mammography should be performed before initiation of treatment.» The most appropriate HT should be adapted to the patient. Transdermal estradiol associated with progesterone seems to be the most appropriate HT for the benefi t/risk balance.» Despite its efficacy in the prevention of osteoporosis early in menopause, the main indication of HT stays the presence of climacteric symptoms such as hot flashes, vaginal dryness or asthenia.» Once the treatment started, a consultation at least once a year should be routinely performed in the gynecologist to reassess the risk/benefit ratio. Keywords Hormone replacement therapy HRT Estrogen Progestogen Menopause La Lettre du Rhumatologue N o avril

3 Traitement hormonal de la ménopause : où en est-on en 2013? de ce risque si les estrogènes sont utilisés seuls et par voie transdermique (6). De plus, la publication récente de l étude danoise DOPS, analysant le suivi à 16 ans de femmes ostéoporotiques ayant participé à un essai randomisé comparant estradiol + acétate de noréthistérone versus placebo pendant 10 ans, montre des résultats rassurants vis-à-vis du risque cardiovasculaire lorsque le traitement est utilisé rapidement après le début de la ménopause (7). Ces résultats semblent prometteurs mais doivent être interprétés avec précaution. Par ailleurs, les résultats récents de l essai randomisé KEEPS, présentés lors du congrès de la North American Menopause Society en octobre 2012 et analysant l effet de différents THM sur l épaisseur intima média, sont en faveur d une amélioration de l insulinorésistance lorsque le THM, utilisé par voie transdermique, est prescrit rapidement après le début de la ménopause alors que cet effet n est pas observé avec la voie orale. Mais aucune modification de l épaisseur intima media n est observée entre les 3 groupes. Concernant le processus athéro mateux, les estrogènes sembleraient avoir un effet délétère lorsque les plaques d athérome sont déjà présentes (8), mais ils pourraient avoir un effet préventif de l apparition des plaques lors de l utilisation transdermique des estrogènes prescrits à proximité du début de la ménopause (9). THM et risque vasculaire veineux Les données concernant le risque veineux sont plus claires. Les estrogènes administrés par voie orale augmentent le risque d événements thromboemboliques veineux (10). Ce risque est particulièrement élevé la première année d utilisation. Les études françaises ont analysé l impact de l utilisation des voies extradigestives. Ainsi, l étude cas-témoins ESTHER (11) et l étude E3N (12) ne montrent pas d augmentation du risque thromboembolique veineux associé à l utilisation du 17β-estradiol par voie transdermique. Les progestatifs associés ont également un impact important : l association à un progestatif norprégnane augmenterait le risque thromboembolique par rapport à l utilisation de progestérone micronisée ou de dérivés prégnanes (10). Ces études épidémiologiques sont observationnelles et doivent donc être confirmées par des études d un niveau de preuve plus élevé. Cependant, il existe une forte plausibilité biologique vis-à-vis de l impact différentiel de la voie d administration de l estradiol, rendant ces résultats très pertinents. THM et risque carcinologique Le risque relatif de cancer du sein est augmenté chez les patientes utilisant un THM ; il varie de 1,26 pour la WHI à 1,66 pour l étude de la Million Women Study (13). Cependant, ce risque est à moduler en fonction de la durée d administration, de la date de l introduction du traitement par rapport au début de la ménopause et du type de progestatif associé. Ainsi, l étude de cohorte française E3N a montré que l estradiol associé à de la progestérone naturelle ou micronisée, pour une durée inférieure à 5 ans, n induit pas d augmentation du risque (14). En revanche, la prise d estradiol associée à un progestatif de synthèse augmente ce risque. Le risque de cancer du sein semble moins important si le THM est prescrit à distance de la ménopause, et le surrisque diminue à l arrêt du traitement (15). Enfin, l utilisation d un schéma continu est associé à un risque plus important que si le traitement est prescrit en séquentiel (16). Le risque de cancer de l endomètre n est pas modifié par rapport aux non-utilisatrices si un progestatif est prescrit en association aux estrogènes pendant au moins 12 jours par mois. C est pourquoi il faut adjoindre systématiquement un progestatif aux estrogènes chez les patientes non hystérectomisées. Les données concernant le risque de cancer de l ovaire sont moins claires. Le rôle des hormones dans la physiopathologie de cancer n est pas défini. Cependant, la méta-analyse de l ensemble des études d observation montre une augmentation discrète mais significative du risque de cancer de l ovaire d environ 20 %. Enfin, de nombreuses études épidémiologiques, dont la WHI, ont suggéré une diminution du risque du cancer du côlon, le second cancer le plus fréquent chez la femme, lors de l utilisation d un THM (17). THM et os Le THM est un des seuls traitements qui a fait la preuve de son efficacité antifracturaire en début de ménopause, même chez les femmes à faible risque osseux. En effet, il diminue l hyper-remodelage osseux et préserve la microarchitecture osseuse. Une méta-analyse de 57 essais cliniques randomisés a confirmé l efficacité des estrogènes, associés ou non à des progestatifs, sur tous les sites osseux mesurés (18). Le THM est donc reconnu comme un traitement efficace de l ostéoporose et 22 La Lettre du Rhumatologue N o avril 2013

4 indiqué en première intention chez les femmes en début de ménopause présentant des signes climatériques (19). Antécédent d accident thromboembolique veineux* Thrombophilie connue* Antécédent d accident thromboembolique artériel Antécédent de cancer du sein Antécédent de cancer de l endomètre Atteinte hépatique aiguë ou chronique Accident vasculaire cérébral Hémorragie vaginale non diagnostiquée Hypersensibilité connue à l un des composés * à discuter en réunion multidisciplinaire pour la voie transdermique en cas de symptômes importants. Encadré. Contre-indications des estrogènes. Les schémas d administration et les grands principes de prescription Le but principal du THM étant d améliorer la qualité de vie en diminuant les symptômes climatériques, il est généralement recommandé de commencer ce traitement en début de ménopause, lorsque celle-ci est confirmée. C est également dans cette fenêtre de prescription que le THM est le plus efficace sur la prévention de la déminéralisation osseuse et qu il aurait le moins d impact sur le risque cardiovasculaire. Les traitements et leurs modalités sont à discuter avec chaque patiente en fonction du terrain, des antécédents familiaux et des symptômes. Il est primordial de rechercher les contre-indications par l interrogatoire et l examen clinique. De plus, il faut s assurer que la patiente a fait une mammographie peu de temps avant l instauration du traitement. Le choix se fait en collaboration avec la patiente, après explication éclairée du rapport bénéfices/risques. Il est recommandé de prescrire le traitement à dose minimale efficace, c est-à-dire la dose capable de soulager les symptômes de carence estrogénique. On associe systématiquement de la progestérone aux estrogènes, sauf en cas d hystérectomie, pendant 12 jours par mois minimum. Le traitement peut être prescrit par voie orale ou extradigestive, selon l âge et le terrain de la patiente. Compte tenu du risque cardiovasculaire, les estrogènes par voie orale sont peu utilisés en France chez les femmes ménopausées de façon spontanée. Plusieurs schémas d administration sont possibles. On peut proposer un schéma séquentiel, au cours duquel le progestatif est administré de 12 à 14 jours puis interrompu. Les estrogènes peuvent être prescrits en continu ou avec une interruption de quelques jours. Ce schéma procure une hémorragie de privation. On peut également proposer un schéma combiné, sans règles, au cours duquel la prise d estrogène et de progestatif est concomitante, avec ou sans phase d arrêt. Les principaux schémas utilisés sont représentés dans la figure. Enfin, une fois le traitement instauré, un suivi régulier gynécologique est primordial. La première consultation a lieu 3 à 6 mois après la mise en place du THM, puis 1 à 2 fois par an. Le but est d apprécier l efficacité, l observance et la tolérance du traitement et de poursuivre un suivi gynéco logique classique avec mammographie et frottis cervicovaginal réguliers. Si des symptômes climatériques demeurent, comme des bouffées de chaleur ou une sécheresse vaginale, il faut augmenter la dose d estrogènes jusqu à obtenir la dose efficace. Au contraire, s il y a des signes de surdosage comme des masto dynies, la dose d estrogène doit être diminuée. À chaque consultation, le rapport bénéfices/risques est réévalué. Le traitement est prescrit en général pour 5 ans, puis un sevrage doit être proposé. S il persiste des symptômes, le traitement peut être prolongé, toujours en accord avec la patiente, et après réévaluation du rapport bénéfices/risques. Jour du mois J1 J14 J25 J30 Traitement séquentiel discontinu Traitement séquentiel continu Traitement combiné discontinu Traitement combiné continu Figure. Les différents schémas d administration du traitement hormonal de la ménopause. La Lettre du Rhumatologue N o avril

5 Traitement hormonal de la ménopause : où en est-on en 2013? Conclusion Le THM est le traitement le plus efficace pour améliorer la qualité de vie des patientes ménopausées souffrant de symptômes climatériques. De plus, ce traitement est le plus adapté à la perte osseuse en début de ménopause. Sa prescription repose sur l information des patientes, l évaluation initiale puis annuelle du rapport bénéfices/risques et le respect des contre-indications. Les études actuelles, utilisant le THM tel qu il est prescrit en France, avec des estrogènes par voie transdermique associés à de la progestérone naturelle ou à son dérivé, sont plutôt rassurantes quant au risque vasculaire s il est prescrit après le début de la ménopause et pour des durées courtes. Références bibliographiques 1. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288(3): Bath PM, Gray LJ. Association between hormone replacement therapy and subsequent stroke: a meta-analysis. BMJ 2005;330(7487): Renoux C, Dell aniello S, Garbe E, Suissa S. Transdermal and oral hormone replacement therapy and the risk of stroke: a nested case-control study. BMJ 2010;340:c Rossouw JE, Prentice RL, Manson JE et al. Postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular disease by age and years since menopause. JAMA 2007;297(13): Hulley S, Grady D, Bush T et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. JAMA 1998;280(7): Løkkegaard E, Andreasen AH, Jacobsen RK, Nielsen LH, Agger C, Lidegaard Ø. Hormone therapy and risk of myocardial infarction: a national register study. Eur Heart J 2008;29(21): Schierbeck LL, Rejnmark L, Tofteng CL et al. Effect of hormone replacement therapy on cardiovascular events in recently postmenopausal women: randomised trial. BMJ 2012;345:e Lewandowski KC, Komorowski J, Mikhalidis DP et al. Effects of hormone replacement therapy type and route of administration on plasma matrix metalloproteinases and their tissue inhibitors in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 2006;91(8): Le Gal G, Gourlet V, Hogrel P, Plu-Bureau G, Touboul PJ, Scarabin PY. Hormone replacement therapy use is associated with a lower occurrence of carotid atherosclerotic plaques but not with intima-media thickness progression among postmenopausal women. The vascular aging (EVA) study. Atherosclerosis 2003;166(1): Canonico M, Oger E, Plu-Bureau G et al. Hormone therapy and venous thromboembolism among postmenopausal women: impact of the route of estrogen administration and progestogens: the ESTHER study. Circulation 2007;115(7): Scarabin PY, Oger E, Plu-Bureau G. Differential association of oral and transdermal oestrogen-replacement therapy with venous thromboembolism risk. Lancet 2003;362(9382): Olié V, Plu-Bureau G, Conard J, Horellou MH, Canonico M, Scarabin PY. Hormone therapy and recurrence of venous thromboembolism among postmenopausal women. Menopause 2011;18(5): Gray S. Breast cancer and hormone-replacement therapy: the Million Women Study. Lancet 2003;362(9392): 1332; author reply Fournier A, Berrino F, Clavel-Chapelon F. Unequal risks for breast cancer associated with different hormone replacement therapies: results from the E3N cohort study. Breast Cancer Res Treat 2008;107(1): Chlebowski RT, Kuller LH, Prentice RL et al. Breast cancer after use of estrogen plus progestin in postmenopausal women. N Engl J Med 2009;360(6): Lyytinen H, Pukkala E, Ylikorkala O. Breast cancer risk in postmenopausal women using estradiol-progestogen therapy. Obstet Gynecol 2009;113(1): Anderson GL, Limacher M, Assaf AR et al. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2004;291(14): Wells G, Tugwell P, Shea B et al. Meta-analyses of therapies for postmenopausal osteoporosis. V. Meta-analysis of the efficacy of hormone replacement therapy in treating and preventing osteoporosis in postmenopausal women. Endocr Rev 2002;23(4): Briot K, Cortet B, Thomas T et al update of French guidelines for the pharmacological treatment of postmenopausal osteoporosis. Joint Bone Spine 2012;79(3): Agenda 31 e Journée de traumatologie du sport de la Pitié-Salpêtrière Paris (Maison de la chimie), le 9 novembre 2013 L objectif de cette journée organisée par J. Rodineau et S. Besch, de l Association pour le développement de la recherche en traumatologie du sport (ADRETS), est d effectuer des mises au point sur les tendinopathies calcanéennes et rotuliennes. Renseignement et inscription : Cabinet médical (ADRETS) 206, avenue de Versailles, Paris. adrets@yahoo.fr 24 La Lettre du Rhumatologue N o avril 2013