ACETATE D ABIRATERONE: QUELS FACTEURS PRONOSTIQUES ET PREDICTIFS UTILISABLES EN PRATIQUE CLINIQUE?

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1 ACETATE D ABIRATERONE: QUELS FACTEURS PRONOSTIQUES ET PREDICTIFS UTILISABLES EN PRATIQUE CLINIQUE? D après la communication orale de Yu Y. (Discussion) Prognosis and Prediction of Outcomes in Castration-Resistant Prostate Cancer Posters: abstracts #5010 et ème congrès annuel de la Société Américaine d Oncologie Clinique, Chicago, 2013 Rédigé par Docteur Paul SARGOS, Institut Bergonié, Bordeaux

2 Abstract 1 #Abstract 5013, d après K.N.Chi et al. «A prognostic model for predicting overall survival (OS) in patients (pts) with mcrpc treated with abiraterone acetate (AA) after docetaxel» Prédiction de la survie globale (OS) chez les patients présentant un mcprc traité par acétate d abiratérone (AA) après docétaxel : modèle pronostique 2

3 Etude COU-AA-301 Etude internationale de phase III randomisée comparant AA + prednisone (N=797) vs placebo + prednisone (N=398) chez les patients présentant un mcprc pré-traités par docétaxel Bénéfice en OS (HR 0,74; IC 95%: 0,64-0,86; p<0,0001) en faveur du bras AA + prednisone (15,8 mois) par rapport au bras placebo + prednisone (11,2 mois) Comment prédire la survie individuelle des patients à partir de données cliniques simples?

4 Dessin de l étude Schéma du processus de modélisation Identifier les facteurs cliniques significatifs à l inclusion Séparer chaque facteur, si besoin Sélectionner les facteurs grâce au modèle de Cox Prendre en compte les facteurs significatifs (p 0,5) pour la modélisation Valider le modèle : 1 Meilleure sélection de sous-ensembles 2 Amorce Appliquer la procédure point par point et compiler la fréquence de chaque facteur inclus pour chaque modèle 3 Amorce obtenir les estimations (HR et 95% IC) en ajustant le modèle de Cox avec les facteurs du modèle final (non montré) 4 Calculer l exactitude prédictive et le ROC pour VP vs FP Identification de sous-groupes via le HR relatif 1 0 à 1 facteur de risque 2 2 à 3 facteurs de risque 3-4 facteurs de risque ou plus Obtention d une estimation de la précision de la prédiction ROC :caractéristique de fonctionnement du récepteur ; VP : vrai positif ; FP : faux positif, index C : index central

5 Facteurs de risque cliniques et biologiques analysés 19 Facteurs de risque identifiés Facteurs de risque à l inclusion p Grades 3 et 4 LDH (> ULN (250 UI/L) vs < ULN <0,0001 3,01 (2,51 3,60) ECOG PS (2 vs 0-1) <0,0001 2,55 (1,98 3,28) Métastases hépatiques (présence vs absence) <0,0001 2,53 (1,98 3,24) ALP (> ULN (160 UI/L) vs < ULN) <0,0001 2,02 (1,69 2,41) Hémoglobine (< LLN (12,5 g/dl) vs > LLN) <0,0001 1,76 (1,44 2,16) Albumine (< 4 g/dl vs > 4 g/dl) <0,0001 1,71 (1,43 2,04) Douleur (item BPI-SF #3 > 4 vs <4) <0,0001 1,64 (1,38 1,96) PSA (> 131,4 ng/ml vs <131,4 ng/ml) <0,0001 1,59 (1,33 1,90) Métastases viscérales (présence vs absence) <0,0001 1,46 (1,21 1,75) Durée depuis le début de la déprivation androgénique jusqu à l initiation d AA (< 36 mois vs > 36 mois) <0,0001 1,46 (1,21 1,76) Radiothérapie antérieure (oui ou non) 0,0014 1,40 (1,21 1,76) Durée entre la fin de la radiothérapie jusqu à l initiation d AA (< 3 mois vs > 3 mois) 0,0012 1,34 (1,12 1,61) Progression radiographique (avec ou sans progression du PSA) 0,0061 1,31 (1,08 1,59) Durée entre le début de la chimiothérapie jusqu à l initiation d AA (< 12 mois vs > 12 mois) 0,0035 1,30 (1,09 1,56) Durée du traitement antérieur par docétaxel (< 6 mois vs > 6 mois) 0,0101 1,27 (1,06 1,52) Score de Gleason (> 8 vs < 8) 0,1653 1,14 (0,95 1,38) Métastases osseuses et métastases des tissus mous (présence vs absence) 0,0661 1,19 (0,99 1,43) Âge (> 69 ans vs < 69 ans) 0,2722 0,91 (0,76 1,08) Prostatectomie antérieure (oui ou non) 0,1576 0,88 (0,74 1,05) LDH : lactate deshydrogénase ; ULN : upper limit of normal ; ECOG PS : Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status ; ALP : phosphatases alcalines ; LLN : lower limit of normal ; BPI-SF : Brief Pain Inventory-Short Form 5

6 Résultats Analyse multivariée : résultat du modèle final de la sélection point par point Facteurs de risque à l inclusion Estimation (écart type) p Hazard Ratio (HR) LDH (> ULN (250 UI/L) vs < ULN) 0,84 (0,10) <0,0001 2,31 ECOG PS (2 vs 0-1) 0,78 (0,14) <0,0001 2,19 Métastases hépatiques (présence vs absence) 0,69 (0,13) <0,0001 2,00 Albumine (<4 g/dl vs > 4 g/dl) 0,43 (0,09) <0,0001 1,54 ALP (> ULN (160 UI/L) vs < ULN) 0,32 (0,10) 0,0016 1,38 Durée entre le début de la déprivation androgénique jusqu à initiation d AA (< 36 mois vs > 36 mois) 0,26 (0,10) 0,0078 1,30 6 Facteurs de risque retenus

7 Résultats Stratification selon le risque Classification des patients en 3 groupes selon le Définition du nombre de groupes de risque en combinant les groupes ayant un HR relatif similaire Nombre de facteurs de risque à l inclusion Nombre de patients (%) Hazard Ratio relatif aux patients sans facteur de risque (19,07) (27,23) 1, (24,09) 2, (16,19) 3, (10,66) 7, (2,51) 24, (0,25) 53, patients 321 patients 107 patients nombre de facteurs de risque Bon pronostic : 0 à 1 facteur (n= 369) Pronostic intermédiaire : 2 ou 3 facteurs (n=321) Pronostic défavorable: 4 à 6 facteurs (n=107)

8 Résultats OS et HR relatif par groupe de risque, estimé par le modèle pour les patients traités avec AA (A&B) et Prednisone (C&D) A C Probabilité de survie Probabilité de survie * Vs les patients à bon pronostic 1,00 0,75 0,50 0,25 0,0 1,00 0,75 0,50 0,25 0,0 Nombre de facteurs de risque OS médiane, mois Bon pronostic (0 ou 1) 21,3 Pronostic intermédiaire (2 ou 3) 13,9 Mauvais pronostic (4-6) 6, Mois Nombre de facteurs de risque OS médiane, mois Bon pronostic (0 ou 1) 19,7 Pronostic intermédiaire (2 ou 3) 8,7 Mauvais pronostic (4-6) 5, Mois B D Nombre de facteurs de risque 2 ou 3 (intermédiaire) 4-6 (mauvais) En faveur du groupe de bon pronostic 2, HR relatif* (IC 95%) Nombre de facteurs de risque 2 ou 3 (intermédiaire) 4-6 (mauvais 6,2 En faveur du groupe de bon pronostic 3,1 5, HR relatif* (IC 95%) Diminution significative de la survie globale pour les groupes de pronostic intermédiaire et défavorable

9 Conclusions Pour les patients présentant un CPRCm traités par AA après docétaxel: Modèle pronostic permettant de définir 3 groupes selon le risque Corrélation du risque avec la survie globale Application simple pour la pratique clinique Application pour les études cliniques à venir? Nécessité d une cohorte de validation L utilisation de marqueurs prédictifs (LDH, Ratio neutrophiles/lymphocytes) de la réponse du PSA à l AA selon les critères du PCWG2 pourrait faire basculer les patients d un groupe à l autre (# Abstract 5058, d après Leibowitz- Ami R et al.)

10 Abstract 2 #Abstract 5010, d après Ryan C.J et al.«relationship of baseline PSA and degree of PSA decline to radiographic progression-free survival (rfps) in patients with chemotherapy-naive metastatic castration-resistant prostate cancer (mcrpc): Results from COU-AA-302 Relation entre le PSA à l initiation du traitement, son degrès de décroissance et la survie sans progression radiologique (rpfs) chez les patients chimio-naifs présentant un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (mcrpc): Résultats issus de l étude COU-AA-302 D après la communication orale de Yu Y., abstract # 5010, Chicago 2013

11 Etude COU-AA 302 Protocole de l étude COU-AA-302 Population de patients CPRCm progressif sans chimiothérapie antérieure ; asymptomatique ou légèrement symptomatique R A N D O M I S A T I O N 1:1 AA 1000 mg/j + Prednisone 5 mg 2x/j (n = 546) Placebo 1x/j + Prednisone 5 mg2x/j (n = 542) Stratification par ECOG PS 0 vs 1 ; HR-QoL : Health-related quality of life ; FACT-P : functionnal Assessment of Cancer Therapy Prostate BPI-SF : Brief Pain Inventory Short Form Critères primaires: - rpfs (revue centrale) - OS Critères secondaires : -temps avant l utilisation d opiacés -temps avant l initiation d une chimiothérapie -temps avant la détérioration du PS -temps avant la dégradation du PSA Critères exploratoires -HR-QoL (FACT-P, BPI-SF) Amélioration de la survie sans progression radiologique (rpfs) et de la survie globale (OS) dans le bras AA + prednisone Le taux de PSA à l initiation du traitement (PSAi) et le degré de décroissance du PSA sont- ils des facteurs prédictifs de la rpfs, de l OS, du temps jusqu à progression du PSA (TTPP)? D après la communication orale de Yu Y., abstract # 5010, Chicago 2013

12 Résultats PSA à l initiation, au nadir, % de diminution et PSA indétectable dans l étude COU-AA-302 AA + P (n = 534) P (n = 533) PSA à l initiation (médiane) ng/ml 41,5 37,0 Nadir du PSA (médiane) ng/ml 7,5 28,1 Nombre de mois jusqu au nadir (médiane) % 3,8 2,0 Diminution du PSA de l inclusion au nadir (médiane), % 80 9 Pas de diminution 71 (13) 244 (46) 1 à < 50% de diminution 89 (17) 135 (25) 50 à < 90% de diminution 180 (34) 110 (21) 90% de diminution 194 (36) 46 (9) Patients avec PSA indétectable ( 0,2 ng/ml), n (%) 54 (10) 14 (3) Dans le bras AA + prednisone, 70% des patients présentent une décroissance du PSA>50% D après la communication orale de Yu Y., abstract # 5010, Chicago 2013

13 Résultats HR (IC 95%)* P value Relation entre les taux de PSA à l inclusion et la rpfs, l OS, et le TTPP chez tous les patients PSA à l inclusion (ng/ml) par quartile Q1 Q2 Q3 Q4 <15,6 15,6 à <39,5 39,5 à <106,2 >106,2 0,58 (0,46 0,74) < 0,001 0,75 (0,60 0,94) 0,012 rpfs 0,83 (0,67 1,04) 0,104 1,00 (référence) - Médiane (IC 95%) 16,7 (13,8 22,0) 11,1 (8,9 13,7) 11,0 (8,3 13,8) 8,3 (8,1-10,8) HR (IC 95%) P value 0,53 (0,39-0,72) < 0,001 0,71 (0,54 0,93) 0,014 OS 0,87 (0,67 1,11) 0,257 1,00 (référence) - Médiane (IC 95%) 35,3 (NE, NE) 33,2 (31,1, NE) 28,6 (26,5, NE) 24,6 (23,2 27,2) HR (IC 95%) P value 0,62 (0,50 0,78) < 0,001 0,76 (0,61 0,94) 0,010 TTPP 0,94 (0,77 1,15) 0,561 1,00 (référence) - Médiane (IC 95%) 11,1 (8,3 13,9) 8,3 (8,2 8,5) 8,3 (5,6-8,3) (8,2 (5,6 8,3) Vs Q4 (si HR < 1,0, en faveur du quartile vs Q4) ; KM : Kaplan-Meier ; NE : non estimable La rpfs, l OS, et le TTPP sont d autant plus longs que le taux de PSA à l instauration du traitement est faible D après la communication orale de Yu Y., abstract # 5010, Chicago 2013

14 Résultats OS en fonction de la diminution du PSA, stratifié par catégorie de diminution du PSA rpfs en fonction de la diminution du PSA, stratifié par catégorie de diminution du PSA (A) Abiratérone (B) Prednisone (A) Abiratérone (B) Prednisone % % - < 90 % 1% - < 50 % Pas de diminution % 50 % - < 90 % 1% - < 50 % Pas de diminution Survie (%) rpfs (%) % 50 % - < 90 % 1% - < 50 % Pas de diminution % 50 % - < 90 % 1% - < 50 % Pas de diminution Temps jusqu au décès (mois) Temps jusqu au décès (mois) Temps jusqu à la progression ou décès (mois) Temps jusqu à la progression ou décès (mois) Amélioration significative de la rpfs et de l OS pour les patients présentant une décroissance du PSA>50% D après la communication orale de Yu Y., abstract # 5010, Chicago 2013

15 Conclusion Plus le taux de PSA est faible à l instauration du traitement plus la décroissance de ce taux est importante plus l OS et la rpfs sont améliorées La décroissance du PSA apparait supérieure dans le bras AA + prednisone par rapport au bras placebo + prednisone Ces éléments apparaissent comme des facteurs prédictifs de la réponse à l AA pré-docétaxel chez les patients présentant un mcprc D après la communication orale de Yu Y., abstract # 5010, Chicago 2013