Les cancers (du sein) héréditaires. Suzette Delaloge Gustave Roussy

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1 Les cancers (du sein) héréditaires Suzette Delaloge Gustave Roussy

2 Liens d intérêts, S Delaloge, Jan 2017 Consulting/ expert Conferences/ formations Research grants /clinical trials Stock optionspatents Amgen x Astra Zeneca x x x GE x x Lilly x x Novartis x x x Pfizer x x x Puma x x x Roche x x x

3 Objectifs: savoir en quoi le contexte constitutionnel influence la prise en charge aujourd hui Connaître les principes généraux de la prédisposition aux cancers du sein: gènes impliqués, indications de recherche de mutations, risques et types de cancers associés Connaitre les éléments de prise en charge spécifique si cancer héréditaire: prévention, dépistage, traitement?

4 QUIZZ: quelles mutations germinales confèrent un haut risque de cancer du sein (> 30% au cours de la vie)? 1. Mutation tronquante du gène BRCA1 2. Mutation activatrice de PI3KCA 3. Mutation délétère de TP53 4. Mutation délétère de PTEN 5. Mutation délétère de HMLH1 6. Mutation tronquante de PALB2

5 QUIZZ: quelles mutations germinales confèrent un haut risque de cancer du sein (> 30% au cours de la vie)? 1. Mutation tronquante du gène BRCA1 2. Mutation activatrice de PI3KCA 3. Mutation délétère de TP53 4. Mutation délétère de PTEN 5. Mutation délétère de HMLH1 6. Mutation tronquante de PALB2

6 QUIZZ: quelles affirmations sont vraies? 1. Le fils d une femme porteuse d une mutation germinale de BRCA2 n a aucun risque d être porteur de l anomalie 2. En cas de mutation germinale du gène BRCA1 une mastectomie prophylactique est obligatoire dès 30 ans 3. Les cancers survenant en contexte de mutation BRCA1/2 sont de meilleur pronostic à biologie égale 4. En cas de mutation germinale du gène TP53 la radiothérapie est fortement déconseillée 5. En cas de mutation germinale de PALB2 le risque de cancer ovarien est élevé

7 QUIZZ: quelles affirmations sont vraies? 1. Le fils d une femme porteuse d une mutation germinale de BRCA2 n a aucun risque d être porteur de l anomalie 2. En cas de mutation germinale du gène BRCA1 une mastectomie prophylactique est obligatoire dès 30 ans 3. Les cancers survenant en contexte de mutation BRCA1/2 sont de meilleur pronostic à biologie égale 4. En cas de mutation germinale du gène TP53 la radiothérapie est fortement déconseillée 5. En cas de mutation germinale de PALB2 le risque de cancer ovarien est élevé

8 Outline Rappel génétique: prédisposition aux cancers Caractéristiques cliniques et évolutives des cancers du sein BRCA -/- Prise en charge des femmes à risque Traitements des cancers du sein BRCA -/-: médecine de précision spécifique?

9 Outline Rappel génétique: prédisposition aux cancers Caractéristiques cliniques et évolutives des cancers du sein BRCA -/- Prise en charge des femmes à risque Traitements des cancers du sein BRCA -/-: médecine de précision spécifique?

10 Prévalence des cancers «héréditaires» Parmi les cancers fréquents, 5-10% sont héréditaires sporadique familial héréditaire

11 Prédisposition: transmission autosomique dominante M N N N M N N N M N N N Tout apparenté au premier degré a 50% de risque d être porteur

12 Consultation d oncogénétique: indications Dans la même branche parentale: 3 atteintes de cancer du sein/ovaire 1er/2nd degré 2 atteintes au 1er degré (ou 2nd si paternel) si l un des 2 est < 40 ans ou bilatéral (sein) Cancer de l ovaire < 70 ans Cancer du sein + ovaire, Cancer du sein masculin, Cancer du sein < 40 ans, Cancer du sein triple négatif < 50 ans, Cancer du sein chez une femme ashkénaze

13 Cancers du sein héréditaires: quels gènes en cause? % Risque de cancers BRCA1 2,5% Sein, ovaire (prostate, autres) BRCA2 2% Sein, ovaire, (pancréas, mélanome, sein chez l homme) PALB2 2% Sein familial p53 <0.5% Sein jeune ++, Sarcomes, TC, corticosurrénalomes, etc PTEN Rare +++ Maladie de Cowden, hamartomes multiples CDH1 Rare +++ Limites gastriques et cancers du sein lobulaires

14 Cancers du sein héréditaires: quels gènes en cause? % Risque de cancers BRCA1 2,5% Sein, ovaire (prostate, autres) TEST MINIMAL ACTUEL BRCA2 2% Sein, ovaire, (pancréas, mélanome, sein chez l homme) PALB2 2% Sein familial p53 <0.5% Sein jeune ++, Sarcomes, TC, corticosurrénalomes, etc PTEN Rare +++ Maladie de Cowden, hamartomes multiples CDH1 Rare +++ Limites gastriques et cancers du sein lobulaires

15 Prévalence de mutations germinales de gènes de la recombinaison homologue si cancers du sein TN N = 1824 femmes avec TNBC 14.6% mutations germinales - 8.5% BRCA1-2.7% BRCA2-3.7% autres (PALB2, BARD1, Rad51, BRIP1 ) Couch et al, JCO 2015

16 Prévalence de mutations germinales de gènes de la recombinaison homologue si cancers du sein TN N= 158 TNBC 22.2% mutations germinales % BRCA1-5% autres Domagala et al, PLOS One 2015

17 % RISQUES DE CANCERS SEIN/OVAIRE K sein K ovaire Au cours de la vie en % BRCA1 BRCA2 CLIS HL/CA 1 ATCD fam K sein 1er Pop générale

18 Outline Rappel génétique: prédisposition aux cancers Caractéristiques cliniques et évolutives des cancers du sein BRCA -/- Prise en charge des femmes à risque Traitements des cancers du sein BRCA -/-: médecine de précision spécifique?

19 Cancers du sein BRCA1 et BRCA2: quel phénotype Age Pathologie Biologie BRCA1 Médian 45 ans Triple négatif 80% RH % Her2-99% Grade III 80% Basal Ki 67 élevé P53+mutée >80% BRCA2 Médian 45 ans Lobulaires 15% N+ fréquent +++ RE+ > 80% Her2-95% Luminal B

20 Pronostic global Nombreuses études Pas de différence à biologie ajustée TNBC TNBC Ex: Tung et al, Brest Cancer Res Treat 2014

21 Outline Rappel génétique: prédisposition aux cancers Caractéristiques cliniques et évolutives des cancers du sein BRCA -/- Prise en charge des femmes à risque Traitements des cancers du sein BRCA -/-: médecine de précision spécifique?

22 Prise en charge des femmes à risque prévention dépistage

23 Prévention primaire si mutation BRCA1/2 CHIRURGICALE MEDICALE Mastectomie prophylactique Ovariectomie prophylactique Hors standard en France (nouvelles recos à sortir+++) Option Tam/AI au UK et USA

24 Prévention primaire si mutation BRCA1/2 CHIRURGICALE Mastectomie prophylactique Ovariectomie prophylactique Effet sur risque de cancer du sein -90% Effet sur mortalité spécifique: oui niv. preuve II Effet sur risque de cancer du sein -50% (BRCA2++) Effet sur risque de cancer de l ovaire - 90% Effet sur survie globale: oui MEDICALE Hors standard en France (nouvelles recos à sortir+++) Option Tam/AI au UK et USA

25 Prévention primaire si mutation BRCA1/2 CHIRURGICALE MEDICALE Mastectomie prophylactique Ovariectomie prophylactique Effet sur risque de cancer du sein oui Effet sur mortalité: non Hors standard en France (nouvelles recos à sortir+++) Option Tam/AI au UK et USA

26 Les données de la prévention chirurgicale Attention! comparateur = aucune intervention ni dépistage spécifique, pour la plupart Données réelles (pas modélisations) BPSO: bilateral prophylactic salpingo oophorectomy PM: prophylactic mastectomy BPM: bilateral prophylactic mastectomy CPM: contralateral prophylactic mastectomy

27 BPSO chez les porteuses de mutations BRCA1/2: effet sur le risque de cancer du sein Li et al Clin Cancer Res 2016

28 BPM chez les porteuses de mutations BRCA1/2: effet sur le risque de cancer du sein Li et al Clin Cancer Res 2016

29 CPM chez les porteuses de mutations BRCA1/2: effet sur le risque de nouveau cancer du sein Li et al Clin Cancer Res 2016

30 PBSO chez les porteuses de mutations BRCA1/2 sans ATCD de cancer du sein: effet sur la mortalité globale Li et al Clin Cancer Res 2016

31 PBSO chez les porteuses de mutations BRCA1/2 avec ATCD de cancer du sein: effet sur la mortalité globale Li et al Clin Cancer Res 2016

32 BPM chez les porteuses de mutations BRCA1/2 sans ATCD de cancer du sein: effet sur la mortalité globale Li et al Clin Cancer Res 2016

33 CPM chez les porteuses de mutations BRCA1/2 avec ATCD de cancer du sein: effet sur la mortalité globale Li et al Clin Cancer Res 2016

34 Modélisation de la survie chez les porteuses de mutations BRCA1 sans ATCD de cancer du sein Kurian A J Clin Oncol 2010

35 Modélisation de la survie chez les porteuses de mutations BRCA2 sans ATCD de cancer du sein Kurian A J Clin Oncol 2010

36 Dépistage si mutation BRCA1/2 Mesures Fréquence Age de début Examen clinique 2-3 fois par an 25 ans Mammographie Echographie 1 fois par an 1-2 fois par an 30 ans (ou 5 ans avant l âge au diagnostic le plus précoce) ans (ou 5 ans avant l âge au diagnostic le plus précoce) IRM 1 fois/an ans Examen clinique des ovaires 1 fois /an 35 ans Echographie pelvienne 1 fois/an 35 ans

37 Conclusion prévention-dépistage La chirurgie prophylactique ovarienne est hautement recommandée si mutation BRCA1 (vers 40 ans) ou BRCA2 (40-50) La mastectomie prophylactique est une option à discuter obligatoirement (de façon répétée) Le dépistage des cancers du sein par IRM dès ans + mammo dès est indispensable en l absence de MP Le dépistage des cancers de l ovaire n est pas un standard Les recommandations pour les autres mutations germinales haut risque sont alignées sur BRCA1/2 SAUF: absence de risque ovarien!

38 Génétique constitutionnelle et médecine de précision dans les cancers du sein en 2016?! BRCA1/2 P53/Li Fraumeni PTEN/Cowden CDH1 LKB1, ATM, Rad51, Chek2, PalB2, XRCC2 Enjeux en cours Lethalité synthétique+++ Enjeu radiothérapie Trts médicaux: à venir!!!! Impact théorique+++ Trts médicaux: à venir!!!! Pas dans l immédiat Impact théorique+ A suivre+++

39 Outline Rappel génétique: prédisposition aux cancers Caractéristiques cliniques et évolutives des cancers du sein BRCA -/- Prise en charge des femmes à risque Traitements des cancers du sein BRCA -/-: médecine de précision spécifique?

40 Bénéfice de la chimio conventionnelle néo ou adjuvante +++ si BRCA1 Rennert et al New Engl J med 2007

41 BRCA2 luminaux: chimio néo-adjuvante conventionnelle peu efficace Luminal B BRCA2 carriers Luminal B Non carriers pcr 10% 19.7% N+ at surgery 69% 51% Arun J Clin Oncol 2011, Raphael Med Oncol 2014

42 BRCA1/2 TNBC: chimio enoadjuvante plus efficace (Gepar Quinto) Les patientes avec mutations BRCA1/2 répondent mieux à la chimio néoadjuvante 82 BRCA mutés (17.4%) (69 BRCA1; 13 BRCA2) Fashing et al, SABCS 2015

43 La léthalité synthétique: mutations HR Concept = Ciblage de la réparation+++ pertinent en cas de mutation constitutionnelle BRCA Platines Alkylants Inhibiteurs de parp

44 Platine néoadjuvant et BRCA femmes dans 3 centres en Pologne Mutations BRCA1 fondatrices CDDP 75 mg/m2 x 4 cycles Mastectomie 4 FEC 61% pcr Phase II monobras Birsky Breast Cancer Res Treat 2014

45 Platines en phase méta: essai TNT de phase III Tutt el al SABCS 2014

46 Platines en phase méta: essai TNT de phase III Tutt el al SABCS 2014

47 Par contre la platine neoadjuvant est décevant (Gepar Sixto, TNBC (sans alkylant)) Von Minckwitz et al, SABCS 2015

48 Conclusion: chimiothérapies conventionnelles BRCA1: forte sensibilité aux schémas classiques (alkylants++ Anthracyclines++, taxanes??), sensibilité potentielle aux platines mais peu clair (schémas à préciser -nv preuve II) BRCA2: sensibilité modérée aux chimiothérapies classiques, sensibilité potentielle aux platines Pas de preuve suffisante à ce jour pour individualiser la prise de décision sur le statut BRCA en adjuvant Platines en métastatique

49 Réparation, parp et BRCA? Cassure simple brin Base excision repair (BER) PARP Réparation

50 Réparation, parp et BRCA? Cassure simple brin Base excision repair (BER) PARP Cassure double brin Recombinaison homologue (HR) BRCA etc Réparation

51 Réparation, parp et BRCA? Cassure simple brin Base excision repair (BER) PARP Cassure double brin Recombinaison homologue (HR) BRCA etc Réparation NEHJ Instabilité Mort cellulaire

52 Les inhibiteurs de parp en développement Inhibiteur Laboratoire Cible Etudes en cours (cancer du sein, mutation germinale BRCA1/2) Olaparib AstraZeneca PARP 1/2/3 Phase III enregistrement en situation avancée (OLYMPIADE) et ligne 1/2, phase III adjuvant, phases II neoadjuvant et métastatique, etc Veliparib Abbott PARP 1/2 Phase III enregistrement ligne1/2, Phase III en situation néo-adjuvante dans les cancers triple négatifs, autres phases II Rucaparib Clovis PARP 1/2 Divers essais de phase II dont adjuvant TNBC + études dans des situations de «BRCAness» sans mutation BRCA1/2 Talazoparib Biomarin PARP 1/2 Phase III en situation avancée (EMBRACA), phases II en situation avancée et néoadjuvante CEP9722 Teva PARP 1/2 Phases I/II Niraparib Merck PARP 1/2 Phase III en situation avancée (BRAVO)

53 Fin 2000: les cancers BRCA-/- sont extrêmement sensibles aux Inh parp Shapiro SABCS 2013

54 Olaparib «Preuve de concept» cancers BRCA -/- Olaparib monothérapie Phase avancée Tutt et al Lancet 2011

55 Olaparib monothérapie en phase avancée Kaufman B J Clin Oncol Nov 2014

56 Olaparib + carboplatine phase I BRCA1/2 m, sein(*) ou ovaire Lee et al, JNCI 2014

57 Diagnosis Surgery Metastatic relapse Etudes d enregistrement en cours parp-inh, BRCA mutation carriers Neoadjuvant olaparib, veliparib Adjuvant olaparib Advanced niraparib, olaparib, veliparib, talazoparib, etc

58 Etude adjuvante en cours en France: Olympia Enjeu organisationnel!!!! Identification d une mutation BRCA1 ou 2 Cancer du sein triple négatif localisé - Soit > 2 cm ou N+ - Soit non pcr post néoadj Trt conventionnel Chirurgie adéquate Chimio min 6 cycles RT R Olaparib 1 an Placebo 1 an Objectif principal: Invasive disease-free survival

59 Conclusions traitements médicaux BRCA1: forte sensibilité aux schémas classiques (alkylants++ Anthracyclines++, taxanes??), sensibilité potentielle aux platines mais peu clair (schémas à préciser -nv preuve II), intérêt si métastases BRCA2: sensibilité modérée aux chimiothérapies classiques, sensibilité potentielle aux platines Pas de preuve suffisante à ce jour pour individualiser la prise de décision sur le statut BRCA en adjuvant Anti-parp en développement+++