Cancer de la prostate métastatique hormonorésistant

Transcription

1 Cancer de la prostate métastatique hormonorésistant Prise en charge I n t e r n e : D i a n a B e l l o R o u f a i T u t r i c e s : D R J. V a n b o c k s t a e l, D R C. B i h a n

2 PLAN Definition: hormonorésistance Chimiothérapie Immunothérapie Nouvelles hormonothérapies Particularité de la prise en charge osseuse Synthèse des indications thérapeutiques Choix des stratégies thérapeutiques

3 Hormonorésistance: définition Progression biologique définie par: 3 augmentations du PSA à 2 semaines d intervalle, dont 2 à plus de 50% du nadir Progression des lésions osseuses et/ou viscérales Sous privation androgénique Testostéronémie à des taux de castration (< 50 ng/dl) Retrait de l anti-androgène périphérique depuis au 4 à 6 semaines selon la molécule

4 Hormonorésistance: mécanismes

5 CHIMIOTHERAPIE T A X A N E S : C h i m i o t h é r a p i e d e r é f é r e n c e d u C P R C m é t a s t a t i q u e 1 / T A X O T E R E 2 / C A B A Z I T A X E L

6 ETUDE TAX 327 Essai de phase III multicentrique international menée de mars 2000 à juin 2002 Critère de jugement principal: survie globale Critères de jugement secondaires: douleur/ taux de réponse/ PSA/ QDV Mitoxantrone 12mg/m2 /3 sem + prednisone 5mgx2 RANDOMISATION N=1006 Docétaxel 75mg/m2/3sem + prednisone 5 mgx2 Naifs de chimio CPRC métastatiques HT maintenance Docétaxel 30mg/m2/sem 5 sem sur 6 + prednisone 5mgx2 Tannock F. et al, NEJM, Oct 2004.

7 Résultats: critère de jugement principal TAX 327 Overall Survival Médiane de survie: 18,9 mois ( D/3 sem) 17,4 mois (D/sem) 16,5 mois (M/3sem) Comparativement au groupe M/ 3 sem: D/3 sem: HR=0,76, 24 % de risque de décès Tannock IF, et al: NEJM 351: , 2004 Tannock F. et al, NEJM, Oct 2004.

8 Résultats: critères de jugement secondaires Tannock F. et al, NEJM, Oct 2004.

9 ESSAI SWOGG 9917 Essai de phase III multicentrique mené d octobre 1999 à janvier 2003 Critère de jugement principal: survie globale Critères de jugement secondaires: PFS/ RO/ décroissance PSA (+ 50%) Randomisation N= 674 CPRC métastatiques Naifs de chimio HT de maintenance Estramustine 280mg 3x/j de J1 à J5+ Docétaxel 60 mg/m2 à J2/3 sem+ Dexaméthasone 20 mg 3x/j à J-1 N= 338 Mitoxantrone 12 mg/m2/3 sem+ Prednisone 5 mgx2 N=336 Petrylak et Al, NEJM, Oct 2004.

10 Résultats: survie Survie globale Survie sans progression Petrylak et Al, NEJM, Oct 2004

11 Limites du docétaxel En cas de réintroduction au-delà de la 1ère ligne: -bénéfice sur le taux de réponse du PSA -mais pas de bénéfice sur la survie -Majoration des neuropathies de grade 3 et 4 POSSIBILITE THERAPEUTIQUE EN CAS D INTERVALLE LIBRE AVANT PROGRESSION D AU MOINS 6 MOIS

12 Chimiothérapie de 2ème ligne: CABAZITAXEL Taxane semi-synthétique se liant à la tubuline Plus grande pénétrance de la barrière hématoencéphalique que le paclitaxel et le docétaxel Moins de neuropathies et d onychopathies rapportées Toxicité principale: hématologique, digestive (diarrhée)

13 ESSAI TROPIC Phase III multicentrique international menée de janvier 2007 à octobre 2008 Critère de jugement principal: survie globale Critères de jugement secondaires: PFS/ taux de réponse du PSA (+50% du nadir)/ taux de réponse objective (RECIST)/ amélioration de la douleur/ tolérance Randomisation N= 755 Cabazitaxel 25 mg/m2/3 sem+ Prednisone 10 mg/j N= 377 Mitoxantrone 25 mg/m2/3 sem+ Prednisone 10 mg/j N= 378 De Bono et al, Lancet 2010

14 Résultats: survie globale Médiane de survie globale: - 15,1 dans le groupe C, IC95 (14,1-16,3) - 12,7 dans le groupe M, IC95 (11,6-13,7) Diminution du risque de décès de 30% De Bono et al, Lancet 2010

15 Résultats: survie sans progression Médiane de PFS: - 2,8 mois dans le groupe C; IC95(2,4-3) - 1,4 mois dans le groupe M; IC95(1,4-1,7) De Bono et al, Lancet 2010

16 Résultats: autres critères de jugement secondaires

17 Immunothérapie S I P U L E U C E L T

18 Sipuleucel-T: mécanismes d action Immunothérapie cellulaire active Protéine de fusion composée de: - APC= cellules présentatrices d antigène - PAP= antigène prostatique - GM-CSF

19 Essai IMPACT Essai de phase III multicentrique nord-américain mené d août 2003 à nov 2007 randomisé en 2/1, en double aveugle comparant sipuleucel-t contre placebo Critère de jugement principal: survie globale Randomisation 2/1 N= 512 CPRC en progression, asymptomatiques, sans métastases viscérales, sans fractures pathologiques, ni CM, pas de biphosphonates dans les 28 jours précédent Sipuleucel-T 3 injections IV toutes les 2 sem N= 331 Placebo 3 injections IV toutes les 2 sem N= 171 Kantoff et al, NEJM, juil 2010

20 Résultats Médiane de survie: - 25,8 mois dans le groupe sipuleucel-t - 21,7 mois dans le groupe placebo - HR= 0,78, p=0,03 Kantoff et al, NEJM, juil 2010

21 Nouvelles hormonothérapies 1 / a b i r a t é r o n e 2 / e n z a l u t a m i d e

22 Abiratérone

23 ESSAI COU-AA-301 Etude de phase III multicentrique internationale, randomisée 2/1, en double aveugle, contre placebo, menée de mai 2008 à juillet 2009 Critère de jugement principal: survie globale Critères de jugement secondaires: Survie sans progression du PSA / Survie sans progression radiologique /Taux de réponse du PSA / Taux de réponse objective en RECIST Randomisation 2/1 N= 1195 CPRC évolutifs prétraités par docétaxel Ayant reçu maximum 2 lignes de CT Sous HT de maintenance Abiratérone 1g/ jour+ Prednisone 5 mgx2 N= 797 Placébo+ Prednisone 5 mgx2 N= 398 Fizazi et al, Lancet oncology oct 2012

24 Résultats Survie globale Critères de jugement secondaires Fizazi et al, Lancet oncology oct 2012

25 ESSAI COU-AA-302 Essai de phase III multicentrique international, en double aveugle, contre placebo mené d avril 2009 à juin 2010 Population: patients atteints de CPRC métastatiques évolutifs - Naïfs de toute chimiothérapie antérieure - Pas (score 0 à 1) ou peu (score 2 à 3) symptomatiques selon l échelle BPI-SF - Sans métastases viscérales Critère de jugement principal composite: - Survie globale - Survie sans progression radiologique Critères de jugement secondaires principaux: - Survie sans usage d opiacés - Survie sans recours à la chimiothérapie cytotoxique - Survie sans progression du PSA Ryan C. et al, NEJM, jan 2013

26 Résultats: critère de jugement principal Survie sans progression radiologique (analyse intermédiaire) Survie globale Ryan C. et al, NEJM, jan 2013

27 Résultats: critères de jugement secondaires Analyse intermédiaire Analyse finale Ryan C. et al, NEJM, jan 2013

28 Enzalutamide (MDV3100) Inhibiteur intracellulaire de la synthèse androgénique Inhibiteur de la translocation intranucléaire du récepteur aux androgènes, des liaisons ADN et du recrutement de coactivateurs

29 Essai AFFIRM Essai de phase III multicentrique international, contre placebo, en double aveugle mené de sept 2009 à nov 2010 Critère de jugement principal: survie globale Critères de jugement secondaires: Taux de réponse du PSA / Taux de réponse objective en RECIST / Taux d amélioration de la qualité de vie / Survie sans progression Randomisation Ratio 2/1 N= 1199 CPRC métastatiques Prétraités par 1à 2 lignes de CT Dont au 1 comprenant du docétaxel Enzalutamide 160 mg/j (4cp) N= 800 Placebo 4cp/j N= 399 Scher et al, NEJM sept 2012

30 Résultats: survie globale Médiane de survie globale - 18,4 mois dans le groupe E - 13,6 mois dans le groupe P Réduction du risque de décès de 37% Scher et al, NEJM sept 2012

31 Résultats: critères de jugement secondaires Scher et al, NEJM sept 2012

32 Essai PREVAIL: the Nejm juil 2014 Beer et al Essai de phase III multicentrique international, en double aveugle, contre placebo, randomisé en 1/1 mené de sept 2010 à sept 2012 Population: patients atteints de CPRC métastatiques osseux et/ou viscéraux évolutifs - Sous hormonothérapie de maintenance - Naïfs de toute chimiothérapie antérieure - Pas ( score 0 à 1) ou peu symptomatiques (score 2 à 3) selon l échelle BPI SF ( Brief Pain Inventory Short Form) - Sans atcd ou prédisposition majeure aux crises convulsives Critère de jugement principal composite: - survie globale - Survie sans progression radiologique Beer et al, NEJM juil 2014

33 Résultats: critères de jugement principaux Survie sans progression radiologique Survie globale Beer et al, NEJM juil 2014

34 Résultats: critères de jugement secondaires Beer et al, NEJM juil 2014

35 Prise en charge des lésions secondaires osseuses P a r t i c u l a r i t é d u r a d i u m 2 2 3

36 Contexte Bénéfice prouvé du zolédronate(biphosphonate) contre placebo sur le délais de survenue du 1er événement osseux chez les patients atteints de CPRC (+5 mois de durée médiane; réduction de 26% du risque d événement osseux-essai TRAPEZE) Bénéfice prouvé du denosumab (Ac monoclonal anti RANK-L) contre zolédronate sur le même critère ( + 3,6 mois de durée médiane; réduction de risque de 18%- phase III Fizazi K et al- lancet 2011) MAIS AUCUN BENEFICE EN SURVIE DE CES 2 MOLECULES

37 Radium 223 (alpharadin) Alpha émetteur se liant sélectivement sur les zones osseuses siège d un turnover accru ( métastases) En mimant le métabolisme calcique 2 avantages majeurs: Particules de haute énergie: cassures d ADN double brin et effet cytotoxique des zones ciblées Courte distance d émission (<100 um): peu de toxicité sur les tissus sains adjacents et notamment sur la moelle osseuse

38 ESSAI ALSYMPCA: The Nejm juil 2013 Parker et al Essai de phase III multicentrique international en double aveugle, de juil 2008 à fév 2011 Critère de jugement principal: survie globale Critère de jugement secondaire principal: délais de survenue du 1er événement osseux Randomisation Ratio 2/1 N= 921 prétraités par docétaxel ou inaptes (et/ ou non consentants ) à le recevoir Au 2 lésions osseuses symptomatiques requérant la prise d antalgiques PO ou de radiothérapie dans les 12 semaines précédant l inclusion Sans métastases viscérales Radium 223 (50 kbq/kg) IV toutes les 4 sem ( 6 injections totales) N= 614 Placebo IV toutes les 4 sem ( 6 injections totales) N= 307 Parker et al, : NEJM juil 2013

39 Résultats Survie globale Délais avant 1er événement osseux Parker et al, : NEJM juil 2013

40 Parker et al, : NEJM juil 2013

41 Synthèse

42 Traitements des CPRC: recommandations AFU Patients chimio-naïfs Patients pré-traités par docétaxel Etat général conservé Mauvais état général PEU OU PAS SYMPTOMATIQUES: - Abiratérone(A) - Docétaxel (B) - Sipuleucel-T(B) SYMPTOMATIQUES: - Abiratérone (B) - Docétaxel (C) - Radium 223 (os++) Abiratérone Recos grade A - Abiratérone (peu symptomatiques) - Enzalutamide - cabazitaxel Recos grade C docétaxel

43 Conclusion: choix des séquences thérapeutiques 5 de ces nouvelles molécules ont été développées quasi simultanément et donc isolément Pas de séquence thérapeutique optimale formellement prouvée Quels principes de prescription suivre? - Respect des comorbidités du patient Ex: atcd de convulsions et enzalutamide, contre-indications cardiovasculaires à la coprescription de corticoides et abiratérone - Ttt le moins toxique en 1ère intention? OU - Ttt le plus ardu (chimiothérapie+++) en 1ère intention (tant que l état général le permet)? - Ttt avec le moins de résistances croisées ( peu de données)

44 Merci de votre attention.