Immunothérapie du mélanome: données récentes

Transcription

1 INSTITUT UNIVERSITAIRE DU CANCER Immunothérapie du mélanome: données récentes Prof. Nicolas MEYER Oncodermatologie IUCT-Oncopole

2 Liens d intérêt Investigateur et/ou consultant et/ou orateur pour: Roche Vemurafenib, Cobimetinib, Vismodegib GSK / Novartis Dabrafenib, Trametinib, sonidegib BMS Ipilimumab, Nivolumab Amgen T-Vec MSD Pembrolizumab, Epacadostat

3 Immunothérapie : le grand buzz médiatique Traitements à la mode: Nouvelles molécules Nouveau concept Communication grand public très dense Extension rapide des indications: Poumon, rein, sein, lymphomes, Colon MSI, etc... Mélanome Monothérapie inhibiteur PD1 Bithérapie inhibiteur PD1 + inhibiteur CTLA-4 La succession frappe à la porte (IDO-1, Lag3, ox40, KIR...)

4 Inhibiteurs de PD-1: l embarras du choix 2 molécules abouties: Pembrolizumab 3 études monothérapie PD-1 inhibiteur 2 études bithérapie PD1i + CTLA-4i Pléthore de résultats, de dosages, et de sous-groupes Robert et al. NEJM 2015; Robert et al. NEJM 2015; Weber et al. Lancet Oncol 2015; Larkin et al. NEJM 2015; Postow et al. NEJM 2015.

5 Monothérapie par inhibiteur de PD1, études de phase III Étude Effectifs Positionnement Comparateur traitement Survie sans progression médiane (mois) Taux de Survie (1 an) Taux de réponse Robert et al. NEJM 2015 N=834 pembrolizumab -10mg/Kg/3semaines -10mg/Kg/2semaines 5,5 4,1 68,4% 74,1% 32,9% 33,7% Robert et al. NEJM 2015 N=418, BRAF WT -3mg/Kg/2semaines 5,1 72,9% 40% Weber et al. lancet oncol 2015 N= 405 Seconde ligne / échec Ipilimumab Larkin et al. NEJM 2015* N=631-3mg/Kg/2semaines 4,7 NA 31,1% -3mg/Kg/2semaines 6,9 NA 43,7% *: bras extrait d une étude d association PD-1 / CTLA-4

6 Monothérapie par inhibiteur de PD1, études de phase III Étude Effectifs Positionnement Comparateur traitement Survie sans progression médiane (mois) Taux de Survie (1 an) Taux de réponse Robert et al. NEJM 2015 N=834 pembrolizumab -10mg/Kg/3semaines -10mg/Kg/2semaines 5,5 4,1 68,4% 74,1% 32,9% 33,7% Robert et al. NEJM 2015 N=418, BRAF WT -3mg/Kg/2semaines 5,1 72,9% 40% Weber et al. lancet oncol 2015 N= 405 Seconde ligne / échec Ipilimumab Larkin et al. NEJM 2015* N=631-3mg/Kg/2semaines 4,7 NA 31,1% -3mg/Kg/2semaines 6,9 NA 43,7% *: bras extrait d une étude d association PD-1 / CTLA-4

7 Monothérapie par inhibiteur de PD1, études de phase III Étude Effectifs Positionnement Comparateur traitement Survie sans progression médiane (mois) Taux de Survie (1 an) Taux de réponse Robert et al. NEJM 2015 N=834 pembrolizumab -10mg/Kg/3semaines -10mg/Kg/2semaines 5,5 4,1 68,4% 74,1% 32,9% 33,7% Robert et al. NEJM 2015 N=418, BRAF WT -3mg/Kg/2semaines 5,1 72,9% 40% Weber et al. lancet oncol 2015 N= 405 Seconde ligne / échec Ipilimumab Larkin et al. NEJM 2015* N=631-3mg/Kg/2semaines 4,7 NA 31,1% -3mg/Kg/2semaines 6,9 NA 43,7% *: bras extrait d une étude d association PD-1 / CTLA-4

8 Associations d immunothérapies: arithmétique et synergie Compartiment tissulaire Compartiment lymphatique PD-1 / PD-L1,2 CTLA-4 / B7?? Compartiment humoral

9 Association Inhibiteur PD-1 / inhibiteur CTLA-4 Étude Effectifs Positionnement Larkin J et al. NEJM 2015 N= 945 traitement ipilimumab + Survie sans progression médiane (mois) Survie Globale (1 an) 11,5 NA 57,6% Taux de réponse Postow et al. NEJM 2015* N=109 BRAFWT Postow et al. NEJM 2015* N=33 BRAFV600 ipilimumab + ipilimumab + NA NA 61% NA NA 52% Ipilimumab: 3mg/Kg/3semaines x4 + Nivolumab 1 mg/kg/3semaines X4; puis Nivolumab 3mg/Kg/2semaines * Bras BRAFV600 descriptif, pas de comparaison

10 Association Inhibiteur PD-1 / inhibiteur CTLA-4 Étude Effectifs Positionnement Larkin J et al. NEJM 2015 N= 945 traitement ipilimumab + Survie sans progression médiane (mois) Survie Globale (1 an) 11,5 NA 57,6% Taux de réponse Postow et al. NEJM 2015* N=109 BRAFWT Postow et al. NEJM 2015* N=33 BRAFV600 ipilimumab + ipilimumab + NA NA 61% NA NA 52% Ipilimumab: 3mg/Kg/3semaines x4 + Nivolumab 1 mg/kg/3semaines X4; puis Nivolumab 3mg/Kg/2semaines * Bras BRAFV600 descriptif, pas de comparaison

11 Profil de toxicité?? Incidence élevée des effets indésirables immuno: Env. 95% des patients tous grades confondus Sévérité relative des effets indésirables immuno: grade 3/4 = Env. 1 patient / 2 Profil qualitatif non modifié Nouveauté: incidence plus élevée des toxicités multiples pour 1 patient donné.

12 Conclusions Molécules très efficaces: À quel prix? À quel cout? Toxicités fréquentes, spécifiques Toxicités polymorphes Préparation / Structuration / Anticipation Apprentissage indispensable