Nouveaux traitements de l ostéoporose et perspectives

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1 Nouveaux traitements de l ostéoporose et perspectives Dr Yves-Marie PERS CCA/AHU en immuno-rhumatologie Service de Thérapeutique des maladies ostéoarticulaires (Pr JORGENSEN) Hopital Lapeyronie, CHRU Montpellier Entretiens de MPR, Montpellier, mars 2012

2 Conflits d intérêts AUCUN

3 Sujet vaste et en pleine expansion!!! Recherche sur «phase 3 and osteoporosis» : 478 études «Postmenopausal osteoporosis» : 222 études Sur les 3 dernières années : 47 études de phase 2 et 3 Sur les 3 dernières années : 14 essais de phase 1 denosumab, odanacatib, lasoxifene, bazedoxifene

4 The Lancet, Volume 377, Issue 9784, 25 June 1 July 2011, Page 2152

5 Traitements actuels EM. Liewiecki Expert Opin. Emerging Drugs (2009) 14(1):

6 Traitements en développement Molécule Mode d action Phase en cours Agents cataboliques «inhibant le remodelage osseux» Voie administration Denosumab AC anti-rankl III SC Odanacatib Inh. Cathepsine K III PO Agents anaboliques «ostéoformateurs» AMG 785 AC anti-sclerostin II SC BHQ 880 AC anti-dkk1 I-II SC The Lancet, Volume 377, Issue 9784, 25 June 1 July 2011, Page 2152

7 Agents ostéoformateurs The Lancet, Volume 377, Issue 9784, 25 June 1 July 2011, Page 2152

8 Agents anti-résorptifs The Lancet, Volume 377, Issue 9784, 25 June 1 July 2011, Page 2152

9 Agents anti-résorptifs The Lancet, Volume 377, Issue 9784, 25 June 1 July 2011, Page 2152

10 Denosumab (anti-rankl) Étude de phase II OPM densitométrique : 412 femmes Bras ouvert avec Alendronate 70mg/sem McClung MR, Lewiecki EM, Cohen SB, et al. Denosumab in post- menopausal women with low bone mineral density. N Engl J Med. 2006;354:

11 Denosumab (anti-rankl) Étude pivot FREEDOM de phase 3, contrôlée, randomisée contre placebo A l inclusion, T-Score < -2,5 ou ATCD FV femmes ménopausées; 72 ans; 24% FV Incidence fracturaire en baisse : -68% FV, -40% Fx col, -20% FNV Cummings et al. New Engl J Med 2009 Journal of Bone and Mineral Research, Vol. 27, No. 3, March 2012, pp

12 Denosumab (anti-rankl) Résultats (en ouvert) à 5 ans de l étude FREEDOM DSM 60mg/Placebo 3 ans + extension 2 ans supplémentaires Après 3 ans de traitement : 2343 groupe «long terme», 2207 groupe «de novo» L augmentation de la DMO se poursuit à 5 ans Tolérance : pas d ONM ou de fractures atypiques dans le groupe «long terme»; 2 cas d ONM dans le groupe «de novo»

13 Denosumab (anti-rankl) Étude complémentaire sur 4 ans 256 patientes, faible DMO Randomisée, controlée, double aveugle pendant 2 ans Réversibilité précoce du remodelage osseux +++ Nécessité d un traitement d entretien J Clin Endocrinol Metab, April 2011, 96(4):

14 Denosumab (anti-rankl) Une efficacité différente selon la fonction rénale? Stratification en 4 sous-groupes selon la clairance de la créatinine Variation DMO sur 3 ans en 3 sites sur les 4 sous-groupes Variation DMO (%) Rachis lombaire GFR 15-30mL/min (n=73) GFR ml/min (n=2817) GFR ml/min (n=4069) L efficacité antifracturaire du dénosumab est comparable selon la fonction rénale Pas de différence concernant les effets indésirables GFR > 90mL/min (n=842) 5,0 8,9 9,0 8,1 Col fémur 5,9 5,1 5,2 5,6 Radius 5,9 6,4 6,4 5,8 Journal of Bone and Mineral Research, Vol. 26, No. 8, August 2011, pp

15 Odanacatib

16 Odanacatib : effets sur la résistance osseuse chez l animal Évaluation de la géométrie et de la résistance osseuses au poignet par mesure des paramètres architecturaux (HR-pQCT) et analyse en éléments finis chez 48 singes ovariectomisés, traités par odanacatib (ODN), alendronate (ALN) ou placebo (PBO) L odanacatib augmente l épaisseur corticale et améliore la résistance osseuse dans un modèle animal comparativement à l alendronate ECTS D après A. Cabal et al., abstract OPC17, actualisé

17 Odanacatib Effet à 4 ans de l Odanacatib sur la DMO et le remodelage osseux Étude de phase II + extension à 2 ans de l odanacatib 50 mg (n = 100) versus placebo (n = 41) Critère principal : variations de la DMO du rachis lombaire ,7 % 4,8 % 0,4 % Variations du marqueur de résorption osseuse (NTX urinaire rapporté à la clairance de la créatinine) ,3 % 62,0 % 50 mg/50 mg/50 mg 50 mg/pbo/pbo PBO/PBO/50 mg 50 mg/50 mg/50 mg (n = 11) 50 mg/pbo/pbo (n = 10) L odanacatib augmente la DMO à 4 ans chez des femmes ménopausées ostéoporotiques L arrêt du traitement est suivi d une réascension rapide des marqueurs du remodelage et d une baisse de la DMO, qui reviennent aux valeurs de l inclusion ECTS D après H. Resch et al., abstract OPC13, actualisé

18 Agents ostéoformateurs The Lancet, Volume 377, Issue 9784, 25 June 1 July 2011, Page 2152

19 Anti-Sclerostine Maladie de Van Buchem Autosomique récessive SOST délétion/perte de fonction Diminution voire arrêt production Sclerostine par ostéocytes Hyperostose Balemans W et al. J Med Genet 2002;39:91-97

20 Anti-Sclerostine : AMG 785 Essai de phase I : Randomisé, contrôlé contre placebo 72 sujets sains Une seule dose (0,1 à 10mg/kg) Résultats à 3 mois : Bonne tolérance (local, foie?) Découplage CTX/PIINP DMO +5,3% Rachis, +2,8% col Phase II en cours Journal of Bone and Mineral Research, Vol. 26, No. 1, January 2011, pp 19 26

21 Anti-DKK1 :Voie de signalisation Wnt Arrêt des érosions osseuses Stimulation Os et Formation d ostéophytes Diarra D. Nat Med 2007 Berhens J. Bioch Soc Trans 2005

22 Conclusions Denosumab (Avril 2012) Quid de la stratégie? Place des futurs TT? Coût? Tolérance à moyen et long terme Adhérence ++ Besoin d essais comparatifs aux BiP Innovation thérapeutique et ce n est que le début!!

23 Merci de votre attention