Traitement Médical Place des Biothérapies dans les Tumeurs Neuroendocrines Digestives

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1 Traitement Médical Place des Biothérapies dans les Tumeurs Neuroendocrines Digestives Patricia NICCOLI Oncologie Médicale, CHU Timone Et Institut Paoli-Calmettes Marseille

2 Traitements Médicaux des TED Analogues de la somatostatine Chimiothérapie Interféron Thérapies Ciblées Essais Thérapeutiques

3 Traitement Médical des TNE : Objectifs TED Fonctionnelles TRT des Symptômes Fonctionnels Contrôle Tumoral TED Non Fonctionnelles pancréas ++ Contrôle Tumoral

4 Traitement des Symptômes

5 Syndrome Carcinoide Glucagonome VIPome S. Paranéoplasiques : PTHrp, ACTH, GNRH Insulinome Analogues de la Somatostatine Contrôle Sécrétoire : 65-75% Réponse Biologique : 50-60%

6 Analogues de la Somatostatine Octreotide SC Crise Carcinoide ou Chirurgie : µg/h Préparation Chimioembolisation : 200 µg/8h Formes Retard, 1 injection/mois Octreotide LP 10, 20, 30 mg (IM) Lanréotide autogel 60, 90, 120 mg (SC) Pasiréotide- SOM230- Signifor Phase II SOM 230 : 900 µg 44 Patients GEP NET Non Contrôlés par Octréotide LAR 27% Contrôle Symptomatique Modlin IM et al, Aliment Pharmacol Ther 2010, 31

7 Réaction Locale Point d Injection Nausées Crampes Abdominales, Météorisme abdominal, Flatulences Diarrhée, Stéatorrhée Lilthiase Vésiculaire 10-50% Alopécie Bradycardie Analogues de la Somatostatine Risque de Tachyphylaxie Majoration des Doses, Rapprochement des Injections Changement d Analogue Troubles du Métabolisme Glucidique Malabsorption Vitamines A, D, B12 Plockinger U, Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2007;21. Toumpanakis C et al, Sem Oncol, 2013;40

8 Insulinome TRT en Règle Chirurgical Médical si Inopérable ou M+ 1- Diazoxide (Proglycem ) mg/j Contrôle Sécrétoire : 60% 2- Analogues de la Somatostatine Oedèmes, Hirsutisme, Ins rénale Si SST+ Risque de Majoration de l Hypoglycémie! 3- Everolimus Si Echec Si Echec des TRT Standardisés : 10 mg/j Avis d Experts, ENETS Autres : Vérapamil, Phénytoine, Corticothérapie, Interferon Vezzozi et al, Clin Endocrinol 2008, 68 Gut 2012:61 ; Kulke MH et al, NEJM 2009, 360

9 Syndrome de Zollinger Ellison Inhibiteurs de la Pompe à Proton (IPP) Lanzoprazole (OGAST, OGASTORO ) Omeprazole (MOPRAL ) Esomeprazole (INEXIUM ) Pantoprazole (INIPOMP ) Rabeprazole (PARIET ) mg/j mg/j 80 mg/j mg/j mg/j Attention aux Faux + des marqueurs tumoraux

10 Inhibiteurs de la Pompe à Proton (IPP) Titration jusqu à Disparition des Symptomes Cicatrisation Endoscopique Débit Acide Basal < 10 mmol H+ IV si voie Enterale Impossible Prise Prolongée si NEM1 : Risque de carence Fer et Vitamine B12

11 Traitement Anti-Tumoral

12 Encore les Analogues..PROMID

13 Proportion without progression Proportion without progression Délai médian jusqu à progression 14.3 mois VS 6 mois av Placebo Patients with tumour load 10% Patients with tumour load >10% Sandostatin LAR: Median TTP m Placebo: 7.21 m Sandostatin LAR: Median TTP m Placebo: 5.45 m Time (months) Time (months)

14 PROMID Octreotide retard Plutôt stabilisation Tumorale (1 seule RO) Envahissement hépatique <10% 1ere Ligne des TNE Bien Différenciées Intestin Moyen Métastatiques Peu agressives : KI67<2% Thesaurus Cancérologie digest ENETS 2011 NCCI 2012 G1-G2 (KI67% 2-10%) ESMO 2012

15 Analogues de la Somatostatine à Visée Anti Tumorale et TNE Pancréas TNE Fonctionnelles TNE Non Fonctionnelles Stabilisation Tumorale : études rétrospectives non randomisées (n< 500 patients) Attente Résultats phase III Etude AUTOGEL TNE Bien Différenciées grade G1 (KI67% <2%) Lentement Evolutives G1-G2 (KI67% 2-10%) ESMO 2012 Thesaurus Cancérologie digest ENETS 2011 NCCI 2012

16 Chimiothérapie Efficacité anti-tumorale ++ Masse Tumorale Importante Réduction Tumorale ± Pré-opératoire Symptomatologie clinique Métastases Progressives et/ou Symptomatiques Et/ou Envahissement Hépatique >30-50% Et/ou Métastases Osseuses Tumeurs Progressives (clinique, imagerie) Carcinomes NE peu Différenciés (G3) Thesaurus Cancérologie digest ENETS 2011 NCCI 2012 ESMO 2012

17 Chimiothérapie TED Indifférenciées G3 CDDP- ETOPOSIDE (Carboplatine) Évaluation après 2-3 cycles mos: de 15 à 19 mois 2 e ligne : IRINOTECAN-CDDP FOLFIRI XELOX Thesaurus Cancérologie digest ENETS 2011 NCCI 2012 ESMO 2012 TEMOZOLOMIDE ± CAPECITABINE RR = 33% (1 RC, 7 RP), Contrôle = 71% PFS = 6 m mos = 22 m Welin S, Cancer 2011 Ki < 60%, IHC CGA ++ et SRS ++ Et G3 Bien TED Différenciées?

18 Chimiothérapie PANCREAS G1-G2 1e ligne : effet anti tumoral ++ 1e ou 2e ligne Thesaurus Cancérologie digest ENETS 2011 NCCI 2012 ESMO 2012 Bilan après 2-3 cycles: Si réponse Tumorale ± clinique : stop et reprise de la surveillance Si «échec» : autre ligne TRT 18

19 Chimiothérapie des TNE Bien Différenciées du Pancréas

20 Chimiothérapie- TNE Pancréas G1-G2 Adriamycine/STZ 5FU/STZ LV5FU/DTIC Thesaurus Cancérologie digest ENETS 2011 ESMO 2012 Temozolomide / DTIC (CAPTEM) Temozolomide ± 5FU Temozolomide Monothérapie Sherman WH et al, Cancer Therapy and Pharmacol, 2013, 71 Ekeblad S et al. Clin Cancer Res 2007;13 FOLFOX GEMOX XELOX Avis d Experts G2/G3 KI67 > 10% ESMO 2012 Chimioembolisation++ Radiothérapie Métabolique CDDP/VP16 G3 KI67 > 20% KI67 < 30% ESMO 2012 ESMO 2012

21 Capecitabine + Temozolomide 30 Pts en première ligne d une TNE Pancréatique Capecitabine: 750 mg/m² X2, J1 J14 Temozolomide: 200 mg/m², J10 - J14 tous les 28 j Taux de réponse: 70%, **15 patients : 61% 55%PR ; 22% SD Durée de réponse: 20 mois SSP : 14 mois PFSm: 18 m Toxicité faible: 4 SAE 1 I Rénale sévère 1 anémie et 1 Plat Gr 4 Strosberg JR, Cancer 2011 Expression MGMT ++ (Réponses ds TNE Déficientes) **Sherman WH et al, Cancer Therapy and Pharmacol, 2013, 71

22 Chimiothérapie-Grêle G1-G2 Plutôt en 2 e ligne après EVEROLIMUS 5FU/STZ LV5FU/DTIC Temozolomide ± 5FU ENETS 2011 NCCI 2012 ESMO 2012 Thesaurus Cancérologie digest ENETS 2011 FOLFOX GEMOX XELOX Avis d Experts CDDP/VP16 G3 KI67 > 20% ESMO 2012 Chimioembolisation++ Radiothérapie Métabolique G1/G2 KI67 < 30% ESMO 2012

23 Thérapies Ciblées AMM en 2011 : TNE Pancréas métastatiques bien différenciées Progressives SUNITINIB (SUTENT ) : 37.5 mg/j en continu EVEROLIMUS (AFINITOR) : 10 mg/j Associés ou non aux Analogues : 1/3 patients pour les deux études 2 e ligne ou plus En Option en 1 e Ligne Essai phase IV Sunitinib (2012) Thesaurus Cancérologie digest ENETS 2011 NCCI 2012 ESMO 2012 TNE Grêle : Etude Radiant négative mais 1 Ligne Recommandée ENETS 2011 NCCI 2012 ESMO 2012

24 Proportion of patients Progression-Free Survival Median PFS Sunitinib 11.4 months (95% CI 7.4, 19.8) Placebo 5.5 months (95% CI 3.6, 7.4) HR=0.418 (95% CI 0.263, 0.662) P= Number at risk Sunitinib Placebo Time (months)

25 Thérapies Ciblées Choix en Fonction des Profils de tolérance Sunitinib et Everolimus Asthénie Diarrhées Nausées Douleurs abdominales Stomatite, mucite Dysgueusie

26 Sunitinib Neutropénie HTA Syndrome mains-pieds Epitaxis Anorexie Hypothyroidie Everolimus Anémie Leucopénie Thrombopénie Rash cutané Prurit Pneumopathie non infectieuse Diabète/hypoglycémies Hypercholestérolémie, Hypertriglycéridémie Hypophosphorémie Hypokaliémie Augmentation bilirubine et transaminases

27 Interféron GRELE AMM pour les TNE carcinoides 3 à 5 MUI x 3 / sem Forme pégylé mieux tolérée G1 /G2 KI< 10% ESMO 2012 Contrôle Tumoral : 50% Tolérance Correcte : 80% Tachyphylaxie PANCREAS G1-G2 En Option Efficacité moins bien Etablie Thesaurus Cancérologie digest ENETS 2011

28 Essais Cliniques Ouverts

29 ETUDE NET ETUDE DE PHASE II D IDENTIFICATION DE BIOMARQUEURS DE RÉPONSE AU SUNITINIB CHEZ LES PATIENTS ATTEINTS D UNE TUMEUR NEUROENDOCRINE PEU DIFFÉRENCIÉE DIGESTIVE AVANCÉE INOPÉRABLE. ETUDE SUNLAND D12-01 ETUDE RANDOMISÉE DE PHASE II EN DOUBLE AVEUGLE DU SUNITINIB VERSUS PLACEBO ASSOCIÉ AU LANREOTIDE CHEZ DES PATIENTS AVEC TUMEUR ENDOCRINE PROGRESSIVE AVANCÉE/MÉTASTATIQUE DE L INTESTIN MOYEN A Phase 4 A SINGLE-ARM OPEN-LABEL INTERNATIONAL MULTI-CENTER STUDY OF THE EFFICACY AND SAFETY OF SUNITINIB MALATE (SU011248, SUTENT) IN PATIENTS WITH PROGRESSIVE ADVANCED METASTATIC WELL-DIFFERENTIATED UNRESECTABLE PANCREATIC NEUROENDOCRINE TUMORS Sunitinib 37.5mg/j per os en continu jusqu à progression

30 FFCD 1104 EVACEL PHASE II MONOBRAS- MULTICENTRIQUE EVEROLIMUS COMME TRAITEMENT APRES EMBOLISATION OU CHIMIOEMBOLISATION DE METASTASES HEPATIQUES DE TUMEUR ENDOCRINE DIGESTIVE Protocol CBEZ235Z2401 RANDOMIZED PHASE II STUDY OF BEZ235 OR EVEROLIMUS IN ADVANCED PANCREATIC NEUROENDOCRINE TUMORS

31 RENATEN RCP de Recours Régionale PACA Visioconférence Bi-Mensuelle : le mercredi 13h00 Fiche RCP en ligne (renaten.org) RCP de Recours Nationale Webconférence Mensuelle : Jeudi 12h30 Contact Site Internet renaten@ap-hm.fr renaten.org