Hépato-Gastroentérologie. Pr Eric NGUYEN-KHAC. Hépato-Gastroentérologie - CHU Amiens

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1 Hépato-Gastroentérologie UPJV Pr Eric NGUYEN-KHAC Hépato-Gastroentérologie - CHU Amiens

2 Hépatite Alcoolique (Histologie) Foyer d hépatite alcoolique

3 Hépatite Alcoolique (Histologie) Foyer d hépatite alcoolique

4 Hépatite alcoolique Aiguë sévère Forme Léthale de la MAF Survie J28 des patients HAA Données individuelles de 3 RCTs Mortalité spontanée J28 HAA Données groupes placebo Méta analyses 100% Survie cumulée 75% 50% 25% Groupe placebo (n=102) 65,1±4,8% Jours Mathurin et al, J Hepatol 2002

5 Epidémiologie HAA Severe acute Alcoholic hepatitis in France in 2008: a nationwide survey results (AFEF, ANGH, SNFMI) Nguyen-Khac et al, J Hepatol 2010 A Nationwide study of incidence and mortality rate of Alcoholic hepatitis in Denmark Sandhal et al, J Hepatol 2010 Cas HAA déclarées /130 centres hospitaliers En HAA 666 décès Incidence HA 46/ hab 34/ hab Mortalité HA J 28 15% J 84 24% 5 ans 44%

6 Discriminer la forme sévère Consommation alcool 50g/j plus 3 mois Altération de la fonction hépatique Anomalies TP, INR Hyperbilirubinémie Fonction Discriminante (DF) de Maddrey 32 [TQ(malade)-TQ(témoins)]x4,6 + bili T/17 Maddrey et al, Gastroenterology 1978 Carithers et al, Ann Int med 1989

7 Autres scores discriminants Glasgow Alcoholic Hepatitis Score : GAHS 241 patients alcooliques Bilirubine > 80µmol non traités, Ø PBH Groupe validation : % 79% 46% 40% Forrest et al, Gut 2005

8 GAHS identifie les patients pouvant bénéficier de la corticothérapie 225 patients, alcool >50g/j Bilirubine > 80 µmol/l Analyse :117 patients DF 32 GAHS traités par corticoïdes P=0.002 P=0.02 Forrest et al, Gut 2007

9 Autres scores discriminants MELD

10 Autres scores discriminants MELD

11 MELD à 1 semaine - Δ MELD (n= 202 HAA : DF 32, Tt pentoxifylline, Ø corticoïdes)

12 ABIC score 103 pts, OH>60g/j, PBH, 46% traités Corticoïdes J90: 20% mortalité, Groupe validation: 80 patients (Age x 0,1)+(Bili x 0,08)+(INR x 0,8)+Créat x 0,3) 100% ABIC FDR indépendant DC 90 ABIC > modèle Lille (p=0.0002) HTP Ø FDR DC multivariée AUROC 0,82 [0,73-0,91] AUROC J7 0,85 [0,75-0,94] 70% 25% *P=0,045 Dominguez et al, Am J Gastroenterol 2008

13 ABIC score 103 pts, PBH, OH>60g/j, 46% traités Corticoïdes J90: 20% mortalité, Groupe validation: 80 patients 100% ABIC FDR indépendant DC 90 ABIC > modèle Lille (p=0.0002) HTP Ø FDR DC multivariée AUROC 0,82 [0,73-0,91] AUROC J7 0,85 [0,75-0,94] 70% 25% (Age x 0,1)+(Bili x 0,08)+(Créat x 0,3)+(INR x 0,8) *P=0, patients* Altamarino et al, J Hepatol 2010 Dominguez et al, Am J Gastroenterol 2008

14 Validation des scores Machado et al, J Hepatol 2008 Forrest et al, Am J Gastroenterol 2010

15 O Shea et al, Hepatology 2010

16 Discriminer la forme sévère Phase clinique Consommation alcool 50g/j plus 3 mois Altération de la fonction hépatique Anomalies TP, INR Hyperbilirubinémie Fonction Discriminante (DF) de Maddrey 32 [TQ(malade)-TQ(témoins)]x4,6 + bili T/17 Confirmation histologique Biopsie Hépatique Trans-Jugulaire Maddrey et al, Gastroenterology 1978 Carithers et al, Ann Int med 1989

17 Accès à la biopsie trans jugulaire Severe acute Alcoholic hepatitis in France in 2008: a nationwide survey results (AFEF, ANGH, SNFMI) Nguyen-Khac et al, J Hepatol 2010 Evaluation and management of Alcoholic hepatitis: A Survey of current practices Morgan et al, Hepatology 2009 Biopsie hépatique Réalisée : 34% Biopsie hépatique Jamais réalisée 62% Parfois réalisée 30% Toujours réalisée 8%

18 Diagnostic non invasif: Ashtest 225 patients, 23,5% (53) HAA, DF 32 HAA: nécrose hépatocytaire + PNN Composantes: GGT, AST, Bilirubine, α2-macroglobuline, apolipoa1, haptoglobine Thabut et al, J Hepatol 2006

19 Diagnostic non invasif: Laminine 80 patients, 36% (29) HAA, DF 32 HAA: classification histologique: 0-8 pts Castera et al, J Hepatol 2000

20 O Shea et al, Hepatology 2010

21 Corticothérapie : le standard Rambaldi et al, Aliment Pharmacol Ther 2008 Mathurin et al, J Hepatol 2002

22 La Pentoxifylline R Pentoxifylline (n=49) 300 mgx3/j Placebo (n=52) (Vit B12) TNF (pg/ml) Pentoxifylline Placebo J0 Survie M sem Pentoxifylline Placebo p Décès Décès/SHR 6 22 <0.009 Akriviadis et al, Gastroenterology 2000

23 Corticoïdes vs. Pentoxifylline n=34 n=34 Cortic. Placebo Pentoxifylline 400 x3 Placebo P=0.04 J0 aveugle M1 Levée aveugle M3 Peu de malades Ø Calcul effectif Quel rôle placebo Déséquilibre 2 bras Bilirubine J0? De et al, World J Gastroenterology 2009

24 Traitements pratiqués Severe acute Alcoholic hepatitis in France in 2008: a nationwide survey results (AFEF, ANGH, SNFMI) Nguyen-Khac et al, J Hepatol 2010 Evaluation and management of Alcoholic hepatitis: A Survey of current practices Morgan et al, Hepatology ,4% 0,6% 36% 27% 23% 15% Corticoïdes Autres Cortic ou PTX Cortic PTX Autres

25 La réponse au traitement : ECBL 238 HAA, PBH, Corticoïdes, rétrospectif Baisse bilirubine J7: valeur J7<J0 End point: mortalité M6 73,2% patients HAA traités par corticoïdes ont 1 baisse Bili J7 FDR indépendants mortalité M6 âge (p=0,0002) créatinine (p=0,02) Maddrey (p=0,0001) Baisse Bili J7 (p=0,000005) Corticorésistance Mathurin et al, Hepatology 2003

26 Réponse au traitement : Lille model Evaluation : 295 HAA, PBH, Corticoïdes, Validation : 118 HAA Objectifs : Mortalité M6 selon réponse J7 Traitement R= (age) (alb J0) (Δ bili J0-J7) (I rénale) (bili J0) (TP sec) AUROC groupe validation Lille Model 0.85±0.04 supérieur au Child 0.67±0.05 (p<.00001) DF 0.73±0.05 (p<.00001) MELD 0.72±0.05 (p=.01) GAHS 0.67±0.05 (p=.008) Prédire mortalité M6/traitement Lille Model 75.6% ECBL 62.5% p=.001 vs LM GAHS 64.5% p=.01 vs LM Louvet et al, Hepatology 2007

27 Réponse au traitement : Lille model Survie selon modèle Lille Répartition 35th 70th percentile Mathurin et al, Gut 2011

28 Nutrition Entérale Continue vs Corticoïdes P=0,26 35 vs 36 patients, essai arrêté à l analyse intermédiaire Cabre et al. Hepatology 2000

29 Rambaldi et al, Aliment Pharmacol Ther 2008

30 Résultats HAA Controles p Infections 28 (25%) 29 (26%) ns Décès 18 (16.4%) 22 (20%) ns Décès/inf 5 (4.5%) 6 (5.5%) ns Univariée: age, sexe, child, corticoides (ns) ration calorique plus faible chez les décédés (p=0.005) Richardet et al. Gastroenterol Clin Biol 2008;32:A82.

31 Louvet et al. Gastroenterology 2009;139:

32 Survie à M2 Infections n=47 (25%) ILA 21 (44.7%) Ppathie 4 (8.5%) IU 16 (34%) Autres 6 (13%) Antibiotiques Corticoïdes 28 j 68±7% ns 72±4% 7 jours (IC95%: 5-8j) Infectés Non Infectés 2 décès avant corticoïdes Louvet et al. Gastroenterology 2009;139:

33 Infections n=41 Délai 14 j (IC95%: 9-24) ILA 12 (29.5%) Ppathie 15 (35.6%) IU 8 (19.5%) Autres 6 (14.5%) Louvet et al. Gastroenterology 2009;139:

34 Mortalité à 6 mois Antioxydants Monothérapie Philipps et al Moreno et al Bi-thérapie NAC + C Stewart et al Nguyen-Khac et al 1ère ligne Anti TNF Naveau et al Boetticher et al Anti TNF Bi-thérapie: Corpentox Pentoxifylline + C Mathurin et al

35 Cocktail anti oxydants vs. corticoïdes Monothérapie Prednisolone 30mg 222 HAA Cocktail AO COCKTAIL d ANTI OXIDANTS J30 Survie cumulée 0,5 1 Cort Cock. AO Analyse interm. (50%), p=0.05 ß Carotene 12 mg/j po Vitamine C 1100 mg/j po Vitamine E 388 mg/j po Selenium 300ug/j po Methionine 1600 mg/j po Allopurinol 300 mg/j po Desferrioxamine 30 mg/kg/j parenteral N Acetyl Cysteine j IV 150 mg/kg/ J Décès à J30 Corticoides: 16 (30%) Anti oxydants : 22 (46%) Phillips et al. J Hepatol 2006;44:

36 NAC+NE vs NE NAC 300 mg/kg + NE NE 27kcal/kg J0 J14 M P= P= NAC + NE M1 NE NAC + NE NE M6 Moreno et al, J Hepatol 2010

37 Cocktail anti oxydants ± corticoïdes Essai randomisé, Bi thérapie Stewart al. J Hepatol 2007

38 Mortalité à 6 mois Antioxydants Monothérapie Philipps et al Moreno et al Bi-thérapie NAC + C Stewart et al Nguyen-Khac et al 1ère ligne Anti TNF Naveau et al Boetticher et al Anti TNF Bi-thérapie: Corpentox Pentoxifylline + C Mathurin et al

39 E. Nguyen-Khac, T. Thévenot, MA. Piquet, S. Benferhat, O. Goria, D. Chatelain, B. Tramier, F. Dewaele, S. Ghrib, M. Rudler, N. Carbonell, H. Tossou, A. Bental, B. Bernard-Chabert, JL. Dupas. Hépato-Gastroentérologie Amiens, Besançon, Caen, Saint Quentin, Rouen, Cambrai, Pitié Salpêtrière, Saint Antoine, Beauvais, Abbeville, Reims, France Anatomopathologie Amiens University Hospital, France Department de Biostatistic Amiens, Aubagne, France Nguyen-Khac et al. New England Journal of Medicine 2011

40 Rationnel 35% des patients ayant une HAA sévère décèdent au 6 ème mois, malgré les Corticoïdes Physiopathologie: Elévation TNFα 1 Radicaux libres 3 Baisse Antioxydants 2 HAA Corticoïdes plus antioxydants 1 Bird et al. Ann Intern Med 1990;112: Colell et al. Gastroenterology 1998;115: Shaw et al. J Lab Clin Med 1981;98:417-24

41 Rationnel corticorésitance et stress oxydatif Barnes et al, British J Pharmacol 2006

42 Rationnel corticorésitance et stress oxydatif Barnes et al, British J Pharmacol 2006

43 Bi-thérapie NAC + Corticoïdes Objectif principal C (n=89) C+NAC (n=85) p R NAC G5% Corticoïdes Corticoïdes Traitement suivi J0 J5 M1 M2 M3 M6 Objectifs secondaires Tous les patients: Prednisolone 40 mg/j, 28 jours C+NAC: NAC, intraveineuse, de J1-J5 150 mg/kg, 250 cc G5% 15 mn 50 mg/kg, 500 cc G5% 4 H 100 mg/kg, 1000 cc G5% 16 H, jusqu à J5 Communications orales AASLD 2009, JFHOD 2010, EASL 2010 Age (ans) 52,2±8,5 52,8±8,7 0,66 Sexe M, (%) 56,2 64,7 0,25 Alcool (g/l) 108±55 107±58 0,86 Child Pugh 11,3±1,3 11±1,5 0,35 Maddrey 58,2±20 54±18,2 0,11 EH (%) 44,8 46,3 0,46 AUDIT 22,6±7,4 22,5±7,4 0,91 Ascite (%) 69, TP (%) 37,5±9 39,9±10 0,12 Bilirubine µmol/l 260,1± ,14±13 6 0,35 Albumine (g/l) 24,9±5,4 24,3±5,9 0,42 ASAT UI/L 109±49 127±83 0,10 GGT UI/L 223± ,9±289 0,049 P. Alc UI/L 176,8± ,8±83 0,9 Créat (µmol/l) 73,1±21 73,3±29 0,96 GB (10 3 /mm 3 ) 10,9±5,6 10,5±6,5 0,69

44 Mortalité à 6 mois 50% P=0,117 38,2% Mortalité Mortalité 25% 27,1% C+NAC C Communications orales AASLD 2009, JFHOD 2010, EASL 2010

45 Mortalité à 1, 2 et 3 mois 50% P=0,005 P=0,007 P=0,095 Mortalité 25% 8,2% 7 23,6% 21 15,3% 13 32,6% 29 22,4% 19 33,7% 30 C+NAC C C+NAC C C+NAC C M1 M2 M3 Communications orales AASLD 2009, JFHOD 2010, EASL 2010

46 Bi-thérapie NAC + Corticoïdes FDR mortalité à M2 : analyse multivariée Corticoïdes + NAC Log rank test Corticoïdes Communications orales AASLD 2009, JFHOD 2010, EASL 2010 Gain de survie à M2 Réduction relative risque décès 53% Réduction absolue risque décès 17,3% Nombre patients à traiter/éviter 1 décès 5,7

47 Mortalité à 6 mois Antioxydants Monothérapie Philipps et al Moreno et al Bi-thérapie NAC + C Stewart et al Nguyen-Khac et al 1ère ligne Anti TNF Naveau et al Boetticher et al Anti TNF Bi-thérapie: Corpentox Pentoxifylline + C Mathurin et al

48 HAA, 1 ère ligne : les anti TNFα Naveau et al. Hepatology 2003 R Survie M2 (18) Cort+Inflix (18) Cort+Plac J0 S2 M1 M2 Cort: 40mg/j 28 j, Infliximab: 10 mg/kg J0, S2, S4 Survie globale Plac ns Pts Inf 13 vs 3, p<0,002 Pts Inf Sévères 8 vs 1, p<0,002 Inflix mois Boetticher et al. Gastroenterology 2008 R Survie M6 (22) Placebo (26) Etanercept J1 J4 J8 J11 J15 J18 M1 M3 M6 40% Infections (%) P=0,04 P=0,017 Etanercept 6 SC de 25mg Plac Etaner

49 Mortalité à 6 mois Antioxydants Monothérapie Philipps et al Moreno et al Bi-thérapie NAC + C Stewart et al Nguyen-Khac et al 1ère ligne Anti TNF Naveau et al Boetticher et al Anti TNF Bi-thérapie: Corpentox Pentoxifylline + C Mathurin et al

50 Caractéristiques des malades à l inclusion Groupe A (C + PTX) Groupe B (C + P) p Nombre de patients Age (années) 51,5 (49,9-53,1) 51,8 (50,5-53,2) NS Homme(%) 62,4 59,1 NS INR 1,89 (1,8-1,99) 1,97 (1,86-2,08) NS Albumine (g/l) 25,4 (24,2-26,6) 24,95 (23,9-26) NS Bilirubine (µmol/l) 263 (230,4-259,6) 271,5 (241,3-301,6) NS Créatinine (µmol/l) 71,7 (66,2-77,2) 74,9 (69,1-80,8) NS Leucocytes 11,560 (10,370-12,740) 12,160 (11,100-13,260) NS Maddrey function 54,8 (50,7-58,9) 56,3 (51,9-60,.6) NS MELD score 22,7 (21,9-23,5) 23,6 (22,7-24,.5) NS Mathurin P, AASLD 2011, Abs. 63 actualisé

51 86 Survie à 6 mois en intention de traiter p = 0,9 68,5 ± 3,1 % (40 décès) Survie (%) 50 Group C + PTX Group C + P 67,8 ± 4,2 % (42 décès) Jours Mathurin P, AASLD 2011, Abs. 63 actualisé

52 87 Réponse thérapeutique Syndrome hépatorénal 1 0,8 Score de Lille % p = 0,75 0, ,1 10,3 0,4 0,2 0,41 0, C + PTX C + P 0 C + PTX C + P L association corticoïdes n est pas supérieure à la corticothérapie seule chez les patients ayant une hépatite alcoolique sévère tant en terme de survie qu en terme de prévention du SHR ou de réponse thérapeutique Mathurin P, AASLD 2011, Abs. 63 actualisé

53 Mortalité à 6 mois Antioxydants Monothérapie Philipps et al Moreno et al Bi-thérapie NAC + C Stewart et al Nguyen-Khac et al 1ère ligne Anti TNF Naveau et al Boetticher et al Anti TNF Bi-thérapie: Corpentox Pentoxifylline + C Mathurin et al Non réponse J14 Non réponse J7 2ème ligne

54 Mortalité à 6 mois Antioxydants Monothérapie Philipps et al Moreno et al Bi-thérapie NAC + C Stewart et al Nguyen-Khac et al 1ère ligne Anti TNF Naveau et al Boetticher et al Anti TNF Bi-thérapie: Corpentox Pentoxifylline + C Mathurin et al Non réponse J14 Non réponse J7 2ème ligne Switch Pentoxifylline Transplant. MARS Louvet et al Watson et al Mathurin et al Graziadei et al Boitard et al

55 HAA, 2 ème ligne : Switch Pentoxifylline Baisse bili (n=85) prednisolone 21 jours Survie M2 prednisolone 40 mg/j Pas baisse bili (n=36) pentoxifylline (n=29) 1200 mg/j 28 j J0 J7 J28 M2 M2 58 controles non répondeurs, poursuite corticoïdes Louvet et al. J Hepatol 2008 Survie J84 100% Survie 40 HAA 85% NR Pas pentoxifylline, 61% corti pentoxifylline (22), 61% corti 50% P=0,18 Pas pentoxi pentoxi Watson et al. Hepatology 2008 (abstract) 0% J0 J28 J84

56 HAA, 2 ème ligne : MARS & TH MARS(n=19) Corticoïde(n=19) Age 52.8 ± ± 1.4 EH 45.6% 44.8% TP (%) 35.1 ± ± 2.5 Bili umol/l 213 ± ± 22 Maddrey 84 ± 5 80 ± % 52.6% 42.1% 11 patients/ 651 (1,7%), transplantés pour une HAA Maddrey >32, MELD 27,5 (16-35) Sevrage alcoolique de qq jours à 3 mois, Encadre t Psy 11HAA Survie 100% 100% 82% 31% 1 an 2 ans 3 ans MARS Cont MARS Cont 153 cirrhoses alcooliques 487 cirrhoses non alcool. 90% 88% 78% 86% 79% 71% 19 HAA 19 HAA MARS Cont M1 19 HAA 19 HAA MARS Cont M2 Survie Survie Boitard et al. Hepatology 2007; Abstract. 1 an 2 ans 3 ans 1 an 2 ans 3 ans Graziadei et al. Hepatology 2007; Abstract.

57 Mortalité à 6 mois Antioxydants Monothérapie Philipps et al Moreno et al Bi-thérapie NAC + C Stewart et al Nguyen-Khac et al 1ère ligne Anti TNF Naveau et al Boetticher et al Anti TNF Bi-thérapie: Corpentox Pentoxifylline + C Mathurin et al Non réponse J7 2ème ligne Switch Pentoxifylline Transplant. MARS Louvet et al Watson et al Mathurin et al Graziadei et al Boitard et al

58 Mortalité à 6 mois Antioxydants Monothérapie Philipps et al Moreno et al Bi-thérapie NAC + C Stewart et al Nguyen-Khac et al 1ère ligne Anti TNF Naveau et al Boetticher et al Anti TNF Bi-thérapie: Corpentox Pentoxifylline + C Mathurin et al Non réponse J7 2ème ligne Switch Pentoxifylline Transplant. MARS Louvet et al Watson et al Mathurin et al Graziadei et al Boitard et al

59 Transplantation hépatique précoce HAA corticorésistantes 22 HAA NRC Inscription Liste TH 18 TH J0 Lille Model ère entrée Maladie Consensus Equipe Ø Alcool Ø co-morbidité Ø Pb social Age 47,4 Créat 71 MELD 30 DF 70,5 Lille Mod 0,88 Infections 53% SHR 29% J15 [13-27] 2 DC 2 Améliorations SURVIE M6 J24 [18-50] 83.3±87% NRC J7 TH P= DC: aspergilloses 44.4±11.7% NRC C Pas TH SURVIE M6 Castel, Mathurin et al, Hepatology 2009 (Abstract 12)

60 CONCLUSIONS L HAA sévère ces 10 dernières années Modélisation de la Maladie (DF, GAHS, ABIC, MELD) Modélisation de la réponse thérapeutique EBCL, Lille Model Concept de Corticorésistance, null responders Traitement Corticoïdes : efficacité démontrée Traitement de 1 ère ligne: Bi thérapie NAC+C > C Transplantation précoce en 2 ème ligne

61 Le futur de l HAA Epidémiologie Génétique (PNPLA3 & HAA) Diagnostic histologique: Améliorer l accès à la TJ, alternatives. Valider les scores pronostiques Thérapeutique Extension de la combinaison NAC+C, Etudes explicatives Résultats Corpentox (PTX+C) Transplantation hépatique précoce ou alternatives Rôles des antibiotiques Rôle de la dépendance alcoolique Rôle des anti-caspases

62 Rationnel N-Acétyl Cystéine : précurseur du GSH Activité antioxydante 1 Radicaux libres, Gluthation 2 Expression NF-κB 3 et TNFα Efficacité hépatite fulminante 4 Efficacité dans le SHR 5 NAC, disponible, bien tolérée 1 Aruoma et al. Free Radic Biol Med Neuschwander-Tetri et al. Biochem J Verhasselt et al. J Immunol Lee et al. Gastroenterology Holt et al. Lancet 1999

63 Facteurs de risque de mortalité à M2 Analyse multivariée

64 HAA, 1 ère ligne : Pentoxifylline (anti TNFα) TNF (pg/ml) R J0 (49) Pentoxifylline 300 mgx3/j (52) Placébo (vit B12) Survie M1 PTx Plac p Décès Décès/SHR 6 22 < Akriviadis et al. Gastroenterology 2000 PTx Placébo sem S u r v i e 332 Cirrhoses Child C (72% alcool), Randomisé double aveugle Pentoxiphylline 300 mgx3/j, vs. placebo % 83% p=ns M1 M2 M3 M4 M5 M6 Sous groupe 132 HAA 14% p= % 27% p=0.30 PTx Contrôles 31% PTx Contrôles PTx Contrôles M2 M6 Lebrec et al. J Hepatol Abstract

65 Thèmes abordés Épidémiologiques Génétique Scores diagnostiques Scores pronostiques Nouveaux traitements de première ligne Traitements de deuxième ligne

66 Génétique & HAA O 2 P<0.001 P=0.005 NADPH 83% LBP inos NFkB ROS TNFα O 2.- NO ONOO α-oh-ethyl Radical 16% 2% HAA ns 53 Cirrhose Témoins 45 GG 2 TNF -308 GA AA LPS Alcool TNFR1 ROS Lésion hépatique hépatocyte 91% P<0.001 P<0.001 ns Alleles G A 9% Arteel et al. Gastroenterology 2003 HAA Cirrhose Témoins Nguyen-Khac et al, Alcohol Clin Exp Res 2008

67 Génétique & HAA: polymorphisme -308 TNFα A/G Auteurs Pt/c Maladies hépatiques FA (A) -308 (Pt/C) Höhler et al /99 Hépatite C 0,176 0,161 ns Allemagne Höhler et al /99 Hépatite B 0,190 0,161 ns Allemagne Fargion et al /172 Hémochr génétique 0,117 0,128 ns Italie Bernal et al /126 CSP 0,381 0,154 0,0001 Angleterre Cookson et al /198 HAI 0,320 0,202 0,014 USA/Angl Czaja et al /102 HAI 0,329 0,142 <0,001 USA/Angl Jones et al /145 CBP 0,181 0,231 <0,01 Angleterre Tsuchiya et al /63/120 Hépatite fulm 0 0,02 ns Japon Valenti et al /172 NASH 0,126 0,122 ns Italie Gonzales et al /14 Alcoolo dép 0,157 0,142 ns Espagne Bathgate et al /106 Mixte (MAF) 0,20 0,259 ns Angleterre Grove et al /145 MAF (HA) 0,25 0,21 ns Angleterre Ladero et al /340 Cirrhose alcoolique 0,119 0,128 ns Espagne Richardet et al /145 HAA 0,123 0,155 ns France Nguyen-Khac et al /45/47 HAA 0,09 028/0,29 <0,001 France Pt/c = Patients/contrôles ; FA = fréquence allélique p Pays

68 Génétique & MAF: polymorphisme -308 TNFα A/G Gradient nord-sud nord Diminution Fréq Allélique sud FA (A) -308 (Pt/C) p Pays 0,381 0,154 0,0001 Angleterre 0,320 0,202 0,014 USA/Angl 0,329 0,142 <0,001 USA/Angl 0,200 0,259 ns Angleterre 0,250 0,21 ns Angleterre 0,181 0,231 <0,01 Angleterre 0,190 0,161 ns Allemagne 0,176 0,161 ns Allemagne 0,123 0,155 ns France 0, /0,18 <0,001 France 0,157 0,142 ns Espagne 0,119 0,128 ns Espagne 0,117 0,128 ns Italie 0,126 0,122 ns Italie Gradient de gravité Hépatopathies Mortalité FA (A) -308 (Pt/C) Alcoolo dép 0% 0,157 0,142 ns Mixte (MAF) 0% 0,200 0,259 ns MAF (HA) 0% 0,250 0,21 ns Cirrhose alcool 0% 0,119 0,128 ns HAA 12,7% 0,123 0,155 ns HAA 31% 0,09 028/0,29 <0,001 Hépatite fulm 65,6% 0 0,02 ns p

69 Génétique & HAA: polymorphisme -308 TNFα A/G Identification d un marqueur de susceptibilité génétique à l HAA Physiopathologies Médiateurs Multiples Gènes Candidats Toxicité alcool Acétaldéhyde ADH, ALDH, CYP2E1 Stress oxydatif Réponse immune inflammatoire Activation des cellules étoilées Endotoxinémie ROS -308 TNFα A/G Facteurs pro Fibrogènes CYP2E1, MnSOD, MPO, GSTs TNFα, INFγ, IL10, IL1β, CD14 TGFβ, Angiotensinogene, Leptine, CTGF Synthèse-Dégradation collagène TIMP s collagénoses TIMP-1/-2, MMPs Stickel et al. Alcohol Alcohol 2006