Nouveaux anticoagulants et MTEV

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1 30 Anniversaire ARMV PACA DJERBA 125/18 Novembre 2012 Nouveaux anticoagulants et MTEV Laroche Jean Pierre Unité de Médecine Vasculaire, Departement de Médecine Interne, CHU Montpellier Montpellier, Cedex 5, FRANCE EA 2992, Montpellier 1 University, Montpellier, France

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3 Conflit d intérêts Bayer HealthCare Sanofi Aventis BMS Léo-Pharma GSK Toni Pharm Actelion France Aloka Europe Pierre Fabre Astra Zeneca Atys Médical

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6 Limites des anticoagulants HNF/HBPM Produit hétérogène, d'origine animale Voie parentérale Complications : ostéoporose, TIH Réduction des thromboses, mais Que faire en cas de traitement prolongé? AVK Effet différé, progressif Effet persistant à l'arrêt Index thérapeutique étroit Interactions médicamenteuses Interactions alimentaires Risque hémorragique Surveillance rapprochée (clinique et ( INR ) biologique JP Laroche / Octobre 2012

7 Anticoagulant idéal et NOAC Efficacité / sécurité Débutd actionrapide d éliminationvitesse indépendante de la fonction rénale ou hépatique Risque hémorragique nul Mesure des taux sanguins facilement accessible rapide, fiable Non toxique Voie orale et parentérale Interactions médicamenteuses Pasd interactionsalimentaires Peu coûteux Une prise

8 La tentation de l extension

9 Ce diaporama concerne uniquement le Xarelto, le seul à ce jour* ayant l AMM pour le traitement de la MTEV * Novembre 2012

10 Rivaroxaban (Xarelto)

11 Nouveaux Anticoagulants NOAC / NAC / NACO?

12 Nouveaux Anticoagulants Une (R)évolution

13 Nouveaux Anticoagulants Devoir d Information

14 Nouveaux anticoagulants facteur tissulaire BAN et TRAN Rivaroxaban Xarelto Apixaban Eliquis Edoxaban Lixiana Dabigatran Pradaxa VIIa Xa IIa Va AT Per os : 1à 2 / jour fibrine

15 N Rosencher

16 N Rosencher

17 étexilate de Dabigatran Rivaroxaban Apixaban tosylate d Edoxaban Cible IIa Xa Xa Xa Nom Firme Galénique Gélules Comprimés Cp pelliculés Cp 150 mg 20 mg 2,5 mg 30 mg 110 mg 15 mg 75 mg 10 mg

18 étexilate de Dabigatran Pradaxa Rivaroxaban Xarelto Apixaban Eliquis tosylate d Edoxaban Lixiana PM Prodrogue Absorption digestive Biodisponibilité orale Alimentation OUI Estérases entérocytaires Dabigatran P-gp entérocytes 6-7 % Fort % de forme active dans les selles Retarde Absorption Effet charbon actif NON NON NON Substrat de P-gp Substrat de P-gp Substrat de P-gp % 50 % 60 % Retarde absorption Non rapporté Non rapporté

19 étexilate de Dabigatran Pradaxa Rivaroxaban Xarelto Apixaban Eliquis tosylate d Edoxaban Lixiana T max (h) 1, T (h) pour inhibition maximale 0, T 1/2 (h) Liaison albumine 35 % Dialysable 92 % - 95 % non-dialysable 87 % non-dialysable 90 % non-dialysable

20 étexilate de Dabigatran Pradaxa Rivaroxaban Xarelto Apixaban Eliquis tosylate d Edoxaban Lixiana Elimination rénale 80 % Forme active Foie 20 % CYP450 NON 66% 30% métab inactif 33% actif 33 % CYP3A4 OUI CYP2J2 OUI 25% 50% 75 % CYP3A4 OUI < 4 % (CYP3A4 OUI)

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22 NOAC: un schéma thérapeutique plus simple? Molécules Dabigatran (Etude RECOVER) Rivaroxaban (Etude EINSTEIN) Apixaban (Etude AMPLIFY) TTT MTEV Début HBPM 5 j 150 mg bid/110 mg Bid 15 mg bid 3 semaines puis 20 mg od 10 mg bid 7 j puis 5 mg od Edoxaban Début HBPM 5 j (Etude HOKUSAI) 60 mg od (IR =30mg JP Laroche / Novembre ou 2012 poids< 60 kg)

23 Rivaroxaban TVS : NON TVP Distale : OUI (cf. AMM) EP en attente TVP Cancer : à priori NON

24 Mécanisme d action du rivaroxaban Inhibiteur sélectif et direct du facteur Xa activation extrinsèque facteur X facteur Xa activation intrinsèque Le rivaroxaban inhibe 1 le facteur Xa libre le facteur Xa dans le complexe prothrombinase l activité du facteur Xa dans le caillot rivaroxaban facteur II (prothrombine) facteur IIa (thrombine) Le rivaroxaban inhibe plutôt la formation que, thrombineladel activité menant ainsi à une diminution persistante de l activitéthrombotique fibrinogène fibrine Weitz J.I. et al. CHEST 2008, June, Supplementum

25 Les études EINSTEIN (Rivaroxaban)

26 Études de Phase III: Protocoles Einstein EINSTEIN DVT + EINSTEIN PE Études de non-infériorité ouvertes N = 6200 Études guidées par les événements 88 événements de TVP* (approx patients) 88 événements EP* (approx patients) EINSTEIN EXT Étude de supériorité à double insu, contrôlée par placebo N = 1300 * Indispensable pour démontrer l équivalence thérapeutique entre le rivaroxaban et le médicament de référence

27 EINSTEIN DVT/PE & EXT: Design des études Période de traitement prédéfinie: 3, 6 ou 12 mois R Rivaroxaban 15 mg BID pendant 3 semaines Répéter imagerie des poumons (PLS, sct) pour les 400 patients EP à 3 semaines Énoxaparine BID au moins 5 jours + AVK 20 mg OD AVK (Warfarin, Acenocoumarol) Études de non-infériorité ouvertes, multicentriques, randomisées, guidées par les événements, à l insu de l investigateur évaluant l efficacité Approx patients TEV ayant complété le traitement de 6 ou 12 mois Période d observation de 30 jours R Rivaroxaban 20 mg OD Placebo Étude de supériorité randomisée, à double insu, avec contrôle placebo, guidée par les événements, évaluant l efficacité Période d observation de 30 jours

28 Etude EINSTEIN TVP Rivaroxaban 15 mg x 2 / j pdt 21 j Rivaroxaban 20 mg od mois TVP proximale R étude en ouvert screening 48 h Hep. ou fonda 5 j AVK* 2 x INR > 2 AVK* : INR mois suivi 1 mois J-2 J0 J5 J21 J90 J180 J360

29 Critères d efficacité et de sécurité Critères d efficacité Récidives confirmées de TEV symptomatiques, composées de EP fatales et non-fatales décès inexplicables (EP ne peuvant être exclues) Critères de sécurité Critère de sécurité primaire: hémorragies de pertinence clinique* Autres critères de sécurité: tous les décès autres événements cardiovasculaires surveillance hépatique * Hémorragies majeures et autres hémorragies mineures de pertinence clinique

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35 EINSTEIN-extension : efficacité dans les deux bras Placebo (n = 594) Rivaroxaban (n = 602) Récidives symptomatiques de TVP symptomatique 42 (7,1 %) 8 (1,3 %) Thrombose proximale 31 (5,2 %) 5 (0,8 %) EP non fatale 13 (2,2 %) 2 (0,3 %) EP fatale 1 (0,2 %) 0 Décès inexpliqués 0 1 (0,2 %) Possibilité d'événements simultanés.

36 EINSTEIN-extension : sécurité/hémorragies majeures Placebo (n = 590) Rivaroxaban (n = 598) Hémorragies majeures 0 4 (p = 0,11) Hémorragies létales 0 0 Hémorragies dans un site critique 0 0 Chute d'hb > 2 g/dl ou nécessité de transfuser > 2 culots : - gastro-intestinales - ménorragies (0,5 %) 1 (0,2 %)

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38 Indications Rivaroxaban Thrombosis Haemstasis 2012

39 Les études RECOVER (Dabigatran)

40 RANDOMISE RE-COVER Trial Dabigatran vs warfarin for acute VTE treatment Randomised controled, double-blind, non-inferiority trial (n= 2 539) Dabigatran etexilate 150 mg bid UFH, LMWH fondaparinux Follow-up Warfarin INR (60% of the time) Mean of 10 days 6 months 30 days

41 Primary efficacy outcome 6-month incidence of recurrent symptomatic VTE and VTE-related deaths Non-inferiority

42 Primary safety outcome Cumulative Risks of a First Event of Major Bleeding and of Any Bleeding among Patients Randomly Assigned to Dabigatran or Warfarin. Schulman S et al. N Engl J Med 2009;361:

43 RE-COVER Trial Results Compared to warfarin, dabigatran 2x150 mg/d has Comparable efficacy in the reduction of recurrent VTE and deaths related to VTE (non-inferiority confirmed) Similar safety profile Overall bleeding more frequent in warfarintreated patients Major bleeding similar in the two groups Schulman S et al. NEJM 2009;361:2342

44 ALERTE Dabigatran Dabigatran (Pradaxa ) : un anticoagulant à l'origine d hémorragies graves parfois mortelles Le dabigatran (Pradaxa ) est à utiliser avec beaucoup de précautions chez certains patients, en prenant en compte les situations majorant le risque hémorragique. Les anticoagulants oraux utilisés pour éviter les caillots artériels ou veineux sont la première cause d'effets indésirables médicamenteux graves à l'origine d'hospitalisation ( par an environ en France) et de morts (environ par an en France). Commercialisés depuis des décennies, les antivitamine K sont très majoritairement en cause dans les études publiées. Mais les notifications d'effets indésirables sont en augmentation avec les anticoagulants oraux plus récemment commercialisés (apixaban (Eliquis ), dabigatran (Pradaxa ), rivaroxaban (Xarelto )). Leur utilisation est présentée comme plus confortable pour les patients (pas de prise de sang pour dosage de l'inr), mais en pratique il faut surveiller la fonction rénale et il n'existe pas sur le marché d'antidote en cas d'hémorragie grave. 256 décès par hémorragie liée au dabigatran ont été enregistrés en Europe et près de 800 hémorragies graves ont été notifiées en Australie, Canada, Japon, Nouvelle-Zélande et aux États-Unis d'amérique (plusieurs centaines de morts au total). Différentes situations majorent le risque hémorragique, même à faible dose : une insuffisance rénale même légère, un âge supérieur à 75 ans, un poids inférieur à 60 kg. Un changement d'anticoagulant impliquant le dabigatran augmente le risque d'hémorragies graves, en perturbant les tests biologiques de surveillance des autres anticoagulants. Ouvrir ou mâcher les gélules de dabigatran augmente le risque d'hémorragies. Le dabigatran interagit avec de nombreux médicaments, ce qui augmente parfois le risque de saignements. L'utilisation du dabigatran est à réserver à certains patients à risque de thrombose important, quand l'utilisation d'un autre anticoagulant pose des problèmes difficiles à résoudre. Quand cette utilisation est justifiée, une surveillance est à organiser : surveillance biologique de la fonction rénale, repérage des situations à risque, information des patients du risque hémorragique et du risque d'interactions avec de nombreux médicaments. Prescrire 1er novembre 2012

45 Ximélagatran : idem

46 Pas de contrôle biologique! Pas d antidote! ½ Vie courte

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48 TVP: le traitement demain TVP Proximale +++ JO Cl Creat (48h) JO Cl Creat (48h) Rivaroxaban 15 mg x 2 / j pdt 21 j Rivaroxaban 15 mg x 2 / j pdt 21 j Si Cl Creat à JO entre 30 et 49 Recontroler à JO Rivaroxaban 20 mg od mois HAS BLED < 3 Rivaroxaban 15 mg od mois HAS BLED > 3 Cl Ckr > 50 Cl Ckr < 50 Importance +++ de la fonction rénale (Cl Ckr) et du risque hémorragique (HAS BLED)

49 MTEV FA Thrombosis Haemstasis 2012

50 HAS BLED : Score de risque hémorragique +++ Caractéristique Points Hypertension 1 Anomalie de la fonction rénale ou hépatique AVC 1 Hémorragie 1 INR instables 1 Âge > 65 ans 1 1 pour chacun Score < 3 FAIBLE RISQUE Score > 3 FORT RISQUE Drogues ou alcool 1 ou 2 Score maximum 9

51 En pratique Xarelto 15mg X 2 Xarelto 20 mg ou 15 mg X 1 JO J21 Clairance Créatinine Dans les 24/48 h Si < 30 = STOP Si > 50 : OK Si entre 30 et 19 : OK Si Clairance entre 30 et 49 à JO à répéter à J 20 HAS - BLED

52 Contre Indications.. Grossesse / Allaitement CANCER?????

53 Aspect Pratique En cas de TVP prescription immédiate de XARELTO 15 mg X 2 ( Nécessité d avoir des échantillons) Si patient vu après 16 h une dose de «charge» de 30 mg en une prise

54 Remettre au patient une carte d identité XARELTO

55 Exemple remis patient

56 Je suis traité par XARELTO pour une TVP (Phlébite) et /ou une Embolie Pulmonaire Le XARELTO est un médicament anti thrombotique veineux de la famille des Anti Xa, voie orale Début du traitement : Prescrit par : Pour une durée de : Attention signalez que vous êtes traité par le XARELTO chaque fois que vous consultez. Posologie : 1 cp à 15 mg, 2 fois /j pendant 21 j puis à partir du 22 jour 1 cp à 20 mg,1 fois /j

57 Je suis traité par XARELTO pour une TVP (Phlébite) et /ou une Embolie Pulmonaire Le XARELTO est un médicament anti thrombotique veineux de la famille des Anti Xa, voie orale Début du traitement : Prescrit par : Pour une durée de : Attention signalez que vous êtes traité par le XARELTO chaque fois que vous consultez. Posologie : 1 cp à 15 mg, 2 fois /j pendant 21 j puis à partir du 22 jour 1 cp à 15 mg,1 fois /j

58 RELAIS AVK/RIVAROXABAN Relais direct sans traitement initial de 21 j Attention les patients bien équilibrés par les AVK et ayant bine compris leur gestion et les ajustements de posologie ne sont pas des candidats au relais AVK pour l instant

59 RELAIS AVK/RIVAROXABAN Relais direct sans traitement initial de 21 j Attention les patients bien équilibrés par les AVK et ayant bine compris leur gestion et les ajustements de posologie ne sont pas des candidats au relais AVK pour l instant

60 Je suis traité par XARELTO pour une TVP (Phlébite) et /ou une Embolie Pulmonaire Le XARELTO est un médicament anti thrombotique veineux de la famille des Anti Xa, voie orale Début du traitement : Prescrit par : Pour une durée de : Attention signalez que vous êtes traité par le XARELTO chaque fois que vous consultez. Posologie : 1 cp à 20 ou 15 mg,1 fois /j, cas relais HBPM Curative ou relais AVK

61 Attention! Tout patient bien équilibré par un AVK et qui a compris ce traitement, PAS DE RELAIS NOAC en cas de MTEV!

62 RELAIS HBPM curative RIVAROXABAN Curatif Si HBPM 10j relais par Xarelto 2x15 mg pendant 11 j etc curatived anticoagulationj 21 moinsautoujoursfautil en phase aigue de la MTEV

63 RELAIS HBPM curative RIVAROXABAN HBPM Curative

64 RELAIS HNF curative RIVAROXABAN

65 RELAIS DABIGATRAN RIVAROXABAN

66 RELAIS RIVAROXABAN / DABIGATRAN

67 RELAIS RIVAROXABAN /AVK

68 RELAIS RIVAROXABAN /HBPM

69 Interactions

70 2012

71 Use of New Generation Oral Anticoagulant agents in patients receiving anti platelet therapy after an acute coronary syndrome / Metaanalysis, Arch Int Med 2012 The use of Anti Xa direct thrombin inhibitors is associated with a dramatic increase in major bleedings events, which might offset all ischemics benefit in patients receiving anti platelet therapy after ACS NOAC et Anti Plaquettaire SUR RISQUE HEMORAGIQUE

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73 Les inhibiteurs (Pgp-inh), p.ex : amiodarone, dronédarone, diltiazem, vérapamil, atorvastatine, tamoxifène, clarithromycine, méfloquine, antifongiques azolés, inhibiteurs de la protéase du HIV, cyclosporine, jus de grapefruit. Le rivaroxaban (Xarelto ) et l apixaban (Eliquis ) et le dabigatran (Pradaxa ) sont des substrats de la Pgp et du CYP3A4. Un risque d administrationcasenanticiperàdoncestaccruhémorragique d inhibiteursdecetenzymeetdecetransporteur

74 Transporteur et Métabolisme Les cytochromes P450 (CYP) sont une importante famille d'enzymes dont la principale fonction est de catalyser l'oxydation d'un grand nombre de composés organiques. Leurs substrats peuvent être des métabolites intermédiaires, des médicaments, des drogues ou des composés chimiques provenant de l'environnement

75 Transporteur et Métabolisme Les transporteurs transmembranaires influencent le profil pharmacocinétique de nombreux médicaments. Parmi ces transporteurs, l un des mieux connus et des plus importants d un point de vue clinique est la glycoprotéine-p (Pgp). La Pgp appartient à la superfamille des transporteurs ABC et a été l un des premiers transporteurs mis en évidence dans les phénomènes de résistance multidrogue (MDR) des cellules cancéreuses

76 Thrombosis Haemstasis 2012

77 Pradaxa Xarelto Eliquis Lixiana Interactions Principe actif Inhibiteurs P-gp Quinine/Quinidine: Ctr-Indic Amiodarone Dronédarone éviter Vérapamil, macrolides imidazolés: prudence Inhibiteurs CYP3A4 et P- gp: éviter Inhibiteurs CYP3A4 et P- gp: éviter Inhibiteurs P-gp: réduire Principe actif Inducteurs P-gp éviter Inducteurs CYP3A4 et P-gp: prudence Inducteurs CYP3A4 et P-gp: prudence Inducteurs P-gp: éviter Inducteurs P-gp: rifampicine, millepertuis. Inhibiteurs CYP3A4: antifongiques azolés (kétocon, intracon, voricon, posacon), CAF, clarithromycine, érythromycine, inhibiteurs des protéases du VIH Inducteurs CYP3A4: rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, millepertuis

78 CI et Interactions

79 Le risque de MESUSAGE des NOAC Il existe un risque potentiel de mésusage avec les nouveaux anticoagulants en raison : - de leur nouveauté ; - des dosages différents en fonction des indications en traitement prophylactique ou curatif ; - de l absence de surveillance biologique (pouvant impliquer une moins bonne observance et une moins bonne surveillance) ; - des risques hémorragiques associés à l insuffisance rénale, aux sujets âgés et aux patients de petits poids ; - de l élargissement possible des indications compte-tenu de la facilité d emploi des médicaments.

80 NOAC et observance? Pathologies Taux d inobservance Epilepsie 30-50% Arthrite 55-71% Hypertension 40%-72% Diabète 31-98% Contraception hormonale 8% Asthme 30-40% Alcoolisme 48-56% Transplantation d organe 48-80% Anticoagulants 30% THS des déficiences en 57% œstrogènes NOAC : COMPLIANCE Document G Pernod

81 Gestion pré opératoire

82 Groupe d Intérêt en Hémostase Péri Opératoire GIHP Propositions du GIHP et du GEHT Arrêt XARELTO avant chirurgie JAMAIS de CHEVAUCHEMENT Groupe d Etudes sur l Hémostase Et la Thrombose Risque récidive MTEV faible J-5 Risque récidive MTEV élevé Dernière prise Xarelto Dernière prise Xarelto J-4 J-3 J-2 HBPM À dose curative en cas de risque thrombotique élevé H+12h J-1 Chirurgie J0 Chirurgie Reprise Xarelto J+1 J+2 J+3 Prévention MTEV si indiquée HBPM (HNF) À dose curative puis reprise Xarelto suivant le risque hémorragique H+12h Annales Françaises d Anésthésie et Réanimation 2011

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84 Document G Pernod

85 Pas de CHEVAUCHEMENT

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87 RIVAROXABAN et les tests usuels d hémostase ATTENTION la modifications de ces tests ne reflètent pas l activité de cette molécule : sur dosage, sous dosage

88 Tests PLAQUETTES TEMPS de QUICK (secondes) TAUX de PROTHROMBINE (TP %) INR TCA Activité Anti Xa Dosage facteurs de la coagulation, dérivés du TQ (FII,FV,FVII,FX) ou du TCA(FVIII, FIX,FXI,FXII) Modifications Non modifiées Allongement modéré Abaissement modéré Ne doit pas être pris en considération et ne doit donner lieu à aucune interprétation Augmenté Allongé, allongement proportionnel à la concentration plasmatique en rivaroxaban Ne doit pas être pris en considération et ne doit donner lieu à aucune interprétation Influencé par le rivaroxaban. Des travaux ont montré que l interférence du Rivaroxaban dans la mesure du taux de chacun des facteurs de la coagulation peut être atténuée en diluant l échantillon à tester.

89 Tests Fibrinogène Temps de Thrombine Recherche de l anticoagulant du Lupus (LA) par le drvv Bilan de THROMBOPHILIE (rpca, AT, PC et PS) D Dimères Modifications Non influencé Non influencé Temps de drvv peut être allongé AT : augmentée La recherche d une thrombophilie par une méthode de coagulation peut être faussée par le Rivaroxaban. Les méthodes chromogéniques pourraient être préférées Diminution du taux plasmatique de D Dimères. Le Rivaroxaban n interfère pas sur la mesure de DD plasmatiques par méthode ELISA ou immunoturbimétrrique (Type latex)

90 Les tests de contrôle

91 CAT en cas D HEMORRAGIE

92 CAT en cas D HEMORRAGIE

93 COFACT Rivarroxaban Dabigatran Eerenberg ES, Circulation 2011

94 Thrombosis Haemstasis 2012

95 COFACT Rivarroxaban Dabigatran Eerenberg ES, Circulation 2011

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97 Traitement TVP Aujourd hui Demain HBPM (pas de contrôle, pas d antidote) AVK : Coumadine, Préviscan, Sintron (INR, antidote) COMPRESSION : Classe 3 HBPM (pas de contrôle, pasd d antidote) AVK : Coumadine, Préviscan, Sintron (INR, antidote) NOAC : - Rivaroxaban - Dabigatran - Apixaban - Edoxaban - Betrixaban COMPRESSION : Classe 3 Contrôle - Antidote - Mise en place différente

98 Durée NOAC? Attention à la tentation du long cours

99 Conclusion Three months of treatment achieves a similar risk of recurrent venous thromboembolism after stopping anticoagulation to a longer course of treatment. Unprovoked proximal deep vein thrombosis and pulmonary embolism have a high risk of recurrence whenever treatment is stopped. Boutiti, BMJ 2011

100 ACCP 2012 Analyse et Décryptage

101 Risque HEMORRAGIQUE SYNTHSESE : AC au long cours

102 Risque HEMORRAGIQUE Risque faible : 0 FDR Risque intermédiaire : 1 FDR Risque élevé : > 2 FDR

103 Durée du traitement AC en cas de TVP/EP 1 Episode TVP et ou EP AFSSAPS 2009 TVP Proximale, FD + 3 mois TVP Proximale, FD - > 6 mois * TVP Distale, FD + TVP Distale, FD - TVP Cancer 6 semaines 3 mois Pas de relais AVK, 3 à 6 mois HBPM, puis AVK long cours TVP MS, FD + TVP MS, FD - 2 Episode TVP Proximale et ou EP 2 Episode TVP distale 3 mois 3 à 6 mois AVK long cours AVK 6 mois, voire plus (cas/cas) Facteur déclenchant Ré évaluation régulière du risque hémorragique COMPRESSION : 2 ans

104 News : traitement au long cours HBPM (Cancer) AVK - INR entre 2 et 3 - INR entre 1.5 et 1.9 NOAC Aspirine 100 mg : étude ASPIRE et WARFASA A choisir en fonction du risque hémorragique

105 En cas de MTEV l utilisation des nouveaux AC va nous faciliter la tâche OUI et NON! INFO médecin prescripteurs et patients ++++ DEVOIR D INFORMATION de tous +++++

106

107 Récidive MTEV

108 Décés

109 Aspect économique 1 million patients aux AVK en France Taux de remboursement SS 65% XARELTO 15 mg comprimé pelliculé : boîte de 14, prix public TTC = 37,66 euros boîte de 28, prix public TTC = 71,02 euros boîte de 42, prix public TTC = 104,37 euros Soit 4,97 / j XARELTO 20 mg comprimé pelliculé : boîte de 14, prix public TTC = 37,66 euros boîte de 28, prix public TTC = 71,02 euros Soit 2.29 / j Pour mémoire : Coumadine 5 mg 1 boite fr 30 = 6.75 Soit / j

110 Attention! Le XARELTO n est pas la pilule anti thrombose à prendre n importe quand et surtout pas la pilule anti TVP pour les voyages en avion! Attention à la tentation de l extension du traitement

111 A lire!

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