STENTS ACTIFS ET CHIRURGIE NON CARDIAQUE

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1 STENTS ACTIFS ET CHIRURGIE NON CARDIAQUE Pierre Albaladejo (1), Patrick Staat (2), Emmanuel Marret (3), Vincent Piriou (4) (1) Service d Anesthésie Réanimation, SAMU-SMUR 94, CHU Henri Mondor, Assistance-Publique Hôpitaux de Paris, Créteil pierre.albaladejo@hmn.aphp.fr (2) Service de cardiologie, Hôpital Louis Pradel, 28 Avenue Doyen Lépine Bron (3) Service d Anesthésie Réanimation, CHU Tenon, Assistance-Publique Hôpitaux de Paris, Paris (4) Service d Anesthésie Réanimation, CH Lyon Sud, Pierre Bénite INTRODUCTION Les stents intracoronaires ont fait leur apparition au début des années 1990 ; ils ont contribué à l amélioration de la prise en charge médicale des patients porteurs d une coronaropathie. Le phénomène de resténose lié à l hyperplasie néo-intimale a conduit au développement d une nouvelle classe de prothèse endocoronaire, les stents pharmaco-actifs, ou stents coatés, ou stents à élution de médicaments qui délivrent une substance pharmaceutique qui ralentit l hyperplasie néo-intimale et donc prévient la resténose. Ces stents pharmaco-actifs nécessitent un double traitement antiplaquettaire pendant plusieurs mois afin de prévenir la thrombose de stent. De plus en plus de patients porteurs de stents se présentent à la consultation d anesthésie et la gestion des médicaments antiplaquettaires pose alors un véritable problème aux anesthésistes-réanimateurs. L objet de ce texte est d identifier une conduite à tenir chez ces patients qui doivent bénéficier d une intervention de chirurgie non cardiaque. 1. HISTORIQUE DES STENTS Dans le cadre de la pathologie coronarienne, l angioplastie coronaire transluminale, percutanée est un mode de revascularisation efficace chez des patients porteurs d une ischémie authentifiée. Dans l angor stable, l angioplastie permet une diminution de la mortalité [1] et de la morbidité [2, 3] par rapport au traitement médical. Dans l infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST,

2 84 MAPAR 2006 l angioplastie primaire, quand elle peut être réalisée dans des délais comparables à la thrombolyse, doit être préférée en raison d un taux de reperfusion initiale supérieur. Dans une méta-analyse de 23 essais randomisés comparant angioplastie primaire versus thrombolyse à la phase aiguë de l infarctus du myocarde, la mortalité à un mois, le taux de réinfarctus, les critères combinés d événements cardiaques mortels et non mortels diminuent significativement [4]. En ce qui concerne les syndromes coronariens aigus sans sus-décalage du segment ST, plusieurs études ont confirmé le bénéfice en termes de morbi-mortalité d une attitude favorisant l angioplastie par rapport à un traitement médical exclusif [5, 6] Une des principales faiblesses de l angioplastie par ballonnet est le taux de resténose au niveau du ou des sites dilatés. En effet, la réaction inflammatoire locale induite par l angioplastie favorise la cicatrisation exubérante avec prolifération néo-intimale qui aboutit en moyenne dans 30 % des cas à un mauvais résultat de l angioplastie dans les 3 à 6 mois suivant la procédure. C est la raison pour laquelle des techniques alternatives ont été développées (athérectomie directionnelle, Rotablator, ) sans bénéfice net concernant la resténose par rapport à l angioplastie au ballon seul. Le déploiement d une endoprothèse coronaire a été envisagé dès le milieu des années 80 pour traiter les complications immédiates de l angioplastie, à savoir le mauvais résultat immédiat ou la dissection intimale de l artère par l inflation du ballon [7]. Malheureusement, le taux élevé de thrombose aiguë dans ces endoprothèses ne faisait alors pas de cette technique une alternative séduisante. Ce n est qu avec l avènement de la gestion optimisée des anti-agrégants plaquettaires association d aspirine et de ticlopidine (Ticlid ) initialement puis d aspirine et de clopidogrel (Plavix ) par la suite que le taux de complications par thrombose aiguë intra-stent est passé en dessous du niveau de 1 %. La combinaison d une meilleure efficacité sur la resténose par rapport au ballon seul et la quasi disparition des thromboses aiguës ont entraîné une généralisation de l utilisation des endoprothèses coronaires qui sont actuellement déployées dans 75 % des procédures en Europe et dans plus de 90 % en France. La facilité d utilisation du stent et les bons résultats par rapport à l angioplastie par ballon seul, ont rendu les autres techniques d angioplastie d usage confidentiel en raison de leur plus grande complexité. Toutefois, malgré les progrès techniques réalisés sur les stents, les taux de resténose intra-stent après procédure restaient de l ordre de 15 à 20 %. Depuis 15 ans, de multiples thérapeutiques ont été essayées pour limiter ce phénomène : traitement per os (AINS, corticoïdes, statines, IEC, antimitotique, ), in situ (brachythérapie) sans qu aucun n ait pu faire preuve d une réelle efficacité ou innocuité. Ce n est qu en 2002 qu est paru le premier essai thérapeutique pivot contrôlé, randomisé comparant un stent nu métallique traditionnel (Bare Metal Stent ou BMS) à une nouvelle génération de stents dits pharmacoactifs ou coatés (Drug Eluting Stent ou DES) avec des résultats extrêmement encourageants vis-à-vis de la resténose et du pronostic à 6 mois [8]. Depuis cette date, de nombreux essais ont été publiés ou sont en cours avec de nouvelles molécules sur différentes plates-formes de stent. Deux grandes classes de substances anti-prolifératives incluse ou non dans un polymère sont utilisées : Les immunosuppresseurs : sirolimus, verolimus, tacrolimus, déxaméthasone. Les cytostatiques : paclitaxel, actinonycine, ABT 578,

3 Jouons-nous un rôle dans le devenir de nos patients à long terme? 85 Les essais de stents pharmaco-actifs réalisés ces dernières années ont montré que le taux de resténose est passé d environ 15 à 20 % avec les stents traditionnels à un taux de 3 à 8 % avec les stents actifs. Compte tenu d un surcoût financier très important du stent pharmaco-actif sans bénéfice direct sur la mortalité, les indications d implantation de ces endoprothèses sont encadrées par des décrets ministériels sur avis de la Commission d Evaluation des Produits et Prestations de la haute autorité de la santé avec divers arrêtés stipulant des indications de remboursement de ces stents. La prise en charge est assurée en cas d insuffisance coronaire symptomatique imputable à des lésions de novo (vaisseau de référence d un diamètre de 2,5 à 4,0 mm), des artères coronaires natives, uniquement dans certains sous-groupes de patients à haut risque de resténose : Les patients diabétiques. Lésion de petit vaisseau (moins de 3 mm de diamètre). Lésion de plus de 15 mm de long. Sténose de l interventriculaire antérieure proximale. Resténose clinique intra stent (depuis mai 2005) A terme, il est probable que le pourcentage de stents actifs sera de l ordre de 70 à 80 % de la totalité des stents utilisés au fur et à mesure que les indications s élargissent. Les stents pharmaco-actifs actuellement disponibles sont : Les stents TAXUS EXPRESS et TAXUS LIBERTE (Boston Scientific), Le stent CYPHER (Cordis), Le stent ENDEAVOR (Medtronic), Le stent JANUS (Sorin). Les stents pharmaco-actifs avec lesquels les cardiologues ont le plus de recul sont les stents CYPHER et TAXUS EXPRESS. Initialement testés par rapport à un stent nu de référence, ces stents ont des performances globalement superposables. La balance bénéfice/risque paraît favorable pour les stents pharmaco-actifs compte tenu du fait qu ils diminuent le nombre de revascularisations itératives avec une tolérance satisfaisante. Toutefois, la nature même des stents pharmaco-actifs a rapidement fait craindre des complications à type de thrombose subaiguë ou aiguë tardive. Des études angioscopiques ont montré qu au bout d un mois, un stent nu est totalement endothélialisé avec dès ce moment un faible pouvoir prothrombogène. C est la raison pour laquelle l association clopidogrel (Plavix ) + aspirine n était initialement préconisée que pour une période d un mois. Après six mois apparaît une prolifération intimale contribuant à la resténose, puis, après trois ans, il apparaît un remodelage «négatif» qui rend possible la fracture de la couche endothéliale et qui pourrait expliquer les thromboses tardives à distance. En ce qui concerne les stents pharmaco-actifs, la libération in situ d agents cytostatiques limite les proliférations néo-intimale et musculaire lisse freinant, voire inhibant, ainsi la réendothélialisation du stent et réduisant donc le risque de resténose. En effet, des études nécropsiques montrent que plus d un an après la procédure, des plages entières de stents actifs ne sont pas réendothélialisées, exposant ainsi à un risque de thrombose aiguë à l arrêt des agents anti-plaquettaires [9, 10]. Cependant, ce qui ressort de toutes les études est

4 86 MAPAR 2006 la gravité clinique des thromboses de stent qui engendrent une mortalité bien supérieure à la mortalité constatée dans l infarctus du myocarde. Dans tous les essais randomisés comparant stent actif contre stent nu, il n apparaît pas de façon significative dans les suivis à 9 mois et à deux ans, de majoration du risque de thrombose aiguë tardive lorsque les anti-plaquettaires sont poursuivis de façon adéquate. Ceci a été montré par une méta-analyse incluant 8 essais comparant les thromboses de stent nu aux thromboses de stent au paclitaxel [11]. Une autre méta-analyse incluant 10 essais randomisés a montré que sous traitement anti-plaquettaire correctement conduit, les stents nus présentaient des taux de thrombose identiques aux stents pharmacoactifs, que ce soit les stents au paclitaxel ou au sirolimus (dans cette étude les taux de thrombose étaient respectivement de 0,54 %, 0,57 % et 0,58 %) [12]. Toutefois, des études sur registre, ou sur cohorte laissent suspecter, dans «la vraie vie» en dehors des essais prospectifs surveillés, un taux de thrombose tardive plus important : 1,3 % de thrombose aiguë tardive à 9 mois associée à 45 % de mortalité avec comme facteurs prédictifs indépendants. L arrêt prématuré des anti-plaquettaires représente le facteur prédictif majeur [13, 14]. 2. GESTION PÉRI-OPÉRATOIRE DES MÉDICAMENTS ANTI- PLAQUETTAIRES Le rôle de l anesthésiste dans la gestion des médicaments anti-plaquettaires est d accorder les impératifs de la chirurgie en termes de risque hémorragique avec les impératifs médicaux qui justifient le traitement par des médicaments anti-plaquettaires. En d autres termes, il s agit de gérer un double risque, le risque hémorragique au maintien des médicaments antiplaquettaires et le risque de thrombose artérielle à l arrêt de ces médicaments comme l illustre la figure 1. Figure 1 : Gestion du double risque.

5 Jouons-nous un rôle dans le devenir de nos patients à long terme? QUEL EST LE RISQUE HÉMORRAGIQUE CHIRURGICAL CHEZ LES PATIENTS TRAITÉS PAR MÉDICAMENTS ANTI-PLAQUETTAIRES? Le risque hémorragique chez un patient traité par médicament anti-plaquettaire, opéré de chirurgie non cardiaque reste mal défini et n est pas évalué objectivement pour chaque type de chirurgie [15]. Le recul le plus important concerne l aspirine. Dans certaines chirurgies, la question ne se pose pas en raison du risque hémorragique majeur. C est par exemple le cas de la chirurgie intracrânienne. Pour d autres chirurgies, l aspirine encadre la stratégie chirurgicale (chirurgie carotidienne) ou a été évaluée pour prévenir les complications thrombotiques veineuses. C est le cas de la chirurgie orthopédique (PTH, fracture du col, PTG) [16]. Ces études ont permis de mesurer le risque hémorragique lié au maintien de l aspirine. Mais dans l immense majorité des chirurgies, il n existe pas ces données. La possibilité de réaliser une chirurgie sous médicaments anti-plaquettaires dépend des capacités à réaliser une hémostase chirurgicale satisfaisante (par exemple résection endoscopique de prostate) ou bien d utiliser une technique particulière (photocoagulation laser) et des conséquences d un événement hémorragique (hématome de paroi, transfusion, risque infectieux, reprise chirurgicale). Chacun de ces événements a évidemment une valeur différente à opposer au bénéfice du maintien de l aspirine. En règle générale, c est une réflexion au cas par cas qui est engagée avec le chirurgien et les médecins concernés en fonction du risque lié à l arrêt des médicaments anti-plaquettaires. Le risque hémorragique lié à la chirurgie sous clopidogrel reste mal documenté en dehors de la chirurgie cardiaque [17, 18]. Des travaux non randomisés en chirurgie cardiaque ont retrouvé un risque hémorragique accru lorsque les patients étaient opérés sous clopidogrel. Il semble en fait qu un arrêt court (5 à 7 jours) ne soit pas associé à un risque plus important de saignement peropératoire [19]. 4. QUEL EST LE RISQUE THROMBOTIQUE À L ARRÊT DES MÉDI- CAMENTS ANTI-PLAQUETTAIRES CHEZ PATIENTS PORTEURS DE STENTS CORONAIRES Dans la problématique générale de la gestion péri-opératoire des médicaments anti-plaquettaires, les stents coronaires ont une place particulière. La prévention de la thrombose d un stent coronaire est un enjeu majeur car associé à une infarctus transmural et une mortalité élevée [20]. Lorsque les médicaments anti-plaquettaires sont interrompus, le risque de thrombose de stent est différent selon le type de stent (pharmaco-actif ou nu) et le délai par rapport à la mise en place du stent STENTS NUS Deux études ont permis d alerter sur le risque de thrombose de stents chez les patients porteurs de stents nus à l arrêt des médicaments anti-plaquettaires et de délimiter cette période à risque : Kaluza et al. rapportent une série impressionnante de patients opérés de chirurgie non cardiaque dans les 2 semaines après la mise en place d un stent nu métallique [21]. Sur 40 patients, 7 ont présenté un infarctus du myocarde, 11 ont eu un saignement majeur et 8 sont décédés. Une thrombose de stent a été retrouvée chez la plupart des

6 88 MAPAR 2006 patients décédés. C est la première publication montrant que l arrêt précoce des médicaments anti-plaquettaires (ici dans un contexte péri-opératoire) dans les premières semaines suivant la mise en place de stents coronaires, est associé à une incidence élevée de thrombose de stent. Wilson et al. ont recensé 8 infarctus du myocarde ou thrombose de stent nu métallique (4 % des patients) parmi 207 patients chez qui un stent a été mis en place dans les deux mois qui ont précédé une intervention de chirurgie non cardiaque [22]. Le stent coronaire avait été mis en place chez ces 8 patients dans les 6 semaines précédant la chirurgie, alors qu aucune complication n avait été enregistrée chez les patients chez qui le délai entre la chirurgie non cardiaque et la mise en place du stent était situé entre 7 et 9 semaines. Cette cohorte a permis de délimiter la période à haut risque de thrombose de stent à l arrêt des médicaments antiplaquettaires à environ 6 semaines après la mise en place du stent. C est à partir de ces 2 études que des recommandations ont pu être proposées pour l arrêt des médicaments anti-plaquettaires chez les patients porteurs de stents nus dans la période péri-opératoire. Au-delà de cette période de 6 semaines, le risque de thrombose de stent nu persiste à l arrêt des médicaments antiplaquettaires. Dans la cohorte de Ferrari et al. [23], 20 % des patients ayant présenté un syndrome coronaire aigu au décours d une interruption des médicaments antiplaquettaires étaient porteurs de stents nus mis en place en moyenne 15 mois auparavant. Les conditions d arrêt, la durée de l interruption, et une éventuelle substitution ne sont pas précisées STENT PHARMACOACTIF Les études recherchant l incidence des thromboses de stents, ne montrent pas de différence apparente entre les endoprothèses nus et les endoprothèses pharmacoactives [11, 12]. Or, les patients décrits ont bénéficié d un traitement bien conduit par les médicaments anti-plaquettaires. Plus d une quinzaine de publications ont alerté du risque de thrombose de stents actifs à l arrêt des médicaments anti-plaquettaires. L analyse de ces cas cliniques et courtes séries met en évidence un certain nombre de caractéristiques communes (Figure 2) : La plupart de ces cas sont survenus au-delà de la période des 6 semaines après la mise en place du stent actif. On distingue 2 catégories de patients : ceux qui ont interrompu les médicaments antiplaquettaires pour des raisons chirurgicales. Le plus souvent, l aspirine et le clopidogrel sont interrompus simultanément. Ceux qui ont interrompu le clopidogrel et ont continué l aspirine, soit pour un problème de compliance, soit sur prescription. Il faut noter qu approximativement la moitié des cas de thromboses décrits dans la littérature sont secondaires à un arrêt des médicaments antiplaquettaires pour permettre la réalisation d un geste invasif. Ces cas de thromboses de stent sont survenus sur une période allant jusqu à plus de 2 ans après la mise en place du stent. Dans les cas où les patients étaient porteurs de stents nus et de stents actifs, c est sur le stent actif que la thrombose se produisait. Lorsque les 2 médicaments antiplaquettaires étaient arrêtés simultanément, le délai de survenue de la thrombose de stent était généralement inférieur à 10 jours.

7 Jouons-nous un rôle dans le devenir de nos patients à long terme? 89 Figure 2 : Relation entre le délai entre la mise en place et la thrombose de l endoprothèse pharmacoactive et le délai entre l arrêt du ou des médicaments antiplaquettaires et la thrombose de l endoprothèse, attribuable à l arrêt des médicaments antiplaquettaires (échelle logarithmique). Cas ou séries publiées de 2002 à 2006, à l exclusion des cas où les médicaments antiplaquettaires étaient interrompus dans les 6 semaines après la mise en place du stent [24-35]. Iakovou et al. ont recherché sur une cohorte de patients porteurs de stents au sirolimus et au paclitaxel les facteurs de risque de thromboses de stents [20]. Dans cette cohorte, 29 patients ont présenté une thrombose de stent dans les 9 mois suivant la pose du stent, 14 dans les 30 premiers jours (subaiguë), 15 entre 30 jours et 9 mois (tardives). Les taux de mortalité était de 45 %. Parmi les thromboses tardives, la médiane de survenue était de 57 jours. L arrêt des médicaments anti-plaquettaires a été identifié comme le facteur de risque le plus important de thrombose subaiguë ou tardive. Les autres facteurs de risque étaient l insuffisance rénale, les lésions sur des bifurcations, le diabète, et une fraction d éjection basse. 5. COMMENT GÉRER AU MIEUX LES MÉDICAMENTS ANTI- PLAQUETTAIRES PENDANT LA PÉRIODE PÉRI-OPÉRATOIRE? Pour apprécier au mieux le risque lié à la gestion péri-opératoire des médicaments antiplaquettaires, il est indispensable de pouvoir déterminer précisément les risques liés au maintien et ceux liés à l arrêt des médicaments antiplaquettaires. Il n existe pas de données solides pour rationaliser ces attitudes. Une étude comparant une stratégie de maintien ou d interruption de l aspirine en chirurgie non coronaire (STRATAGEM) est en cours et pourra nous apporter des éléments de réponse en particulier pour les stents nus ( Chez les patients porteurs de stents nus, une fenêtre allant de la 6 e semaine au 3 e mois (risque de resténose) pour envisager une intervention non urgente semble raisonnable. Comme signalé précédemment, cette règle n est cependant

8 90 MAPAR 2006 pas idéale puisque des cas de thrombose de stent à l arrêt des médicaments anti-plaquettaires sont décrits au-delà de la période des 6 semaines [23]. Le maintien des médicaments anti-plaquettaires en péri-opératoire devrait donc être envisagé. Un arrêt des médicaments anti-plaquettaires avec une substitution peut être proposée avec ici encore une réserve sur l efficacité de cette mesure. Chez les patients porteurs de stents actifs, le risque de thrombose de stent est très important dans la période de 6 mois à un an après la mise en place du stent. D une manière générale et en particulier chez ces patients, une discussion collégiale impliquant le cardiologue, le chirurgien et l anesthésiste avec exposé des conclusions dans le dossier du patient est primordiale. Le report de la chirurgie doit être envisagé en priorité. Cette solution est impossible à envisager dans des situations comme la chirurgie carcinologique par exemple. Il est important de proposer au chirurgien qu il opère sous au moins un agent anti-plaquettaire. L augmentation du risque hémorragique doit être discuté au cas par cas en le comparant au risque de thrombose de stent actif (c est-à-dire, IDM et décès). Par exemple, il est clair qu une augmentation du risque transfusionnel dans ces conditions est acceptable. Les propositions alternatives sont des solutions dégradées qui entraînent un très haut risque de thrombose. En particulier, un arrêt des médicaments avec ou sans substitution est une solution à haut risque. Cet arrêt s il est envisagé devra être le plus court possible. Un arrêt préopératoire du clopidogrel de courte durée (5 jours) peut-être envisagé par analogie avec la chirurgie cardiaque. Une substitution par HBPM à dose anticoagulante ou par du flurbiprofène (Cebutid ) n est pas une solution validée. Dans tous les cas, la reprise précoce des médicaments anti-plaquettaires en postopératoire est un point clé pour prévenir le risque d événement cardiovasculaire. Cette reprise dépend du caractère hémorragique de la chirurgie et en tenant compte du risque de resaignement postopératoire basé sur l examen clinique et/ou le débit des drainages. Il est important d administrer une dose de charge d aspirine ou de clopidogrel afin d obtenir un effet rapide sur l agrégation plaquettaire. La revascularisation coronaire préopératoire est en recul net depuis la démonstration de l efficacité d un traitement médical optimal préopératoire pour prévenir la survenue d'évènement coronarien postopératoire [36]. De plus, l étude de McFalls et al a montré qu une stratégie de revascularisation coronaire avant chirurgie vasculaire n était pas supérieure à une stratégie médicale [37]. Dans l éventualité rare où un geste de revascularisation préopératoire est envisagé, la mise en place d un stent coronaire et en particulier d un stent actif doit être largement argumentée eu égard aux difficultés de gestion des médicaments anti-plaquettaires en péri-opératoire et du risque majeur de thrombose de stent associé à cette gestion. Pour faciliter le recueil d information auprès des patients traités par des médicaments anti-plaquettaires, il est souhaitable que ces patients soient porteurs d une carte spécifiant les indications du traitement, les types de stents, et les dates de mise en place (cette carte existe, elle a été validée par plusieurs sociétés savantes, et est distribuée en partenariat avec Sanofi-Aventis et Bristol- Myers-Squibb). Des études observationnelles sous formes de registres sont nécessaires pour mettre en évidence l importance de ce risque et décider des attitudes les plus adaptées dans ces situations en attendant soit des études contrôlées, soit une évolution des endoprothèses.

9 Jouons-nous un rôle dans le devenir de nos patients à long terme? 91 RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES [1] Davies RF, Goldberg AD, Forman S, et al. Asymptomatic Cardiac Ischemia Pilot (ACIP) study two-year follow-up: outcomes of patients randomized to initial strategies of medical therapy versus revascularization. Circulation. 1997;95: [2] Hartigan PM, Giacomini JC, Folland ED, Parisi AF. Two- to three-year follow-up of patients with single-vessel coronary artery disease randomized to PTCA or medical therapy (results of a VA cooperative study). Veterans Affairs Cooperative Studies Program ACME Investigators. Angioplasty Compared to Medicine. Am J Cardiol. 1998;82: [3] Parisi AF, Folland ED, Hartigan P. A comparison of angioplasty with medical therapy in the treatment of single-vessel coronary artery disease. Veterans Affairs ACME Investigators. N Engl J Med. 1992;326:10-6 [4] Keeley EC, Boura JA, Grines CL. Primary angioplasty versus intravenous thrombolytic therapy for acute myocardial infarction: a quantitative review of 23 randomised trials. Lancet. 2003;361:13-20 [5] Fox KA, Poole-Wilson PA, Henderson RA, et al. Interventional versus conservative treatment for patients with unstable angina or non-st-elevation myocardial infarction: the British Heart Foundation RITA 3 randomised trial. Randomized Intervention Trial of unstable Angina. Lancet. 2002;360: [6] Cannon CP, Weintraub WS, Demopoulos LA, et al. Comparison of early invasive and conservative strategies in patients with unstable coronary syndromes treated with the glycoprotein IIb/IIIa inhibitor tirofiban. N Engl J Med. 2001;344: [7] Sigwart U, Puel J, Mirkovitch V, Joffre F, Kappenberger L. Intravascular stents to prevent occlusion and restenosis after transluminal angioplasty. N Engl J Med. 1987;316:701-6 [8] Morice MC, Serruys PW, Sousa JE, et al. A randomized comparison of a sirolimus-eluting stent with a standard stent for coronary revascularization. N Engl J Med. 2002;346: [9] McFadden EP, Stabile E, Regar E, et al. Late thrombosis in drug-eluting coronary stents after discontinuation of antiplatelet therapy. The Lancet. 2004;364: [10] Virmani R, Guagliumi G, Farb A, et al. Localized Hypersensitivity and Late Coronary Thrombosis Secondary to a Sirolimus-Eluting Stent: Should We Be Cautious? Circulation. 2004;109: [11] Bavry AA, Kumbhani DJ, Helton TJ, Bhatt DL. What is the risk of stent thrombosis associated with the use of paclitaxel-eluting stents for percutaneous coronary intervention?: a meta-analysis. J Am Coll Cardiol. 2005;45:941-6 [12] Moreno R, Fernandez C, Hernandez R, et al. Drug-eluting stent thrombosis: results from a pooled analysis including 10 randomized studies. J Am Coll Cardiol. 2005;45:954-9 [13] Iakovou I, Schmidt T, Bonizzoni E, et al. Incidence, Predictors, and Outcome of Thrombosis After Successful Implantation of Drug-Eluting Stents. JAMA. 2005;293: [14] Jeremias A, Sylvia B, Bridges J, et al. Stent Thrombosis After Successful Sirolimus-Eluting Stent Implantation. Circulation. 2004;109: [15] SFAR. Conférences d experts: Agent anti-plaquettaires et période péri-opératoire [16] PEP Trial Collaborative Group. Prevention of pulmonary embolism and deep vein thrombosis with low dose aspirin: Pulmonary Embolism Prevention (PEP) trial. Lancet. 2000;355: [17] Ascione R, Ghosh A, Rogers CA, Cohen A, Monk C, Angelini GD. In-hospital patients exposed to clopidogrel before coronary artery bypass graft surgery: a word of caution. Ann Thorac Surg. 2005;79: [18] Leong JY, Baker RA, Shah PJ, Cherian VK, Knight JL. Clopidogrel and bleeding after coronary artery bypass graft surgery. Ann Thorac Surg. 2005;80: [19] Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, Chrolavicius S, Tognoni G, Fox KK. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med. 2001;345: [20] Iakovou I, Schmidt T, Bonizzoni E, et al. Incidence, predictors, and outcome of thrombosis after successful implantation of drug-eluting stents. Jama. 2005;293: [21] Kaluza GL, Lee JR, Raizner ME, Raizner AE. Catastrophic outcomes of noncardiac surgery soon after coronary stenting. JACC. 2000;35: [22] Wilson SH, Fasseas P, Orford JL, et al. Clinical outcome of patients undergoing non-cardiac surgery in the two months following coronary stenting. J Am Coll Cardiol. 2003;42: [23] Ferrari E, Benhamou M, Cerboni P, Marcel B. Coronary syndromes following aspirin withdrawal: a special risk for late stent thrombosis. J Am Coll Cardiol. 2005;45:456-9

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