IMMUNITÉ DE GREFFE. Dr. F. VELGE-ROUSSEL EA 4245 «CDG» Master 1 Immunologie

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1 IMMUNITÉ DE GREFFE Dr. F. VELGE-ROUSSEL EA 4245 «CDG» Master 1 Immunologie

2 Plan I. Généralités 1. Les lois de la transplantation II. Bases structurales de la réponse allogénique III. La réaction allogénique IV. Les traitements immunosuppresseurs V. Grossesse VI. La GVH VII. L avenir de la greffe

3 I. Généralités

4 Définitions

5 1. Les lois de la transplantation

6 Les lois de la transplantation

7 Les lois de la transplantation

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9 II. Bases structurales de la réponse allogénique II.1. Les bases moléculaires et cellulaires de la reconnaissance allogénique Le CMH Les bases moléculaires Les bases cellulaires L alloréactivité

10 Le Complexe Majeur d Histocompatibilité

11 Le Complexe Majeur d Histocompatibilité

12 Le Complexe Majeur d Histocompatibilité

13 Le Complexe Majeur d Histocompatibilité

14 Le Complexe Majeur d Histocompatibilité

15 Le Complexe Majeur d Histocompatibilité

16 La reconnaissance lymphocytaire

17 La présentation allogénique

18 La présentation allogénique directe

19 La présentation allogénique indirecte

20 Les bases cellulaires

21 II. 2 Mécanismes immunologiques du rejet allogénique Pas de pré-sensibilisation Réponse puissante in vivo et in vitro Pas nécessairement restreinte par le CMH

22 Les différents mécanismes immunologiques du rejet

23 III. Les différents types de rejets de greffe Rejet hyper aigu Le rejet aigu Rejet chronique Les diagnostiques

24 III.1. Le rejet hyper aigu

25 III.2. Le rejet aigu

26 III.3. Le rejet chronique

27 III.4. Diagnostiques ABO (Lewis) HLA typage Cross match Réaction mixte lymphocytaire (MLR)

28 Diagnostiques Test de micro-lymphotoxicité

29 Diagnostiques Antibodies contre alloantigènes HLA molécules ou avec autres surface polymorphiques, Le complément (cytotoxicité) Présence Possible d Ac préformés (transfusion, grossesse répétées) HLA caractérisation Anticorps ABO, anti-hla Réaction lymphocytaire mixte (MLR)

30 Diagnostiques Cross match = mise en évidence d Ac préformés (sérum du receveur en présence des lymphocytes du donneur plus complément).

31 La réaction mixte lymphocytaire (MLR)

32 IV. Les traitements immunosuppresseurs

33 Les différents couples ligands récepteurs impliqués dans la co-stimulation lymphocytaire Molécules de la co-stimulation sur la CPA Récepteurs lymphocytaires de co-stimulation Répartition cellulaire CD, monocytes, Macrophages, LT Mémoires LB centres germinatifs Autres noms Noms usuels Autres noms LFA3 CD58 CD2 LFA2 CD40 CD40L Répartition cellulaire LT B7.1 sur CD et LB B7.2 sur CD, LB, monocytes B7.1 CD80 B7.2 CD86 CD28 Tp44 LT4 (95%) LT8 (50%) CD, LB, monocytes Induit sur LB et CD par La liaison CD40/CD40L, Cellules endothéliales ICOSL B7h/B7RP-1 B7-H2 ICOS LT activés TNFSF4 OX40L CD134 OX40 TNFRSF4 LT4 et LT8 activés Transitoirement Sur LT, LB, après activation CD matures Et LB activés CD27L TNFSF7 4-1BBL TNFSF9 CD70 CD27 TNFRSF7 LT et LB CD BB TNFRSF9 LT4 et LT8 activés A. Brossay Le courrier de la Transplantation 2001 Vol1 N2

34 La ciclosporine Mécanisme d action CsA Milieu extracellulaire calmoduline Cytoplasme calcineurine cyclophiline NFAT-P Diminution synthèse d'il-2 NFAT Noyau Gène IL-2 texte biblio mémo

35 Niveaux d action des immunosuppresseurs Signal 1 Signal 2 Signal 3 G1 S Signal 4 Signal 1 Signal 2 Signal 3 Signal 4 Ciclosporine Anti CD 40-L Sirolimus Azathioprine Tacrolimus CTLA4-Ig Anti IL-2R MMF Stéroïdes Dérivés du leflunomide Cyclophosphamide Y.L

36 1975 Milstein découverte des mab Histoire des mab mab murins (m)omab 1984 Thérapeutique humaine OKT3 Immunisation constante faible fixation FcR et C Demi-vie courte mab chimériques 1984 ximab Basiliximab A CD25 mab humanisés 1988 zumab Humanisation mab humains 1996 umab non antigéniques Plus actifs Vie longue

37 Effets biologiques des mab recherchés en transplantation B-alloreactive cells depletion c-cell signaling d down modulation Partial signaling Anergy apoptosis Anergie Destruction Ou inactivation des effecteurs Immune regulation

38 Anticorps non déplétant interagissant avec le signal 3 Anti CD25

39 Impact des immunosuppresseurs sur les cellules dendritiques

40 V. Grossesse = semi allogreffe La grossesse représente une transplantation semi allogénique

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42 HLA-G et TOLERANCE MATERNO-FOETALE

43 VI. La GVHD

44 Graft-versus-host disease (GVHD) Maladie du greffon contre l hôte secondaire à une allogreffe de moelle osseuse aiguë (dans les 2 mois) ou chronique réaction immunitaire entre : - cellules immunitaires du greffon (MO) - antigènes tissulaires du donneur mise en cause : - Molécules du CMH Antigènes mineurs d histocompatibilité +

45 Graft-versus-host disease (GVHD) incidence entre 10 et 80 % variable : - degré d histo-incompatibilité - nombre de cellules T du donneur - âge du patient - traitement prophylactique anti-gvhd organes cibles : peau, foie et intestin principalement gravité évaluée : stade I à IV Graft-versus-leukemia ou graft-versus-tumor effect (1979) NK Lymphocytes T spécifiques des protéines tumorales Lymphocytes T spécifiques des antigènes mineurs d histocompatibilité

46 Physiopathologie de la GVHD : 3 étapes I Conditionnement II Activation des cellules T du donneur III Réactions effectrices cellulaires et inflammatoires Reddy,Hematoloncol, 2003

47 La GVHD

48 VII. Conditions de la greffe aujourd hui En France, Pour le donneur, consentement présumé mais demandé, Prélèvement à cœur battant après déclaration mort encéphalique, Don anonyme et gratuit, Inscription des receveurs sur listes gérées par l agence de Biomédecine.

49 VIII. L avenir de la greffe

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51 Pour nous et pour les autres - donner son sang, ses plaquettes, - s inscrire au Registre National des volontaires au don de MO - demander une carte de donneur et en parler à sa famille..

52 FIN